हम सिगरेट पीने से प्रेरित डोपामाइन उतार चढ़ाव पर कब्जा करने के लिए एक उपन्यास पीईटी इमेजिंग दृष्टिकोण प्रस्तुत करते हैं. विषय पीईटी स्कैनर में धूम्रपान. गतिशील पीईटी छवियों को एक समय अलग डोपामाइन अवधि भी शामिल है जो एल.पी.-ntPET, द्वारा समय में voxel द्वारा voxel मॉडलिंग कर रहे हैं. परिणाम धूम्रपान दौरान striatum में डोपामाइन उतार चढ़ाव के 'फिल्मों' हैं.
हम गतिशील पीईटी डेटा से दिमाग का डोपामाइन फिल्में बनाने के लिए प्रयोगात्मक और सांख्यिकीय कदम का वर्णन. फिल्में एक सिगरेट पीने से प्रेरित डोपामाइन का मिनट टू मिनट उतार चढ़ाव का प्रतिनिधित्व करते हैं. अन्य संभावित confounding प्रभाव (जैसे बार बार धूम्रपान करने के लिए सिर गति, उम्मीद, नवीनता, या घृणा के रूप में) कम कर रहे हैं, जबकि धूम्रपान न करने के लिए एक प्राकृतिक धूम्रपान अनुभव के दौरान imaged है.
हम अपने अद्वितीय विश्लेषण का विवरण प्रस्तुत करते हैं. न्यूरोट्रांसमीटर रिलीज में छोटी अवधि के उतार चढ़ाव पर कब्जा नहीं कर सकते जो पीईटी विश्लेषण अनुमान समय अपरिवर्तनीय गतिज मॉडल मापदंडों के लिए पारंपरिक तरीकों. हमारे विश्लेषण – एक डोपामाइन फिल्म से बेदखल – मापदंडों 1-7 समय अलग के लिए अनुमति देते हैं कि गतिज मॉडल और अन्य अपघटन तकनीक के साथ अपने काम पर आधारित है. विश्लेषण के इस पहलू – लौकिक-भिन्नता – हमारे काम करने के लिए महत्वपूर्ण है. हमारे मॉडल मापदंडों में भी रैखिक है, यह वीं में लागू करने के लिए, computationally, व्यावहारिक हैई voxel स्तर. पूर्व प्रसंस्करण, मॉडलिंग, सांख्यिकीय तुलना, मास्किंग और दृश्य: विश्लेषण तकनीक पाँच मुख्य चरण के शामिल है. Preprocessing स्थानिक शोर कम कर देता है, लेकिन महत्वपूर्ण अस्थायी जानकारी को बरकरार रखता है कि एक अद्वितीय 'HYPR' स्थानिक फिल्टर 8 के साथ पीईटी डेटा के लिए लागू किया जाता है. मॉडलिंग 11 सी raclopride तेज पर डोपामाइन प्रभाव का सबसे अच्छा वर्णन है कि समय अलग समारोह को पहचानती है. सांख्यिकीय कदम एक पारंपरिक मॉडल 9 से हमारे (एल.पी.-ntPET) मॉडल 7 से फिट लगता है. मास्किंग सर्वश्रेष्ठ नए मॉडल से वर्णित उन voxels को उपचार सीमित. विज़ुअलाइज़ेशन नक्शे एक रंग पैमाने पर करने के लिए प्रत्येक voxel में डोपामाइन समारोह और एक डोपामाइन फिल्म पैदा करता है. अंतरिम परिणाम और सिगरेट पीने का नमूना डोपामाइन फिल्मों प्रस्तुत कर रहे हैं.
चिकित्सा जोखिम की भारी सबूत होने के बावजूद, तम्बाकू धूम्रपान अभी भी एक प्रमुख स्वास्थ्य समस्या है. यह धूम्रपान छोड़ने के लिए बस बहुत कठिन है. वयस्क अमेरिकी आबादी का 20% से अधिक धूम्रपान करने के लिए जारी है और पहले महीने 10 के भीतर पतन को छोड़ने के लिए जो प्रयास सबसे अधिक धूम्रपान करने वालों. दुर्भाग्य से, धूम्रपान बंद और / में सहायता या निकोटीन पर निर्भरता कम करने के लिए कुछ उपलब्ध उपचार कर रहे हैं. हमारी प्रयोगशाला में, हम धूम्रपान बंद और दवा ले रही है दूसरे के लिए नई दवाओं के विकास में सहायता करने के क्रम में की लत और निर्भरता को समझने के लिए पीईटी इमेजिंग का उपयोग करने में रुचि रखते हैं.
striatum में डोपामाइन की तेजी से वृद्धि वापस लेने और बाद में दवा की मांग से संबंधित हो सकता दवाओं और व्यवहार 11 और आधारभूत डोपामाइन की तेजी से वापसी की नशे की लत दायित्व सांकेतिक शब्दों में बदलना करने के लिए माना जाता है. कुछ नशे की लत पदार्थों और सिगरेट पीने की तरह व्यवहार के लिए, स्ट्रिआटल डोपामाइन की ऊंचाई (मिनट) बहुत कम रहता है, वेंवृद्धि की ई परिमाण (1-2X आधारभूत) बड़ी नहीं है, और इन प्रतिक्रियाओं के स्थानिक हद striatum के उप क्षेत्रों छोटा करने के लिए सीमित किया जा सकता है.
पशु प्रयोगों स्पष्ट है कि निकोटीन चूहों 12 के नाभिक accumbens में डोपामाइन रिहाई का कारण बनता प्रदर्शित करता है. लेकिन शुरुआती प्रयासों का उपयोग पारंपरिक विश्लेषण – दौरान या निकोटीन या धूम्रपान का पालन मानव में डोपामाइन परिवर्तन अनुमान लगाने के लिए अविश्वसनीय और विरोधाभासी परिणाम 13-18 मिले हैं. इन अध्ययनों में से कुछ धूम्रपान करने वालों स्कैनर के बाहर धूम्रपान करने की अनुमति दी. दूसरों के विषय को केवल निकोटीन दिया. सिगरेट के लिए सबसे अच्छा अध्ययन की लत के लिए, हम बेहतर इमेजिंग प्रोटोकॉल विकसित और हमें एक अर्ध प्राकृतिक रहित व्यवहार करने के लिए मस्तिष्क की प्रतिक्रिया पर कब्जा करने की अनुमति होगी कि उन्नत विश्लेषण के साथ उन्हें पूरक करने के लिए निकल पड़े.
पोजीट्रान एमिशन टोमोग्राफी (पीईटी) मानव मस्तिष्क की neurochemistry की जांच के लिए अपनी क्षमता में मस्तिष्क स्कैनिंग तकनीक के बीच में अद्वितीय है < उन्हें> vivo में. कई पीईटी tracers डोपामिन रिसेप्टर्स और कई अंतर्जात डोपामाइन के साथ प्रतिस्पर्धा करने के लिए अतिसंवेदनशील होते हैं पर नज़र रखने के लिए मौजूद हैं. दुर्भाग्य से, पीईटी छवि विश्लेषण के पारंपरिक तरीकों के गतिशील पीईटी छवियों से, (इन विट्रो विधियों में के अनुरूप) बाध्यकारी क्षमता के रूप में जाना जाता है मुक्त ट्रेसर, करने के लिए बाध्य की स्थिर अवस्था अनुपात का अनुमान है. स्थिर राज्य अनुपात (जैसे, आधारभूत से धूम्रपान हालत के लिए) में एक स्पष्ट परिवर्तन डोपामाइन बदलाव का संकेत करने के लिए लिया जाता है. एक स्थिर राज्य मात्रा का अनुमान दोषपूर्ण हैं तो लेकिन लत के लिए प्रासंगिक डोपामाइन परिवर्तन स्वाभाविक क्षणिक हैं. इसके अलावा, ठेठ क्षेत्र के हित विश्लेषण के औसत ट्रेसर बड़े संरचनात्मक रूप से परिभाषित क्षेत्रों में एकाग्रता और अत्यधिक स्थानीयकृत मस्तिष्क प्रतिक्रियाओं को याद करने की संभावना है – जैसे हम सिगरेट पीने से उम्मीद उन के रूप में. धूम्रपान के पिछले पीईटी पढ़ाई भी स्कैनर में धूम्रपान के दौरान धूम्रपान करने वालों के सिर के आंदोलन से पीड़ित हो सकता है.
jove_content "> कार्यात्मक एमआरआई (fMRI) का समय पैमाने मिनट लेकिन fMRI पीईटी की आणविक विशिष्टता का अभाव पर striatum के उप क्षेत्रों में होने वाली घटनाओं पर कब्जा करने के लिए आवश्यक होगा कि आवश्यक स्थानिक और अस्थायी समाधान प्रदान करता है. बोल्ड संकेत से निकला . और रक्त प्रवाह में परिवर्तन neuronally और molecularly अविशिष्ट है इसलिए इस प्रकार, हम पीईटी का उपयोग किया है – लेकिन वे के neurochemical मिसाल कायम करना माना जाता है क्योंकि एक नए तरीके से इस प्रोटोकॉल का लक्ष्य धूम्रपान करने के लिए संक्षिप्त और स्थानीय डोपामाइन प्रतिक्रियाओं का अनुमान लगाने के लिए किया गया था. तृष्णा और दवा व्यवहार की मांग.डोपामिन रिसेप्टर ligands के साथ बनाया गतिशील पीईटी छवियों में कब्जा कर रहे हैं कि डोपामाइन यात्रियों का अनुमान है, हम पहले के आधार पर किया गया है कि सामूहिक रूप से न्यूरोट्रांसमीटर पीईटी 1,5,6,19 के लिए "ntPET" के रूप में भेजा गतिज मॉडल की एक श्रृंखला शुरू की परंपरागत दो ऊतक डिब्बे मॉडल लेकिन मदिरा में समय के बदलाव के लिए शब्दों के द्वारा संवर्धित गयाamine और डोपामाइन और ट्रेसर (यानी प्रतियोगिता) के बीच बातचीत. इन मॉडलों को एक सोने के मानक के खिलाफ मान्य किया गया है. विशेष रूप से, हम अपने मॉडल एक साथ हासिल कर ली microdialysis माप 4,7 के साथ अच्छे समझौते में हैं कि चूहों में पीईटी डेटा से समय के साथ डोपामाइन सांद्रता भविष्यवाणी दिखा दिया है कि लाभ:. हमारे मॉडल की सबसे हाल ही में रैखिक और (एनपी गैर पैरामीट्रिक या तो कर दिया गया है -ntPET) 1 या रैखिक और पैरामीट्रिक (एल.पी.-ntPET) 7. उत्तरार्द्ध मॉडल अल्पेर्ट एट अल द्वारा शुरू की पहले के एक रेखीय मॉडल से निकला है. 20. यह voxel के स्तर पर गतिशील डेटा के लिए मॉडल्स computationally सरल है भरोसा दिलाते हैं कि क्योंकि linearization एक प्रमुख विकास है. हाल ही में एक सबूत की अवधारणा पत्र में, हम एक मोटर कार्य 3 प्रदर्शन एक मानव विषय की डोपामाइन फिल्में बनाते हैं और फिल्मों की उम्मीद होगी के रूप में मोटर कार्य के समय के प्रति संवेदनशील थे कि दिखाने के लिए सक्षम थे. Moviतों एक छवि में हर voxel में डोपामाइन के स्तर के समय के पाठ्यक्रम का प्रतिनिधित्व कर रहे हैं. पीईटी में voxel द्वारा voxel तरीकों आम तौर पर इतना voxel आधारित समय गतिविधि घटता (दूसस) में निहित शोर को कम करने, कम संकेत से शोर अनुपात करने के लिए पीड़ित हैं, हम एक पूर्व के रूप में एक अभिनव स्थानिक फिल्टर, 'HYPR', 8 लागू प्रसंस्करण कदम. शोर को कम करते हुए इस कदम के जवाब देने voxels के कुंजी अस्थायी विशेषताओं को बरकरार रखता है.
धूम्रपान निकोटीन प्रसव की तुलना में अधिक है. सिगरेट निकोटीन के अतिरिक्त 4,000 रसायन होते हैं. निकोटीन एक आदत धूम्रपान न करने के लिए मजबूत हो जाते हैं धूम्रपान के प्रारंभिक नशे की लत प्रभाव, अन्य सभी संकेतों और संवेदी घटकों के लिए मुख्य रूप से जिम्मेदार माना जाता है. हम पीईटी स्कैनर के अंदर है जबकि धूम्रपान की छवि धूम्रपान करने वालों के लिए सक्षम होने की जरूरत का मतलब है कि जो धूम्रपान के पूरे व्यवहार का अध्ययन करने के लिए चुना है. दुर्भाग्य से, धूम्रपान के साथ सिर प्रस्ताव आता है. हमारे छवियों में सिर गति कलाकृतियों को खत्म करने के लिए, हम Vicra प्रस्ताव का उपयोगएक चलने का, संकल्प वसूली पुनर्निर्माण एल्गोरिथ्म 21 के भाग के रूप में एन ट्रैकिंग सिस्टम (NDI सिस्टम, वाटरलू, कनाडा) और घटना दर घटना गति सुधार.
हमारी नई स्कैनिंग और विश्लेषण के तरीकों नशे की लत दवाओं और व्यवहार करने के लिए मस्तिष्क की प्रतिक्रिया का अनूठा हस्ताक्षर हैं कि संक्षिप्त और स्थानीय डोपामाइन यात्रियों को प्रकाश में लाना और कब्जा करने के लिए तैयार कर रहे हैं. यानी "डोपामाइन फिल्मों" – voxel द्वारा voxel प्रदर्शन किया, हमारे मॉडल स्ट्रिआटल डोपामाइन उतार चढ़ाव की छवियों का एक गतिशील सेट का उत्पादन. इन फिल्मों की लत का एक नया spatio-अस्थायी बायोमार्कर का प्रतिनिधित्व करते हैं और नशे की लत और / या उपचार की प्रभावकारिता के सूचक के लिए जोखिम का एक सीधा, बहु – आयामी सूचक के रूप में काम आ सकते हैं.
धूम्रपान करने के लिए डोपामाइन प्रतिक्रिया पर पीईटी साहित्य में निष्कर्ष 13-18 असंगत हैं. इस के लिए कई कारणों से हो सकता है. विभिन्न पद्धति कठिनाइयों छवि सिगरेट पीने के लिए किसी भी प्रयास के साथ उत्पन्न होती हैं. बहुत कम से कम, एक डेटा, शोधकर्ताओं के लिए दूसरे हाथ धूम्रपान जोखिम, ट्रेसर के तेज और बनाए रखने के लिए केवल सूक्ष्म परिवर्तन का कारण है कि डोपामाइन में मामूली और अल्पकालिक परिवर्तन, 11 में संभव गति कलाकृतियों के साथ संघर्ष करना होगा सी raclopride .
डोपामाइन का एक बड़ा और निरंतर प्रतिक्रिया की कृत्रिम प्रेरण निकोटीन की एक बड़ी मात्रा का एक चतुर्थ इंजेक्शन प्रशासन द्वारा ही संभव हो सकता है. बहरहाल, यह सिगरेट पीने की डोपामाइन फिल्में बनाने में हमारे अंतर्निहित उद्देश्य के विपरीत होगा. हमारी मंशा के रूप में ध्यान से संभव के रूप में धूम्रपान के पूरे व्यवहार को डोपामिनर्जिक प्रतिक्रिया की जांच के लिए किया गया था. लत अनुसंधान में एक महत्वपूर्ण अंतर निष्क्रिय प्रशासन के बीच किया जाता हैएक विषय है और आत्म – प्रशासन के लिए दवाओं की. हमारा उद्देश्य छवि आत्म – प्रशासन के लिए गया था – एक धूम्रपान न करने धूम्रपान उसकी / सिगरेट के अपने पसंदीदा ब्रांड – कब्जा है और धूम्रपान करने के लिए संक्षिप्त डोपामिनर्जिक प्रतिक्रिया चिह्नित करने के लिए आदेश में. पीईटी विश्लेषण आम तौर पर एक दवा या अन्य चुनौती का प्रभाव स्कैन अवधि के लिए लंबे समय रहते रिश्तेदार हैं कि मान. इमेजिंग धूम्रपान इस प्रकार मॉडलिंग में और पीईटी के साथ प्रयोग में नवाचारों की आवश्यकता है.
हमारे प्रोटोकॉल में गंभीर कदम
स्कैनर में धूम्रपान सुविधा प्रदान करना
डोपामाइन के स्तर में छोटे बदलाव करने के लिए 11 सी raclopride तेज की संवेदनशीलता को अधिकतम
प्रस्तुत परिणाम की व्याख्या करने के लिए सीमाएं
<राजभाषा>यह एक उपयुक्त दिखावा धूम्रपान हालत के निर्माण में अब तक साधारण से है कि ध्यान दिया जाना चाहिए. धूम्रपान करने वालों के लिए, उनके मुंह के लिए एक अंधेरा सिगरेट लाने का कार्य मात्र डोपामाइन जारी पुरस्कृत और इसलिए हो सकता है. इस प्रकार, लेकिन नहीं उम्मीद के लिए प्रस्ताव के लिए एक नियंत्रण शायद किसी भी तरह से इस तरह दबाने बटन या मैनुअल वस्तु हेरफेर के रूप में धूम्रपान के साथ संबद्ध नहीं किया जा सकता है कि एक सिगरेट पर कश लेने के लिए तुलनीय प्रयास और आवृत्ति की एक निर्देशित मोटर आंदोलन नहीं बल्कि एक आंदोलन होगा .
भविष्य
jove_content "> हम अंतर्जात न्यूरोट्रांसमीटर स्तर में एक छोटी अवधि के उतार – चढ़ाव की उपस्थिति में पीईटी ट्रेसर तेज का एक नया मॉडल विकसित किया है. मॉडल मापदंडों में रैखिक है, क्योंकि यह कई voxels में जल्दी और आसानी से की जा सकती है. फिटिंग इस तरह के समापन बिंदु एक voxel द्वारा voxel आधार पर पीईटी डेटा के लिए एक मॉडल एक "फिल्म" है. डी 2 रिसेप्टर ट्रेसर, 11 के साथ पढ़ाई के लिए सी raclopride, समापन बिंदु एक डोपामाइन फिल्म है. डोपामाइन मस्तिष्क के प्रसंस्करण में शामिल महत्वपूर्ण neurotransmitter है लत की ओर जाता है. कुछ उत्तेजनाओं (सबसे विशेष रूप से सिगरेट और शराब) अल्पकालिक केवल हल्के और शायद डोपामाइन परिवर्तन का उत्पादन क्योंकि पुरस्कृत उत्तेजनाओं की, फिल्मों में इन दो उत्तेजनाओं के दुरुपयोग के अध्ययन के लिए उनकी सबसे बड़ी क्षमता हो सकती है. हम उपयोग कर सकते हैं हमारे निर्भरता या दुरुपयोग के जोखिम का संकेत कर रहे हैं कि डोपामाइन रिहाई के स्थानिक और लौकिक पैटर्न की पहचान करने के लिए डोपामाइन फिल्मों, तो इन नमूनों रोग की बीमारी, जोखिम के मार्कर के रूप में सेवा कर सकता है, और- पैटर्न प्रतिवर्ती मान रहे हैं – के संकेतक (औषधीय या संज्ञानात्मक) उपचार प्रभावकारिता.डोपामाइन प्रणाली को उन्हें प्रतिबंधित कि हमारी फिल्मों के बारे में कुछ भी नहीं है. जरूरत है कि सभी एक ही लक्ष्य के लिए अंतर्जात ligand में (द्वारा आसानी displaceable, अर्थात्) उतार चढ़ाव के प्रति संवेदनशील है कि ब्याज की एक लक्ष्य के लिए एक पीईटी ट्रेसर है. तिथि करने के लिए, डोपामाइन के अलावा अन्य अंतर्जात न्यूरोट्रांसमीटर को मज़बूती से संवेदनशील हैं कि पीईटी tracers की पहचान करने के लिए प्रगति को रोकने की गई है. 2010 में सेरोटोनिन साहित्य की समीक्षा, उदाहरण के लिए, पीईटी 32 के साथ सेरोटोनिन रिहाई का पता लगाने के लिए हमारे वर्तमान सीमित क्षमता के मर्यादित चित्र चित्रित. हाल ही में, कुछ उत्साहजनक घटनाक्रम की गई है. प्रकाशनों की संख्या गैर मानव प्राइमेट 33-36 में अंतर्जात सेरोटोनिन में उन्नयन करने सेरोटोनिन tracers का संवेदनशीलता की सूचना दी है, लेकिन क्षेत्र में मानव में इसी तरह के प्रदर्शनों इंतजार कर रहा है. हम कहीं और चर्चा की है <> 37 समर्थन, अंतर्जात न्यूरोट्रांसमीटर एकाग्रता में परिवर्तन करने के लिए संवेदनशीलता के ऊतकों से रक्त को दरियाफ्त की तपका की एक आसानी के साथ संयुक्त रिसेप्टर से विस्थापन की एक इष्टतम दर के शामिल होना दिखाई देते हैं. सेरोटोनिन ligands के मान्य है और इस तरह के गुण होते दिखाया गया है एक बार, तो सेरोटोनिन फिल्में भी संभव हो जाएगा.
वर्तमान में, रिसेप्टर tracers के साथ सबसे पीईटी पढ़ाई पैरामीट्रिक छवियों की पीढ़ी को जन्म दे. एक पैरामीट्रिक छवि वस्तु में हर voxel (यानी, मस्तिष्क) पर मूल्यांकन के लिए एक दिया ट्रेसर गतिज मॉडल पैरामीटर का एक नक्शा है. ऐसे SRTM 38,39 या एक या दो ऊतक डिब्बे मॉडल री के पैरामीट्रिक चित्र, क्षेत्रीय प्रवाह पैरामीटर, या बीपी, क्षेत्रीय बाध्यकारी संभावित मूल्य पैदावार के रूप में पारंपरिक मॉडल के अनुप्रयोग. इन मानकों के दोनों स्थिर अवस्था में हैं प्रक्रियाओं का प्रतिनिधित्व करने के लिए माना जाता है कि शारीरिक स्थिरांक हैं. कभी कभी, तथापि, प्रणाली और / या पूर्णांक की प्रक्रियागिरफ्तार अस्थिर कर रहे हैं. यही है, वे क्षणिक हैं. इस तरह के सिगरेट पीने के लिए डोपामाइन की अल्पकालिक प्रतिक्रिया के साथ मामला है. ऐसी परिस्थितियों में, यह एक पैरामीट्रिक छवि के साथ क्षणिक डोपामाइन चिह्नित करने के लिए संभव नहीं है. न ही यह मापदंडों में सख्ती से समय अपरिवर्तनीय है कि एक मॉडल के साथ डेटा मॉडल के लिए उपयुक्त है. धूम्रपान के जवाब में striatum में डोपामाइन एकाग्रता परिवर्तन का वर्णन करने के लिए एक समय अलग अवधि के साथ एक मॉडल के लिए एक आवश्यकता है. एक डोपामाइन अनुरेखक के साथ प्रयोग किया जाता है जब इस तरह के एक मॉडल की प्राकृतिक उत्पादन, डोपामाइन की एक फिल्म है. यह संभवत: इसकी उपयोगिता को अधिकतम करने के लिए विश्लेषण के नए रूपों को प्रेरणा और आवश्यकता होगी कि कार्यात्मक छवि उत्पादन का एक नया रूप है.
The authors have nothing to disclose.
लेखकों ट्रेसर संश्लेषण, ट्रेसर इंजेक्शन और छवि के अधिग्रहण और विशेषज्ञ प्रवाह चार्ट डिजाइन के लिए सुश्री शीला हुआंग के लिए इमेजिंग टीम के लिए येल पीईटी केंद्र रसायन शास्त्र टीम के सदस्यों को धन्यवाद.
ज्यादा ntPET तकनीक के विकास के ई मौरिस को R21 AA15077 द्वारा समर्थित किया गया था. लालकृष्ण कॉसग्रोव K02 DA031750 द्वारा समर्थित है.
Name of Reagent/Material | Company | Catalog Number | Comments |
Vicra | NDI Systems, Waterloo, Canada | ||
HRRT | Siemens | ||
Air Filter | Movex, Inc, Northampton, PA | LFK 175 | With extractor and clear hood |
11C-raclopride | prepared at Yale PET Center from O-Desmethyl precursor | ||
O-Desmethylraclopride | ABX advanced biochemical compounds, Radeberg, Germany | Product #1510 | Precursor of 11C-raclopride |
Table 1. Materials used. |