Mikrobielle kontrol- og overvågningsstrategier for renrumsmiljøer og cellulære terapier
Summary
Protokollen opsummerer bedste praksis for at minimere mikrobiel biobyrde i et renrumsmiljø og inkluderer strategier som miljøovervågning, procesovervågning og produktsterilitetstest. Det er relevant for fremstillings- og testfaciliteter, der skal opfylde gældende standarder for god vævspraksis og gældende standarder for god fremstillingspraksis.
Abstract
Et velvalideret og holistisk program, der inkorporerer robust beklædning, rengøring, miljøovervågning og personaleovervågningsforanstaltninger, er afgørende for at minimere den mikrobielle biobyrde i produktionssuiter til cellulær terapi og de tilsvarende testlaboratorier for at sikre, at faciliteterne fungerer i en tilstand af kontrol. Sikring af produktsikkerhed via kvalitetskontrolforanstaltninger, såsom sterilitetstest, er et lovkrav for både minimalt manipulerede (afsnit 361) og mere end minimalt manipulerede (afsnit 351) humane celler, væv og cellulære og vævsbaserede produkter (HCT / P’er). I denne video giver vi en trinvis vejledning til, hvordan du udvikler og inkorporerer den bedste aseptiske praksis for drift i et renrumsmiljø, herunder beklædning, rengøring, iscenesættelse af materialer, miljøovervågning, procesovervågning og produktsterilitetstest ved hjælp af direkte podning, leveret af United States Pharmacopeia (USP) og National Institutes of Health (NIH) Alternative Sterility Testing Method. Denne protokol er tænkt som referencevejledning for virksomheder, der forventes at opfylde gældende god vævspraksis (cGTP) og nuværende god fremstillingspraksis (cGMP).
Introduction
Implementering af et stærkt mikrobielt overvågningsprogram gennem miljøovervågning (EM), procesovervågning og produktsterilitetstest er et lovkrav til nuværende god vævspraksis (cGTP) og nuværende god fremstillingspraksis (cGMP) i cellulære terapilaboratorier1. Derudover forventer United States Food and Drug Administration (FDA), at laboratoriet, der udfører kvalitetskontrol (QC) test af produktet, også bør anvende faciliteter og kontroller, der kan sammenlignes med dem, der anvendes til aseptiske påfyldningsoperationer2.
Denne protokol har fire hovedafsnit: 1) Aseptisk praksis, herunder personalebeklædning, rengøring og iscenesættelse af materialer; 2) EM, herunder levedygtige luft- og overfladekulturer og ikke-levedygtig partikelluftovervågning 3) procesovervågning, herunder bundfældningsplader og handsketaptagning med fingerspidser, og 4) produktsterilitetstest via den kompendiale United States Pharmacopeia (USP) metode3 eller NIH Alternative Sterility Testing Method4. Når de anvendes sammen, kan disse foranstaltninger være en effektiv metode til at sikre, at et anlæg forbliver i en tilstand af kontrol.
De teknikker, der beskrives her, er ikke nye; Imidlertid mangler de nuværende standarder fra regulatorer og faglige organisationer detaljer, hvilket har ført til fravær af mikrobiel overvågning eller implementering af ikke-standardiseret praksis, især i akademiske centre, hvor on-site produktion og produktsterilitetstest dukker op med en hurtig hastighed 1,5,6 . Denne protokol kan bruges som vejledning til at oprette et mikrobielt overvågnings- og kontrolprogram, der opfylder lovkrav, når det bruges sammen med slutbrugervalidering og risikovurderinger.
Protocol
Representative Results
Discussion
Der er flere kritiske områder i denne protokol, herunder vedligeholdelse af aseptisk teknik og ensrettet luftstrøm i renrum og BSC’erne. Bedste praksis omfatter at bevæge sig langsomt og bevidst for at minimere turbulens. Aseptiske manipulationer skal udføres fra siden af produktet, ikke ovenfra. Lukket systembehandling og anvendelse af terminalt steriliserede råmaterialer anbefales. At tale i kritiske områder og læne sig mod vægge eller udstyr bør undgås. På samme måde bør unødvendig berøring af ikke-ster…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Dette arbejde blev støttet af Intramural Research Program fra National Institutes of Health Clinical Center. Indholdet er udelukkende forfatternes ansvar og repræsenterer ikke de officielle synspunkter fra National Institutes of Health.
Materials
| 20-25°C Incubator | Lab preference | ||
| 30-35°C Incubator | Lab preference | ||
| Alcohol-based hand sanitizer | Lab preference | ||
| BacT/ALERT Dual-T instrument | BioMerieux Industry | ||
| Beard cover | Lab preference | ||
| Biosafety cabinet (BSC) | Lab preference | ||
| Cleanroom shoes | Lab preference | ||
| Fluidthioglycollate medium (FTM) | Hardy Diagnostics | U84 | USP |
| Handheld cleaning mop | Contec | 2665LF | |
| Hypodermic needle | Lab preference | ||
| iFA+ BacT/ALERT bottle | Biomerieux | 412990 | |
| iFN+ BacT/ALERT bottle | Biomerieux | 412991 | |
| Isokinetic head | Lab preference | ||
| Laser particle counter | TSI Incorporated | 9500-01 | |
| LpH III | Steris | 1S16CX | |
| Mirror | Lab preference | ||
| Non-sterile bouffant | Lab preference | ||
| Non-sterile gloves | Lab preference | ||
| Non-sterile shoe covers | Lab preference | ||
| Non-sterile sleeve covers | Lab preference | ||
| Parafilm | Lab preference | ||
| Peridox RTU | Contec | CR85335IR | |
| Plastic bag | Lab preference | ||
| Sabouraud Dextrose Agar with Lecithinase and Tween (SABLT) | Hardy Diagnostics | P595 | USP, irradiated |
| Sabouraurd Dextrose Agar (SAB) | Hardy Diagnostics | W565 | USP, irradiated |
| Safety glasses | Lab preference | ||
| Scrubs (top and bottom) | Lab preference | ||
| Spor-Klenx RTU | Steris | 6525M2 | |
| Sterile 70% isopropyl alcohol (IPA) | Decon CiDehol | 8316 | |
| Sterile alcohol wipe | Lab preference | ||
| Sterile boot covers | Kimberly Clark | Cat# varies based on size | |
| Sterile coveralls | Kimberly Clark | Cat# varies based on size | |
| Sterile face mask | Lab preference | ||
| Sterile gloves | Lab preference | ||
| Sterile hood | Kimberly Clark | Cat# varies based on size | |
| Sterile low-lint wipes | Texwipe | TX3210 | |
| Sterile mop cleaning pads | Contec | MEQT0002SZ | |
| Sterile sleeve covers | Kimberly Clark | 36077 | |
| Sterile spreading rod | Fisher Scientific | 14665231 | |
| Sterile syringe | Lab preference | ||
| Tacky mats | Lab preference | ||
| Tryptic Soy Agar (TSA) | Hardy Diagnostics | W570R | USP, irradiated |
| Tryptic Soy Agar with Lecithinase and Tween (TSALT) | Hardy Diagnostics | P520R | USP, irradiated |
| Tryptic Soy Broth (TSB) | Hardy Diagnostics | U46 | USP |
| Tubing | Lab preference | ||
| Vesphene III | Steris | 1S15CX | |
| Viable air sampler | Hardy Diagnostics | BAS22K | |
| Vortex | Lab preference |
Referências
- Cundell, T., Atkins, J. W., Lau, A. F. Sterility testing for hematopoietic stem cells. Journal of Clinical Microbiology. , (2023).
- United States Food and Drug Administration. Guidance for Industry. Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice. United States Food and Drug Administration. , (2004).
- United States Pharmacopeia – National Formulary. USP<71> Sterility Tests in USP43-NF38. United States Pharmacopeia – National Formulary. , (2022).
- England, M. R., Stock, F., Gebo, J. E. T., Frank, K. M., Lau, A. F. Comprehensive evaluation of compendial USP<71>, BacT/Alert Dual-T, and Bactec FX for detection of product sterility testing contaminants. Journal of Clinical Microbiology. 57 (2), 01548 (2019).
- Gebo, J. E. T., East, A. D., Lau, A. F. A side-by-side comparison of clinical versus current good manufacturing practices (cGMP) microbiology laboratory requirements for sterility testing of cellular and gene therapy products. Clinical Microbiology Newsletter. 43 (21), 181-191 (2021).
- Gebo, J. E. T., Lau, A. F. Sterility testing for cellular therapies: What is the role of the clinical microbiology laboratory. Journal of Clinical Microbiology. 58 (7), 01492 (2020).
- International Organization for Standardization. ISO 14644-1:2015 Cleanrooms and associated controlled environments – Part 1: Classification of air cleanliness by particle concentration. International Organization for Standardization. , (2015).
- Parenteral Drug Association. PDA Technical Report No. 13 Revised 2022 (TR 13) Fundamentals of an Environmental Monitoring Program. Parenteral Drug Association, Inc. , (2022).
- United States Pharmacopeia – National Formulary. USP<1116> Microbiological Evaluation of Cleanrooms and Other Controlled Environments in USP43-NF38 2S. United States Pharmacopeia – National Formulary. , (2020).
- Guinet, R., et al. Multicenter study on incubation conditions for environmental monitoring and aseptic process simulation. PDA journal of pharmaceutical science and technology. 71 (1), 43-49 (2017).
- Gordon, O., Berchtold, M., Staerk, A., Roesti, D. Comparison of different incubation conditions for microbiological environmental monitoring. PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology. 68 (5), 394-406 (2014).
- Anders, H. J., et al. Multisite qualification of an automated incubator and colony counter for environmental and bioburden applications in pharmaceutical microbiology. PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology. , (2022).
- United States Pharmacopeia – National Formulary. USP<1072> Disinfectants and Antiseptics. United States Pharmacopeia – National Formulary. , (2020).
- United States Pharmacopeia – National Formulary. USP<1071> Rapid Microbial Tests for Release of Sterile Short-Life Products: A Risk-Based Approach in USP43-NF38 2S. United States Pharmacopeia – National Formulary. , (2020).
- United States Pharmacopeia – National Formulary. PUSP<1223> Validation of Alternative Microbiological Methods in USP43-NF38 2S. United States Pharmacopeia – National Formulary. , (2020).
- Parenteral Drug Association. PDA Technical Report No. 33, Revised 2013 (TR 33) Evaluation, Validation and Implementation of Alternative and Rapid Microbiological Methods. Parenteral Drug Association, Inc. , (2013).
- Putnam, N. E., Lau, A. F. Comprehensive study identifies a sensitive, low-risk, closed-system model for detection of fungal contaminants in cell and gene therapy products. Journal of Clinical Microbiology. 59 (11), 0135721 (2021).
- Pharmaceutical Inspection Convention & Pharmaceutical Inspection Co-operation. Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products Annexes (PE 009-16 (Annexes)). Pharmaceutical Inspection Convention & Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme. , (2022).
- United States Pharmacopeia – National Formulary. USP<825> Radiopharmaceuticals – Preparation, Compounding, Dispensing, and Repackaging in USP43-NF38 2S. United States Pharmacopeia – National Formulary. , (2020).
