Bedömning av immunologiskt Relevanta Dynamic tertiär strukturella drag av HIV-1 V3 Loop Crown R2 sekvens av Ab initio Folding
Summary
Kronan regionen olika sekvenser V3 loopen av ytan kuvertet glykoprotein (gp120) av HIV-1 kan vara strukturellt präglas i många fall in silico vikning av positionerna 10 till 22 av slingan med en state-of-the-art<em> Ab initio</em> Fällbara algoritm. Här kan vi visa vikning och utvärdering av denna region i V3 loopen från R2 stam av hiv-1, ett unikt neutralisering känslig stam med förbryllande funktionella egenskaper.
Abstract
Den antigen mångfald av HIV-1 har länge varit ett hinder för vaccin design, och denna variation är särskilt uttalad i V3 loopen av viruset "yta kuvertet glykoprotein. Vi föreslog tidigare att kronan i V3 loopen, men dynamisk och sekvens variabel är låst under hela befolkningen av HIV-1 virus till ett immunologiskt relevanta β-hårnål tertiär struktur. Viktigt, det finns tusentals olika krona V3 loopen sekvenser i cirkulerande HIV-1-virus, vilket gör 3D strukturbestämning av tendenserna i den mångfald av virus svårt eller omöjligt med kristallografi och NMR. Våra tidigare framgångsrika studier med infällning av V3 kronan 1, 2 använde från början algoritm 3 tillgängligt i ICM-Pro molekylmodellering programvarupaket (Molsoft LLC, La Jolla, CA) och föreslog att kronan i V3 loopen, särskilt från positionerna 10 till 22, fördelar sig tillräckligt från den flexibilitet och längden av dess flankerande härrör ska bete sig i hög grad som om det vore en obegränsad peptid fritt fällbara i lösning. Som sådan snabb från början vikning av just denna del av V3 loop på varje enskild stam av 60 tusen + cirkulerande HIV-1-stammar kan vara informativ. Här vek vi V3 loop av R2-stammen att få insikt i de strukturella grund av dess unika egenskaper. R2 bär en sällsynt sekvens V3 loop tros vara ansvarig för den utsökta känslig denna stam till neutralisering av patient sera och monoklonala antikroppar 4, 5. Stammen förmedlar CD4-oberoende infektion och tycks framkalla brett neutraliserande antikroppar. Vi visar hur utvärderingen av resultaten av de fällbara kan vara informativ för att associera observerade strukturer i det fällbara med immunologiska aktiviteter noterats för R2.
Protocol
Discussion
Ab initio fällbara avslöjar högre strukturella egenskaper, vars effekter inte får framgå att studera enskilda aminosyror sekventiellt. Flera tidigare obskyra strukturella egenskaper R2 V3 loopen krona avslöjas av fällbara simulering. Dessa observerade strukturella preferenser kan korrelerar med observerade funktionella egenskaper R2 stam, nämligen känslighet för neutralisering och hyperinfectivity 5.
För det första är ett tydligt β-strand tendens i N-termina…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Arbetet har finansierats med bidrag från Bill och Melinda Gates Foundation (# 38.631) och NIH, inklusive DP2 OD004631 och R01 AI084119.
Materials
| Material Name | Type | Company | Catalogue Number | Comment |
|---|---|---|---|---|
| ICM-Pro | Molsoft LLC |
References
- Almond, D., Kimura, T., Kong, X., Zolla-Pazner, S. &. a. m. p. ;. a. m. p., Cardozo, T. Dynamic characterization of the V3 loop crown. Antiviral Therapy. 12, 13-31 (2007).
- Almond, D., Kimura, T., Kong, X., Swetnam, J., Zolla-Pazner, S., Cardozo, T. Structural conservation predominates over sequence variability in the crown of HIV type 1’s V3 loop. AIDS Res Hum Retroviruses. 26, (2010).
- Abagyan, R., Totrov, M. Biased probability Monte Carlo conformational searches and electrostatic calculations for peptides and proteins. J Mol Biol. 235, 983-1002 (1994).
- Quinnan, G. V., Zhang, P. F., Fu, D. W., Dong, M., Alter, H. J. Expression and characterization of HIV type 1 envelope protein associated with a broadly reactive neutralizing antibody response. AIDS Res Hum Retroviruses. 15, 561-5670 (1999).
- Zhang, P. F., Bouma, P., Park, E. J. A variable region 3 (V3) mutation determines a global neutralization phenotype and CD4-independent infectivity of a human immunodeficiency virus type 1 envelope associated with a broadly cross-reactive, primary virus-neutralizing antibody response. J Virol. 76, 644-655 (2002).
