للسماح المستهدفة نموذج الفئران من تعطيل حاجز الدم في الدماغ التداوي عائي عصبي
Summary
انقطاع الدم في الدماغ الحاجز يساعد على إيصال بعض الأدوية إلى الدماغ. سلمت مانيتول داخل الخلايا تنكمش arterially المحيطة الأوعية الدموية من أجل تعطيل جسديا الجدار.
Abstract
الخلايا البطانية مع منعطفات ضيقة على طول الغشاء القاعدي مع والقدمين نهاية نجمية تحيط الأوعية الدموية الدماغية لتشكيل حاجز الدم في الدماغ 1. حاجز انتقائي يستثني جزيئات من عبور بين الدم والدماغ على أساس حجمها والاتهام. وهذا يمكن أن تعرقل وظيفة تقديم العلاج للاضطرابات العصبية. وهناك عدد من الأدوية العلاج الكيميائي، على سبيل المثال، لن يعبر بشكل فعال حاجز الدم في الدماغ لتصل إلى الخلايا السرطانية 2. وهكذا، تحسين تقديم المخدرات عبر حاجز الدم في الدماغ هي منطقة ذات أهمية.
الأساليب الأكثر انتشارا لتعزيز إيصال الأدوية إلى الدماغ هي ضخ الدماغي المباشرة وحاجز الدم في الدماغ تعطل 3. ضمانات مباشرة داخل المخ التي التسريب العلاجات تصل إلى المخ، ولكن هذا الأسلوب لديه قدرة محدودة لتفريق المخدرات 4. انقطاع الدم في الدماغ حاجز (BBBD) سورةأدنى مستوى لتدفق المخدرات مباشرة من نظام الدورة الدموية في الدماغ، وبالتالي أكثر فعالية إلى الخلايا السرطانية المشرد. ثلاث وسائل للتعطيل حاجز تشمل التناضحي تعطيل الحاجز، حاجز تعطيل الدوائية، والموجات فوق الصوتية المركزة مع microbubbles. تعطل التناضحي، رائدها Neuwelt، ويستخدم حل مفرط التوتر من مانيتول 25٪ أن يجفف خلايا حاجز الدم في الدماغ مما يسبب لهم يتقلص وتعطيل تقاطعات ضيقة بهم. ويمكن أيضا أن يتحقق تعطيل حاجز دواء فعال في الأوعية مع مركبات مثل الهستامين 5 و 6 براديكينين. هذا الأسلوب، ومع ذلك، هو انتقائية في المقام الأول لحاجز الدماغ للورم 7. بالإضافة إلى ذلك، تم العثور على RMP-7، وهو التناظرية من الببتيد براديكينين، ليكون أدنى بالمقارنة رأسا لرأس مع BBBD التناضحي مع مانيتول 25٪ 8. كما تم طريقة أخرى، تركز الموجات فوق الصوتية (FUS) جنبا إلى جنب مع عوامل التباين microbubble الموجات فوق الصوتية، أظهرتلفتح عكسية حاجز الدم في الدماغ 9. بالمقارنة مع الفتح الرباطي، على الرغم من مانيتول 25٪ لديها أطول تاريخ في سلامة المرضى من البشر التي تجعل منه أداة ثبت للبحوث متعدية 10-12.
من أجل إنجاز BBBD، يجب أن يتم تسليم مانيتول بمعدل مرتفع للتداول مباشرة في الدماغ الشرايين. في البشر، ويسترشد قسطرة واللف إلى الدماغ حيث يمكن تحقيق سريع، وتدفق المباشر. BBBD هذه النماذج بروتوكول الإنسان عن كثب وقت ممكن. بعد قطع لأسفل والتشعب من الشريان السباتي المشترك، يتم إدراج قسطرة الوراء في اللجنة الاقتصادية لأفريقيا والتي استخدمت في نقل مانيتول مباشرة في الشريان السباتي الداخلي (ICA) الدورة الدموية. وتستخدم البروبوفول والتخدير N O 2 لقدرتها على تحقيق أقصى قدر من الفعالية من التعطيل حاجز 13. إذا نفذت بشكل صحيح، هذا الإجراء لديه القدرة على بأمان وفعالية، وفتح عكسية حاجز الدم في الدماغ ويمبروفه إيصال الأدوية التي لا تصل عادة الدماغ 8،13،14.
Protocol
1. إعداد الحيوانية والمعدات اللازمة لإجراء
- قبل البدء في الجراحة، واعداد منطقة الجراحية والحيوان. جعل القسطرة السباتي عن طريق إدخال إبرة قياس 23-حادة في واحدة من نهاية 12 "من PE50 الأنابيب. قص شطبة ° 45 تقريبا في الطرف الآ?…
Representative Results
الشكل 1. تصور الدم في الدماغ تعطل حاجز التسرب عبر ايفانز صبغة زرقاء. ايفانز الأزرق هو صبغة صبغ التي تربط لالزلال ولم يتم extravasated في الدماغ تحت الظروف الفسيولوجية. تعطيل حاجز الدم في الدماغ على جانب …
Discussion
هناك عدد قليل من وسائل تعظيم فعالية BBBD. من المهم للحد من النزيف أثناء مرحلة قطع أسفل. يمكن أن تتأثر ضغط الدم ومعدل ضربات القلب من نزيف كبير وتعرف هذه العوامل تؤثر على درجة BBBD 13. ويمكن تخفيض النزيف باستخدام الخيوط الجراحية لligate السفن الكبرى، مثل الغدة الدرقية متف?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
وأيد هذا العمل من قبل مؤسسة مارشال JB.
Materials
| Material Name | Company | Catalogue number | Comment |
| Long Evans rat | Harlan Laboratories | 210-250 g, male | |
| PE 50 Tubing | Beckton-Dickinson | ||
| 18 gauge x 2.5″ IV catheter | Terumo | For ET tube | |
| 30″ IV extension sets | Abbott | ||
| 26 gauge veterinary IV catheter | Monoject | ||
| Evans blue dye | Sigma | E2129 | |
| Bipolar | Codman | ||
| Filter, 5 μm | Braun |
References
- Abbott, N. J., Patabendige, A. A. K., Dolman, D. E. M., Yusof, S. R., Begley, D. J. Structure and function of the blood-brain barrier. Neurobiology of disease. 37, 13-25 (2010).
- Smith, Q. R. The Blood-Brain Barrier. 89, 193-208 (2003).
- Kroll, R. A., Neuwelt, E. A. Outwitting the blood-brain barrier for therapeutic purposes: osmotic opening and other means. Neurosurgery. 42, 1083 (1998).
- Kroll, R. A., Pagel, M. A., Muldoon, L. L., Roman-Goldstein, S., Neuwelt, E. A. Increasing volume of distribution to the brain with interstitial infusion: dose, rather than convection, might be the most important factor. Neurosurgery. 38, 746-754 (1996).
- Butt, A. M., Jones, H. C. Effect of histamine and antagonists on electrical resistance across the blood-brain barrier in rat brain-surface microvessels. Brain research. 569, 100-105 (1992).
- Inamura, T., Black, K. L. Bradykinin selectively opens blood-tumor barrier in experimental brain tumors. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 14, 862-870 (1994).
- Matsukado, K., et al. Enhanced tumor uptake of carboplatin and survival in glioma-bearing rats by intracarotid infusion of bradykinin analog, RMP-7. Neurosurgery. 39, 125 (1996).
- Kroll, R. A., et al. Improving drug delivery to intracerebral tumor and surrounding brain in a rodent model: a comparison of osmotic versus bradykinin modification of the blood-brain and/or blood-tumor barriers. Neurosurgery. 43, 879 (1998).
- Kinoshita, M., McDannold, N., Jolesz, F. A., Hynynen, K. Noninvasive localized delivery of Herceptin to the mouse brain by MRI-guided focused ultrasound-induced blood-brain barrier disruption. Proceedings of the National Academy of Sciences. 103, 11719-11723 (2006).
- Neuwelt, E. A., Dahlborg, S. A. Chemotherapy administered in conjunction with osmotic blood-brain barrier modification in patients with brain metastases. Journal of neuro-oncology. 4, 195-207 (1987).
- Doolittle, N. D., et al. Safety and efficacy of a multicenter study using intraarterial chemotherapy in conjunction with osmotic opening of the blood-brain barrier for the treatment of patients with malignant brain tumors. Cancer. 88, 637-647 (2000).
- Guillaume, D. J., et al. Intra-arterial chemotherapy with osmotic blood-brain barrier disruption for aggressive oligodendroglial tumors: results of a phase I study. Neurosurgery. 66, 48 (2010).
- Remsen, L. G., et al. The influence of anesthetic choice, PaCO2, and other factors on osmotic blood-brain barrier disruption in rats with brain tumor xenografts. Anesthesia & Analgesia. 88, 559-559 (1999).
- Nilaver, G., et al. Delivery of herpesvirus and adenovirus to nude rat intracerebral tumors after osmotic blood-brain barrier disruption. Proceedings of the National Academy of Sciences. 92, 9829 (1995).
- Fortin, D., McCormick, C. I., Remsen, L. G., Nixon, R., Neuwelt, E. A. Unexpected neurotoxicity of etoposide phosphate administered in combination with other chemotherapeutic agents after blood-brain barrier modification to enhance delivery, using propofol for general anesthesia, in a rat model. Neurosurgery. 47, 199 (2000).
- Neuwelt, E. A., et al. Primary CNS lymphoma treated with osmotic blood-brain barrier disruption: prolonged survival and preservation of cognitive function. Journal of clinical oncology. 9, 1580 (1991).
- Remsen, L. G., Trail, P. A., Hellström, I., Hellström, K. E., Neuwelt, E. A. Enhanced delivery improves the efficacy of a tumor-specific doxorubicin immunoconjugate in a human brain tumor xenograft model. Neurosurgery. 46, 704 (2000).
- Neuwelt, E. A., Pagel, M. A., Kraemer, D. F., Peterson, D. R., Muldoon, L. L. Bone marrow chemoprotection without compromise of chemotherapy efficacy in a rat brain tumor model. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 309, 594-599 (2004).
