Síntesis de un derivado del ibuprofeno borilado a través del acoplamiento cruzado de Suzuki y reacciones de boracarboxilación de alquenos

Summary

El presente protocolo describe un método catalítico detallado de sobremesa que produce un derivado borilado único del ibuprofeno.

Abstract

Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se encuentran entre los medicamentos más comunes utilizados para controlar y tratar el dolor y la inflamación. En 2016, se sintetizó una nueva clase de AINE funcionalizados con boro (AINE de bora) en condiciones suaves a través de la boracarboxilación regioselectiva catalizada por cobre de arenos de vinilo utilizando dióxido de carbono (globo de_CO2) y un reductor de diboro a temperatura ambiente. Este método original se realizó principalmente en una guantera o con un colector de gas de vacío (línea Schlenk) en condiciones rigurosas sin aire y sin humedad, lo que a menudo condujo a resultados de reacción irreproducibles debido a las impurezas traza. El presente protocolo describe un método de sobremesa más simple y conveniente para sintetizar un aine representativo, bora-ibuprofeno. Una reacción de acoplamiento cruzado Suzuki-Miyaura entre el 1-bromo-4-isobutilbenceno y el éster de pinacol del ácido vinilborónico produce 4-isobutilestireno. El estireno se boracarboxila posteriormente de forma regioselectiva para proporcionar bora-ibuprofeno, un ácido α-arilo-β-boril-propiónico, con buen rendimiento en una escala de varios gramos. Este procedimiento permite una utilización más amplia de la boracarboxilación catalizada por cobre en laboratorios sintéticos, lo que permite una mayor investigación sobre los AINE de bora y otras moléculas únicas similares a fármacos funcionalizadas con boro.

Introduction

Los compuestos organoboro se han empleado estratégicamente en la síntesis química durante más de 50 años 1,2,3,4,5,6. Reacciones como la hidroboración-oxidación 7,8,9,10, la halogenación 11,12, la aminación 13,14 y el acoplamiento cruzado Suzuki-Miyaura ^15,16,17 han dado lugar a importantes innovaciones multidisciplinarias en química y disciplinas relacionadas. Las reacciones de Suzuki-Miyaura, por ejemplo, representan el 40% de todas las reacciones formadoras de enlaces carbono-carbono en la búsqueda de candidatos a fármacos^{farmacéuticos 18}. La reacción de acoplamiento cruzado Suzuki-Miyaura produce arenos de vinilo en un solo paso del precursor de areno halogenado¹⁹. Esta estrategia catalítica más ecológica es valiosa en relación con las síntesis tradicionales de Wittig a partir de aldehídos que tienen una economía atómica pobre y producen un subproducto estequiométrico del óxido de trifenilfosfina.

Se predijo que una hetero(elemento)carboxilación regioselectiva de los arenos de vinilo permitiría el acceso directo a nuevos fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que contienen hetero(elementos), utilizando CO₂ directamente en la síntesis. Sin embargo, las reacciones de hetero(elemento)carboxilación fueron extremadamente raras y se limitaron a sustratos de alquinilo y alenilo antes de^{2016 20,21,22}. La extensión de la reacción de boracarboxilación a los arenos de vinilo proporcionaría AINE funcionalizados con boro, y los candidatos farmacéuticos a base de boro (Figura 1) han ido ganando popularidad, como lo indican las recientes decisiones de la FDA de aprobar el bortezomib quimioterapéutico, el tavaborol antifúngico y el crisaborol antiinflamatorio. La acidez de Lewis del boro es interesante desde el punto de vista del diseño de fármacos debido a la capacidad de unirse fácilmente a las bases de Lewis, como dioles, grupos hidroxilo en carbohidratos o bases de nitrógeno en ARN y ADN, ya que estas bases de Lewis juegan un papel importante en procesos fisiológicos y patológicos²³.

Este enfoque catalítico para la boracarboxilación se basa en la borilcupración del alqueno por un intermediario Cu-borilo, seguido de la inserción de CO₂ en el intermedio Cu-alquilo resultante. Laitar et al. reportaron la borilcupración de derivados del estireno mediante el uso de (NHC)Cu-boryl²⁴, y también se ha demostrado la carboxilación de especies de Cu-alquilo²⁵. En 2016, el laboratorio de Popp desarrolló un nuevo enfoque sintético para lograr una difuncionalización suave de los arenos de vinilo utilizando un catalizador de (NHC) Cu-boryl y solo 1 atm de_CO2 gaseoso ²⁶. Usando este método, se accede al farmáforo de ácido propiónico α-arilo en un solo paso, y se puede preparar una nueva clase inexplorada de AINE modificados con boro con un excelente rendimiento. En 2019, los aditivos catalíticos mejoraron la eficiencia del catalizador y ampliaron el alcance del sustrato, incluida la preparación de dos nuevos AINE borilados adicionales²⁷ (Figura 1).

Las reacciones previas de boracarboxilación de alquenos solo se pudieron lograr en condiciones estrictas libres de aire y humedad con el uso de un precatalizador aislado de cobre (I) ligado a N-heterocíclico (NHC-Cu; NHC = 1,3-bis(ciclohexil)-1,3-dihidro-2 H-imidazol-2-ilideno, ICy). Un método de sobremesa en el que el ibuprofeno borilado se pueda sintetizar utilizando reactivos simples sería más deseable para la comunidad sintética, lo que nos lleva a desarrollar condiciones de reacción que permiten la boracarboxilación de arenos de vinilo, particularmente 4-isobutilestireno, para proceder de la generación in situ de un precatalizador NHC-Cu y sin la necesidad de una guantera. Recientemente, se informó un protocolo de boracarboxilación utilizando sales de imidazolio y cloruro de cobre (I) para generar in situ un catalizador activo de cobre (I) ligado por NHC²⁸. Usando este método, el estireno α-metilo fue boracarboxilado para dar un rendimiento aislado del 71% del producto deseado, aunque con el uso de una guantera. Inspirado en este resultado, se ideó un procedimiento modificado para boracarboxilar terc-butilestireno sin usar una guantera llena de nitrógeno. El producto de terc-butilestireno boracarboxilado deseado se produjo con un rendimiento del 90% en una escala de 1,5 g. Gratificantemente, este método podría aplicarse al 4-isobutilestireno para producir un derivado de AINE de bora-ibuprofeno con un rendimiento moderado. El farmacróforo de ácido propiónico α-arilo es el motivo central entre los AINE; Por lo tanto, las estrategias sintéticas que permiten el acceso directo a este motivo son transformaciones químicas altamente deseables. Aquí, se presenta una vía sintética para acceder a un derivado único de AINE de bora-ibuprofeno de un material de partida abundante y económico de 1-bromo-4-isobutilbenceno (~ $ 2.50 / 1 g) con un rendimiento moderado en dos pasos, sin la necesidad de una guantera.

Protocol

1. Síntesis de 4-isobutilestireno a través del acoplamiento cruzado Suzuki de 1-bromo-4-isobutilbenceno con éster de pinacol de ácido vinilborónico Agregue 144 mg de paladio (0) tetrakistriphenilfosfina (5 mol%, consulte la Tabla de materiales), 1.04 g de carbonato de potasio anhidro (2 eq) y una barra de agitación magnética (0.5 in x 0.125 in) a un vial de centelleo de 40 ml, y luego selle con una tapa de alivio de presión. Encapsule completamente el sello del vial con…

Representative Results

El 4-isobutilestireno se caracterizó por espectroscopia de RMN de 1H y 13C. El bora-ibuprofeno se caracterizó mediante espectroscopia de RMN 1H, 13C y 11B para confirmar la estructura del producto y evaluar la pureza. Los datos clave para estos compuestos se describen en esta sección. Los datos espectrales están en buen acuerdo con la estructura del 4-isobutilestireno (1) (Figura …

Discussion

El 4-isobutilestireno (1) se obtuvo de manera eficiente a través de una reacción de acoplamiento cruzado Suzuki a partir de 1-bromo-4-isobutilbenceno y éster de pinacol de ácido vinilborónico de bajo costo, disponible comercialmente. En comparación con el enfoque de Wittig, esta reacción permite la producción del estireno deseado de una manera más respetuosa con el medio ambiente y con una mejor economía de átomos. El monitoreo de la reacción a través de TLC fue crucial para garanti…

Materials

125 mL filtration flask	ChemGlass
20 mL vial with pressure relief cap	ChemGlass
4-isobutylbromobenzene	Matrix scientific	8824
Anhydrous potassium carbonate	Beantown chemicals	124060
Anhydrous sodium sulfate	Oakwood	44702
Bis(pinacolato)diboron	Boron Molecular chemicals	BM002
Buchner funnel with rubber adaptor	ChemGlass
Carbon dioxide gas (Bone dry)	Mateson		Tygon tubing connects cylinder regulator to needle used for reaction purging
COPPER(I) CHLORIDE, REAGENT GRADE, 97%	Aldrich	212946
Dichloromthane – high purity	Fisher	D37-20
Diethyl ether – high purity	Fisher	E138-20
Erlenmyer Flask, 125 mL	ChemGlass	CG-8496-125
filter paper	Fisher
Heptane	Fisher	H360-4
Hydrochloric acid	Fisher	AC124635001
IKA stirring hot plate	Fisher	3810001 RCT Basic MAG
Nitrogen filled glove box	MBRAUN
Palladium(0) tetrakistriphenylphosine	Ark Pharm
SilicaFlash P60 silica gel	SiliCycle	R12030B
Sodium bicarbonate	Fisher	S233-3
Sodium tert-butoxide	Fisher	A1994222
Tetrahydrofuran – high purity	Fisher	T425SK-4	Dried on a GlassContours Solvent Purification System
Triphenylphosphine	Sigma	T84409
Vacuum/gas manifold			Used for glovebox boracarboxyaltion reaction setup
Vinylboronic acid pinacol ester	Oxchem