Udvikling Neuroimaging fænotyper af standardtilstanden Network i PTSD: Integration hviletilstand, arbejdshukommelse, og Strukturel Connectivity

Abstract

Supplerende strukturelle og funktionelle Neuroimaging teknikker, der anvendes til at undersøge standardtilstanden Network (DMN) kan potentielt forbedre vurderinger af psykiatrisk sygdom sværhedsgrad og give ekstra gyldighed til den kliniske diagnostiske proces. Nyere Neuroimaging forskning tyder på, at DMN processer kan være afbrudt i en række stress-relaterede psykiatriske sygdomme, såsom posttraumatisk belastningsreaktion (PTSD).

Skønt specifikke DMN funktioner forbliver under efterforskning, er det generelt menes at være involveret i introspektion og selv-behandling. Hos raske individer udviser størst aktivitet i perioder med hvile, med mindre aktivitet, observeret som deaktivering, under kognitive opgaver, fx arbejder hukommelse. Dette netværk består af den mediale præfrontale cortex, posterior cingulate cortex / precuneus, laterale parietale cortex og mediale temporale områder.

Multiple funktionelle og strukturelle fantasing fremgangsmåder er blevet udviklet til at studere DMN. Disse har hidtil uset potentiale for at fremme forståelsen af ​​funktion og dysfunktion af dette netværk. Funktionelle tilgange, såsom evaluering af hviletilstand tilslutningsmuligheder og opgave-induceret deaktivering, har fremragende potentiale til at identificere målrettet neurokognitive og neuroaffective (funktionelle) diagnostiske markører og kan indikere sygdom sværhedsgrad og prognose med større nøjagtighed eller specificitet. Strukturelle tiltag, såsom evaluering af morfometri og tilslutningsmuligheder, kan give unikke markører ætiologi og langsigtede resultater. Kombineret, funktionelle og strukturelle metoder giver stærke multimodale, komplementære og synergistiske metoder til at udvikle gyldige DMN-baserede imaging fænotyper i stress-relaterede psykiatriske lidelser. Denne protokol har til formål at integrere disse metoder til at undersøge DMN struktur og funktion i PTSD vedrørende resultaterne til sygdom sværhedsgrad og relevante kliniske faktorer.

Introduction

Neuroimaging repræsenterer et redskab med en hidtil uset potentiale for at undersøge diagnostiske gyldighed, sværhedsgrad af sygdom, prognosticering og behandling reaktion i neuropsykiatri. En bred vifte af komplementære Neuroimaging teknikker er nu tilgængelig til at karakterisere strukturen og funktionen af ​​centrale hjerne-systemer og for at hjælpe med identifikationen af ​​Neuroimaging fænotyper i psykiatriske populationer. Af disse systemer, er standardtilstanden Network (DMN) fået stor opmærksomhed i de kognitive og klinisk neurovidenskab litteratur i det seneste årti.

DMN er en såkaldt "hviletilstand netværk", som indeholder den mediale præfrontale cortex (MPFC) som det vigtigste forreste knude, bageste cingulate cortex / precuneus (PCC), som princippet bageste node sammen med ringere-laterale parietale cortex og mediale temporale regioner. De centralt element i dette netværk er, at det udviser den højeste aktivitet i perioder med hvile, which opstår, mens emner er vågen og opmærksom, men ikke er involveret i en bestemt opgave; denne hviletilstand aktivitet blev opfundet "Standard Mode" af hjernens funktion ^1. Hviletilstand aktivitet i DMN er også meget synkroniseret, der beskrives som hviletilstand funktionelle tilslutningsmuligheder. Det andet centrale element i DMN er, at det viser nedsat aktivitet i perioder med øget ekstern kognitive krav, der er observeret som opgave-induceret deaktivering under funktionel Neuroimaging paradigmer ^2,3. Det antages, at der er behov for balancen mellem den interne (dvs. hviletilstand) og ekstern (dvs. opgave-relaterede aktiviteter) krav om at opretholde en sund hjernefunktion ^3-5.

De følgende afsnit giver en kort oversigt over tre metoder til at studere DMN: funktionelle tilslutningsmuligheder og opgave-associeret deaktivering, efterfulgt af strukturel forbindelse. Disse tre metoder er faldenderibed som komplementære måder at karakterisere dette netværk i kliniske prøver, såsom patienter med post-traumatisk stress disorder og relaterede psykiatriske tilstande.

Resting State DMN Funktionel Connectivity

Hviletilstand funktionel konnektivitet er for nylig blevet en fælles tilgang, der anvendes til at evaluere mønstre af baseline hjernefunktion i fravær af opgave kræver. Funktionel konnektivitet er en analytisk metode, der kvantificerer sammenhængen, eller graden af ​​synkront i blod ilt niveau afhængig (BOLD) signal over tid, på tværs af forskellige områder af hjernen. En voksende mængde forskning litteratur tyder på, at de typiske mønstre af DMN tilslutningsmuligheder kan ændres i klinisk og udsatte befolkningsgrupper, og især dem med tidligere eksponering for betydelig stress eller traumer. Den mest almindelige fund er blevet nedsat DMN hviletilstand funktionel konnektivitet forbundet med PTSD ^6. Denne formindskede tilslutning kan HAVe direkte kliniske anvendelser, som faldt DMN tilslutningsmuligheder kan være tegn på dem, der kan udvikle PTSD efter en akut stressor ^7. Formindsket DMN funktionel konnektivitet kan fortolkes på flere måder, mest almindeligt, at den afspejler dårlig kommunikation mellem afgørende af hjernen er involveret i selv-behandling regioner, hvilket kan føre til en manglende evne til at omfordele interne ressourcer fra baseline DMN forarbejdning til eksterne krav. Denne netdriftsforstyrrelser kan forklare centrale kliniske symptomer på psykiatriske lidelser såsom PTSD og andre stress-relaterede psykiatriske lidelser ^8. Yderligere undersøgelse i ætiologien af ​​disse forstyrrelser er et vigtigt område for fremtidig forskning.

Fra et mere generelt perspektiv, fordelene ved at undersøge den funktionelle konnektivitet DMN omfatte forholdsvis let implementering og en robust mønster af hviletilstand funktionel konnektivitet i raske kontrolpersoner, der giver mulighed for en pålidelig sammenligning ^9,10

Task-associeret DMN deaktiveringer

Undersøgelse DMN respons i arbejdstiden hukommelse (WM) tilbyder en anden tilgang til at undersøge funktionen og dysfunktion i dette netværk over hviletilstand synkront. Denne tilgang, som afspejler en mere standard funktionel magnetisk resonans (fMRI)-metoden, indeholder forskellige oplysninger om svar på opgave kræver, der kan have klinisk betydning ^11. Tidligere forskning har dokumenteret, at deltagere med PTSD demonstrere nedsat WM funktion og en større grad af DMN deaktiveringer under WM opgaver, hvilket måske afspejler en øget kognitiv indsats ^12-15. USIng WM som en FMRI udfordring har flere fordele. For eksempel er det pålideligt frigøres flere vigtige DMN regioner fra hvile til en aktiv tilstand. Mest relevant for PTSD og andre stress-relaterede psykiatriske lidelser, WM opgaver pålideligt frakoble MPFC, de store forreste DMN knude, der er involveret i kritiske veje dysregulated i PTSD. Det har været velkendt, at MPFC modulerer opstigende amygdala aktivitet, og sandsynligvis spiller en afgørende rolle i frygt condition ^16. Vurderinger af MPFC aktivitet kan også være et nyttigt metrik i fremtidige kliniske pleje. For eksempel i en tidligere undersøgelse af traumatiserede politifolk, eksponering psykoterapi øget MPFC aktivitet og reduceret amygdala aktivitet under traumatisk hukommelse hentning. Disse Neuroimaging ændringer var associeret med nedsat PSTD symptomer ^17. Denne instans af WM-inducerede MPFC deaktiveringer er blot ét eksempel på, hvordan Neuroimaging målinger kan anvendes til kliniske populationer, og yderligere udforskningandre DMN komponenter vil sandsynligvis være et frugtbart område for fremtidig forskning.

I denne protokol, er n-back opgave verbal arbejdshukommelse anvendes. N-back opgave er meget udbredt i FMRI forskning og giver pålidelig aktivering af udøvende aktivering og standard-mode netværk deaktivering regioner ^18,19. Denne opgave indeholder tre komponenter, en 0-back brev årvågenhed opgave, den 2-back opgave at arbejde hukommelse og hvile baseline til sammenligning. Under årvågenhed opgave 0-back, Deltagerne reagerer "ja", når et forudbestemt mål konsonant ("H" eller "h") syntes og "nej" for andre konsonanter ved hjælp af en to-knaps svar kassen, mens inde i scanneren. Seks 0-back kontrol blokke af 9 konsonanter bliver præsenteret i løbet af denne opgave. Under den 2-back, præsenteres en række konsonanter visuelt for 500 msek hver, med en interstimulus interval på 2.500 msek. Deltagerne laver et "ja" eller "nej"reaktion, efter hver konsonant fremlagt, at indikere, om det er den samme eller forskellig fra konsonanten præsenteret to tidligere i en række (f.eks. w N, r, N, R, Q, r, q, N, W osv. med korrekte svar, der er angivet med fed). Under 2-back, seks 45 sek serie på 15 konsonanter præsenteres. For at udføre med succes deltageren skal opretholde en krævende kognitiv sæt, der omfatter konstant fonemiske buffering (dvs.. Holder konsonanter på kort sigt hukommelse), subvocal fonemiske generalprøve (dvs.. Gentage konsonanter uden formulere højt), og executive koordinering. I begge 0 - og 2-back blokke, satsen for præsentationen er den samme, 33% af målene er præsenteret i tilfældige steder, og kapitalisering er randomiseret til fremme verbal kodning. En 30 sek hvile baseline med et trådkors fiksering punkt er præsenteret forud for hver 0-back blokere; denne baseline bruges til efter-følgendeENT sammenligninger af opgave-associeret aktivitet i forhold til baseline i løbet af dataanalyser.

Tilsammen det eksisterende data tyder på, at karakterisering af opgave-associeret DMN aktivitet under en bred vifte af opgaver, kan spille en vigtig rolle i den kliniske anvendelse af funktionel DMN analyse. Der er andre fordele ved at bruge WM som FMRI udfordring i stressrelaterede psykiatriske lidelser. Svarende til hviletilstand tilslutningsmuligheder, der er et klart mønster af DMN deaktiveringer under WM hos raske personer, hvilket letter sammenligninger med kliniske prøver. WM er også traume neutral, hvilket kan undgå at udløse klinisk PTSD symptomer under scanningen. Derfor er denne metode har også potentiale til at blive udviklet til et Neuroimaging biomarkør, der afspejler, hvordan hjernen reagerer på ydre krav i stressrelaterede psykiatriske lidelser.

DMN Strukturelle Connectivity

Mens funktionel billeddannelse er i stand til at beskrive ændringers i hjernens forbindelse eller aktivitet forbundet med stress eksponering, behøver funktionelle tilgange ikke beskrive ætiologien bag observerede hjernen ændringer. Strukturelle billeddiagnostiske metoder, såsom diffusion tensor imaging (DTI), er i stand til at måle og kvantificere integriteten af ​​de hvide substans skrifter forbinder hjernen regioner. DTI er den mest almindelige strukturelle Neuroimaging tilgang, og foranstaltningerne hvide substans integritet baseret på anisotrope (dvs. retningsbestemt) strømning af vandmolekyler langs hvide substans skrifter, som vandet strømmer overvejende langs hvid substans skrifter (i forhold til på tværs af dem). Denne forskel i retningsbestemt flow udtrykkes som fraktioneret anisotropi (FA). Lavere grader af FA menes at afspejle mikrostruktur ændringer i hvide substans skrifter, som kan være manifestationer af neuronal skade fra en række forskellige årsager, herunder konsekvenserne af stress eksponering ^4. Fra et netværk perspektiv, koordineret hjernens aktivitet (dvs. hviletilstand aktivitet eller koordineret opgave-relateret aktivitet) må støtte sig på de strukturelle forbindelser. I tilfælde af tidligere DMN fund, strukturel skade svækker kommunikationen mellem DMN knudepunkter, hvilket fører til nedsat DMN funktionelle tilslutningsmuligheder. Tilsvarende kan øgede mønstre af deaktivering afspejle mikrostrukturel skader, der nødvendiggør ansættelse af større områder af cortex under opgave respons. Relevant for PTSD og DMN, har flere undersøgelser vist nedsat FA i cingulum bundt ^20,21, hvilket er den hvide substans kanalen, som forbinder større limbiske strukturer i hjernen ^22. Det er sandsynligt, at mere præcise foranstaltninger udnytte traktografi (dvs. der direkte spore hvide substans skrifter på den neuronale niveau) vil være i stand til at belyse specifikt som hvide substans fibre er involveret i net-forstyrrelser. Fordelene for DTI billedbehandling er, at det er relativt let at erhverve, da der ikke er nødvendige opgaver at udføre i scanneren.

I following protokol, er de funktionelle tilgange hviletilstand funktionelle tilslutningsmuligheder og kvantificering af task-induceret deaktiveringer kombineret med en undersøgelse af strukturel tilslutning ved hjælp af DTI, for at kortlægge DMN struktur og funktion og relatere disse fund for sygdom sværhedsgrad og relevante kliniske faktorer i PTSD . Vi har tidligere gennemført denne fremgangsmåde i traume-eksponerede raske voksne ^18,23 og fundet, at denne protokol giver en overbevisende metode til at karakterisere DMN, som egner sig til tilpasning til studiet af PTSD og andre stressrelaterede psykiatriske sygdomme.

Protocol

Støtteberettigede deltagere underskrive skriftlig informeret samtykke til at deltage i forskningsprojektet. Forskningen udføres i overensstemmelse med de institutionelle, nationale og internationale retningslinjer for menneskelig velfærd.

1.. Deltager Screening og Diagnostiske Interviews

1. Efter informeret samtykke, udføre diagnostiske interviews for at verificere diagnosen PTSD og sygdom sværhedsgrad. BEMÆRK: Disse foranstaltninger omfatter Structured Clinical Interview for DSM-IV-TR (SCID) ²⁴ og klinikeren Administrerede PTSD Scale (CAPS) ^25, samt Folstein Mini-Mental status eksamen (MMSE) ²⁶ til at vurdere kognitive status.
2. Bed deltagerne om at udfylde selvrapportering skalaer relevante for stress og humør.
   BEMÆRK: Disse omfatter Life Stressor Tjekliste-Revised (LSC-R) ^27, Childhood Trauma Questionnaire (CTQ) ^28, Opfattet Stress Scale (PSS) ²⁹ og Quick Inventory of Depressive Symptoms (QIDS-SR) ^30.
3. Planlæg støtteberettigede deltagere til MRI, hvor deltagerne ankommer ca 1 time før planlagt scanning session, at gennemgå komponenter, der kræves til scanning, såsom MRI sikkerhed og studere procedurer.
4. Opnå urin, graviditet (når det er relevant), og toksikologiske tests før scanning.

2.. Kursusdeltagere til at udføre N-back Opgave

1. Begynd den første kører med 0-back brev årvågenhed test.
   1. Instruere deltagerne til at angive "Ja" til et mål konsonant ("h" eller "H") via en to-knaps svar box og "Nej" til alle andre konsonanter.
   2. Vis deltageren 9 konsonanter til 500 msek hver, med en interstimulus tid på 2.500 ms, for i alt 27 sek, og bede dem om at reagere som anvist ovenfor. BEMÆRK: Målet konsonant vil blive vist 4 gange inden for hver 0-back blok.
2. Dernæst deltagere har praktiserer 2-back test.
   1. Instruere deltagerne til at lave en "Ja" eller "Nej" svar på to-knaps svar box, efter hver konsonant præsenteret, for at angive, om det er den samme eller forskellig fra den konsonant præsenterede to tidligere i en serie.
   2. Vis deltageren en serie på 15 konsonanter til 500 msek hver med en interstimulus interval på 2.500 msek, for i alt 45 sek. BEMÆRK: Et mål stimulus er vist 5 gange.
3. Tog deltagerne at udføre n-back opgave uden scanneren, indtil deres ydeevne når> 75% korrekt på 2-back komponent. BEMÆRK: Ovenstående parametre kan automatiseres ved hjælp af stimulus præsentation software (se tabel of Materials / udstyr).

3.. MRI Acquisition

1. Har deltageren forandring i MR-kompatible tøj, og bringe dem i en 3 Tesla MR scanner værelse. Få dem til at bære ørepropper for høreværn, og derefter ligge ned i en båre, der will sidst flytte dem ind i midten af ​​MRI maskinen.
   1. Placer puder omkring hovedet for at minimere hoved bevægelse. Give dem MR-kompatible svar boks til n-back arbejder hukommelse opgave, squeeze pære til at stoppe scanningen i tilfælde af en nødsituation, og placere et pulsoximeter på deres finger for fysiologisk overvågning og registrering.
   2. Anbring 32-kanals hoved spole og præsentation skærm over deltagerens hoved, og flytte dem ind i midten af ​​scanneren.
2. Sørg for, at deltageren er komfortable og kan se skærmen, og derefter begynde at MR-scanning session. Start med erhvervelse af høj opløsning (1 mm ³⁾ anatomiske hjernescanninger. Indtast høj opløsning MRI parametre på scannerens konsollen på Echo Time (TE) = 2,98 msek repetitionstid (TR) = 1.900 ms Synsfelt (FOV) = 256 mm ² og matrix størrelse 64 ² i 1 mm skiver. Start erhvervelse MRI ved at trykke på "run" på scanningenNER konsol.
3. Set fMRI BOLD billedparametrene erhvervelse af scannerens konsollen som TR = 2.500 ms TE = 28 msek, FOV = 192 mm ^2, og matrix størrelse 64 ² i 3 mm aksial skiver.
4. Næste erhverve fMRI billeder på arbejdshukommelsen, ved hjælp af n-back test (se afsnit 2) med følgende parametre:
   1. Præsentere en 30 sek baseline fiksering kors, til patienten forud for hver af de 0-back blokke ved stimulus præsentation software. BEMÆRK: Dette vil give et grundlag for sammenligning for de andre 0 - og 2-back blokke under analyse af data.
   2. Projekt instruktionerne til patienten i 3 sek forud for hver 0 eller 2-back opgave ved hjælp af stimulus præsentation software.
   3. I alt omfatter tre 0-back og 2-back portioner sammen med to grundlæggende blokke i to billeddannende kørsler, præsenteret i counter afbalanceret orden.
5. Tryk på "run" på MR-scanneren konsollen til at starte.
6. Efter afslutning af n-back, sikredeltager er komfortable og klar til at flytte. Instruere dem at resten blok er næste, og fortælle dem om ikke at falde i søvn. Brug stimulus præsentation software til at vise en fiksering kors på skærmen.
7. Anskaf hviletilstand billeder til den næste 4 min, med de samme fMRI indstillinger som blev brugt til at erhverve n-back billeder (se 3.3), ved at trykke på "run" på MR-scanneren konsollen.
8. Gentag trin 3.4. og 3,5. Forud for hver ny sektion, spørger deltageren, hvis de er komfortable, og hvis de er i stand til at fortsætte. Hvis de er i stand, fortsætter protokollen. Hvis de ikke er, pause MR-scanneren og foretage justeringer til komfort efter behov.
9. Dernæst fortælle deltageren, at scanneren kan ryste i løbet af de næste sekvenser, og instruere dem i at lukke øjnene og slappe af, som de bedst kan, i scanneren. Så erhverve en DTI sekvens ved at trykke på "run" på scanneren konsollen.
10. Set DTI billede erhvervelse parametre i scanneren consålen til dobbelt spin-ekko-plane diffusions-vægtede billeder (DWI), med diffusion gradienter anvendes i 64 ikke-kolineære retninger (b = 1.000), en DWI for hver gradient retning og 10 ikke-vægtede (B = 0) normaliserings billeder, TR = 10.060 ms, TE = 103 msek, FOV = 226 mm, 128 ² matrix, skive tykkelse = 1,8 mm, med delvis ekko og interpolation på.
11. Fjern deltager fra scanneren, og forhøre sig om, hvordan sessionen gik. Besvare eventuelle spørgsmål, de måtte have, og takke dem for deres deltagelse. Har MR scanner computeren skrive en DVD med deltagernes billeder og fysiologisk optagelse til efterfølgende dataanalyser.

4.. Dataanalyse

1. Data forbehandling
   1. Brug FMRI forarbejdning software, rekonstruere rå data til 3D + tid datasæt, sammenkæde og registrere til det femte bind af den første række, for at minimere bevægelse artefakt og give korrektion parametre motion. Påfør båndpasfiltrering (0.009-0,08 Hz) at isolere DMN frekvensdomænet og reducere virkningerne af lav frekvens afdrift og højfrekvent støj. BEMÆRK: Gener variabler for hver voxel bør omfatte gennemsnitlig ventrikel og serier hvide substans tid samt 6 parameterestimater af hoved bevægelse; disse skøn bør omfatte både nedværdigede og afledte værdier. Den forudsagte Tidsforløbet for generende variabler bør fjernes fra serie fuld voxel tid til at give en "rest" tidsserie data, der skal bruges til senere korrelation analyser ^31.
   2. Scale data normaliseres indenfor-run intensitet og glatte data op til 4 mm fuld bredde halv maksimum (FWHM) Gaussian kerne. Censurere billeder med mere end 1,5 mm forskydning fra datasættet ^32.. Udfør ikke global signal regression (GSR), da GSR kan påvirke sammenhænge i hvilende state data ^33,34.
2. Hviletilstand Connectivity Analyser
   1. Brug seed-region tilslutning analyser for at evaluereforholdet mellem a priori definerede områder for at vurdere funktionel konnektivitet ^11. BEMÆRK: Frø inkluderet er de store forreste og bageste knudepunkter i DMN, den MPFC og PCC, hhv. Funktionelle koordinater disse placeringer er generelt overlegen atlas definerede steder ^35.
   2. Uddrag gennemsnitlig serie BOLD tid fra disse frø og gennemføre en hel-hjerne korrelationsanalyse. Omdan correlational R-værdier til Z scorer ³⁶ til efterfølgende hypoteseafprøvning.
      1. Sammenlign Z-værdier mellem grupperne på en voxel med voxel grundlag til at vurdere væsentlige forskelle i funktionel konnektivitet mellem PTSD og kontrol som det primære effektmål. Threshold disse resultater på en to-halet signifikans ved p <0,05, ved hjælp af familie-wise (dvs. klynge) fejlretning. BEMÆRK: Cluster korrektion genereres ved hjælp af Monte Carlo-simuleringer at estimere sandsynligheden for falsk positive klynger. Brug statistisk algorithms til at beregne klynge korrektion som en funktion af FOV, opløsning, glathed, og signalerer intensitet på det individuelle voxel niveau ^37.
   3. At vurdere sammenhængen mellem kliniske symptomer og billedbehandling resultater, foretage opfølgende analyser, som omfatter sammenhænge mellem Ratingskalaen scoringer og gennemsnitlige Z snesevis af tilslutningsmuligheder af DMN regioner. Medtag korrelation analyser, der højde for relevante demografiske oplysninger, såsom depression sværhedsgrad, traumatisk hjerneskade, samt uddannelse og andre relaterede variabler.
3. Arbejdshukommelse Analyser
   1. Brug FMRI forarbejdning software til at pre-proces data og voxel-baserede GLM at kvantificere opgave-specifik aktivitet i hver hjerne voxel af individuelle datasæt ^11,31. BEMÆRK: Uafhængige variabler i GLM er den tidsmæssige forløb hvile og 0 - og 2-back opgaver (herunder hæmodynamiske overgange modelleret som en gamma-funktion) og kovariater (lineær afdrift og observered bevægelse) med BOLD signal over tid, da den afhængige variabel.
   2. Gennemsnitlig resulterende GLM beta vægte tværs bestemte DMN regioner. BEMÆRK: Disse gennemsnit n-back svar fra individ-niveau datasæt tjene som den grundlæggende målestok for hjernens aktivitet i de efterfølgende statistiske analyser gruppe-niveau.
   3. Brug analyser af kovarians at undersøge forskellene gruppe plan mellem PTSD og ikke-PTSD grupper, og at vurdere virkningerne af opgavens sværhedsgrad (dvs. sammenligninger af aktivitet under 0 - vs 2-back opgaver) i hver DMN region; Også omfatte analyser af relevante statistiske kontrol trin som kræves under hviletilstand analyser i 4.2.
4. Strukturelle Connectivity Brug DTI
   1. Forbehandling
      1. Brug DTI forarbejdning software, co-registrere ikke-diffusion (dvs.. B = o) billeder til at korrigere for bevægelsesartefakter, og bruge som en normalisering billede for efterfølgende diffusion-vægtede billeder. Anvend en 12 parameter affin transformationat registrere diffusions-vægtede billeder at tage højde for bevægelse og hvirvelstrømskoblinger artefakter.
      2. Sørg for, at gradientvektor for hver diffusion retning drejes til at redegøre for transformationer før modeltilpasnings. Beregn en anden-ordens diffusion tensor pr voxel fra diffusion vægtede signal daempningsindstillinger ved hjælp af en ikke-lineær begrænset montering procedure ^38..
      3. Brug diffusions-vægtede billeder til at beregne egenværdi, egenvektor og fraktioneret anisotropi kort over diffusion.
   2. Brug traktografi software til at kvantificere integriteten af ​​den cingulum bundt. Udnyt standard atlas for frø region udvælgelse, som dem af Mori et al. ³⁹ og Catani og De Schotten ^40. Filter resulterende traktografi gennem midterlinjen udelukkelse region for at fjerne fibre krydser mellem halvkugle. Beregn middelværdi FA, spor, aksial og radial diffusivitet for alle voxel hvorigennem cingulum bundt passerer. </ Li>
   3. Brug blandet model ANOVA for hver diffusion foranstaltning med halvkugle som et inden-emne variabel, til at sammenligne gruppe forskelle mellem PTSD og ikke-PTSD deltagere statistisk kontrol for andre faktorer, såsom depression sværhedsgrad, stofmisbrug, mild TBI og uddannelse og demografisk variablerne med ANCOVA.

Representative Results

Repræsentative resultater er baseret på data indsamlet ved hjælp af den samme billedbehandling tilgang i to forskellige prøver af personer med en historie af barndommens traumer og mishandling, men uden PTSD ^21,22. Resultater fra hviletilstand funktionel konnektivitet analyser afslørede en rumlig mønster i overensstemmelse med de store knudepunkter i DMN (Figur 1) ^1-3,8 herunder MPFC, PCC, kantet gyrus / ringere parietale lille lap og midterste tidsmæssige regioner. Bekræftelse af denne rumlige fordeling fungerer som en indledende validitetetskontrol og giver efterfølgende hypotesetest.

Mønstre af hjernens aktivitet i arbejdstiden hukommelse vises i figur 2.. Billeder fra 2-back komponent (figur 2a) viser øget aktivering i den udøvende netværk, der samarbejder sker med deaktivering i DMN. Aktivering i ledende regioner, såsom den midterste frontal gyrus, supplerende motorområdet og inferior parietale lille lap er afbildet i orange og rød, sammenstillet med deaktivering i DMN regioner (dvs. MPFC, PCC og mediale temporale regioner) er vist i blåt. Dette mønster er i overensstemmelse med forudgående n-back litteratur ^11,41 og tjener som en validitetskontrol før man går videre til hypoteseafprøvning. 2b viser resultater fra 0 back komponent af n-back, der viser beskeden deaktivering, især i PCC , men uden stærk MPFC deaktivering. Moderat aktivering ses også i den mediale frontale cortex.

Sidste, omfanget af cingulum bundle, som afsløret ved probabilistisk traktografi, vises i figur 3.. Tre-dimensionelle billeder viser den overordnede form og distribution af cingulum fibre, som groft spore den overordnede form af DMN regioner (figur 3a). Til at kontrollere rigtigheden af ​​de viste fibre, anbefales det, at disse resultater overlejres med en individuel duale 'cortical kort (fx ved hjælp af programmer, der adskiller specifikke kortikale områder). 3b viser den hvide substans tarmkanalen passerer gennem MPFC og PCC og 3c viser skrifter nå mediale tindingeregioner. Dette sikrer, at den efterfølgende gruppe analyser indeholde fibre forbinder de relevante områder af hjernen.

Figur 1.. Hviletilstand Funktionel Connectivity Kort standardtilstanden Network. Disse billeder viser en sagittal visning af DMN områder udviser betydelig positiv funktionelle tilslutningsmuligheder med PCC. Billeder tærskelværdisammenlignet på ap <0,05, korrigeret for multiple sammenligninger. X-koordinaterne for hver skive er vist i nederste venstre hjørne af det tilsvarende billede.

ays ">
Figur 2.. Rumlig Mønster af aktivering under Working Hukommelse. a) sagittal del af hjernen for at illustrere mønstre forbundet med 2-back arbejdshukommelse opgave. Aktiverings mønstre inden for executive netværk er illustreret i orange / rød og DMN deaktivering vises i blåt. Billeder tærskelværdisammenlignet ved p <0,05 og korrigeret for multiple sammenligninger. B) viser 0-back aktivitet, der typisk kombineres med arbejde hukommelse til at styre for at få opmærksomhed. Aktiverings mønstre er i orange / rød og deaktivering i blå; tydeligt her er nogle DMN deaktivering med lidt udøvende aktivering. Billeder tærskelværdisammenlignet ved p <0,05, korrigeret for multiple sammenligninger.

g "width =" 500 "/>
Figur 3.. Probabilistisk traktografi / Structural Connectivity for cingulum Bundle. a) viser den tredimensionale form og mønster af disse fibre, med tværsnit af hjernen inkluderet for visuel reference b) illustrerer, hvordan disse fibre rejser gennem MPFC og PCC (rød og blå), samt c) viser hvordan disse fibre rejser gennem den mediale tidsmæssige komponent DMN.

Discussion

De to mest kritiske trin for en vellykket gennemførelse af neuroimaging protokol nøjagtigt fange hviletilstand og arbejder hukommelse effekter.

Begrebsmæssigt er ligetil erhvervelsen af ​​hviletilstand billeder. Da der er ingen opgave at udføre, eksperimentatorer ofte beskriver hjernens aktivitet under disse epoker som "hvile". Men da dette område er relativt nyt i forhold til andre områder af neuroimaging ^1, er der ingen udtrykkelig enighed om, hvordan man præcist definere "hvile "i scanneren. De fleste protokoller, herunder denne ene, bede deltagerne om at se en fiksering kors på en skærm. Varigheden af den enkelte hviletilstand scanning er også meget varierende i litteraturen generelt spænder fra 4 til 12 min, og med enten åbne øjne eller lukkede øjne ^42. I denne protokol, blev to 4 min scanner implementeret i alt 8 min, med åbne øjne, ser en enkel hvid fiksering kors igenst en sort baggrund. Fremtidig forskning vil have stor gavn af accept af en standardiseret tilgang til at hvile erhvervelse tilstand data for at lette generalisering på tværs af studierne.

Et andet kritisk spørgsmål under hviletilstand købet er virkningen af ​​hoved bevægelse. Nyere forskning har klart vist, at bevægelse under hviletilstand scanninger fører til falsk korrelationer i efterfølgende funktionelle tilslutningsmuligheder analyser ^43-45. Derfor skal deltagerne være så ubevægelig som muligt i hele hviletilstand scan session. Under protokol udvikling, meget ængstelige deltagerne ikke var i stand til at forblive stille i meget lang, ofte i størrelsesordenen 4-5 min. Afspejler denne erfaring kan flere procedurer minimere konsekvenserne af deltageren bevægelighed, herunder køb af to 4 min hviletilstand scanninger og censurere eventuelle billeder med bevægelse større end 1,5 mm (svarende til 1/2 voxel) ^32. Censurere noget mindre end 1 mm movement (fx 0,5 mm) i kliniske deltagere kan føre til reduktion af data, der kompromitterer yderligere datasæt analyser.

En anden vigtig komponent i billedet købet er vigtigheden af ​​at praktisere arbejder hukommelse opgaver inden billeddannelse. Da princippet interesse for denne protokol er til deaktivering af DMN som reaktion på vanskelige opgave krav, skal den udøvende netværk tilstrækkeligt udfordret. Dette kræver at finde en omhyggelig balance mellem overvældende en klinisk deltager (som kan have betydelig angst) og tage billeder under den kognitive udfordring. Denne balance kan blive ramt ved at have deltageren praktisere den arbejdende hukommelse opgave uden scanneren. Dette gøres typisk, mens du sidder i et separat rum, ved hjælp af en identisk inputenhed (hvis muligt), som anvendes i scanneren. En hurtig scoring af n-back adfærdsmæssige resultater afslører, hvorvidt deltagerne klarer tilstrækkeligt. Det er også vigtigt at mindedeltagerne, at eksperimentet er designet til at fremkalde kognitiv indsats og perfekt score forventes ikke. I tidligere undersøgelser, forekom DMN deaktiveringer på samme måde med både rigtige og forkerte svar ^18,23. Dette kan forventes i betragtning af arten af ​​n-back paradigme, som fremkalder en kognitiv sæt, der kræver konsekvent kognitive funktioner i hele opgaven, uanset nøjagtigheden af ​​enhver given reaktion.

Denne tilgang har flere begrænsninger, der er forbundet til et felt, der er hastigt frem. For eksempel blev udtrykket DMN opfundet i 2001, så det er rimeligt at antage, at de billeddiagnostiske metoder til at karakterisere dens struktur og funktion tilbage, hvis ikke i vorden, i begyndelsen af ​​ungdomsårene. Nye billeddiagnostiske protokoller og parametre er hele tiden udvikles relevante for stressrelaterede psykiatriske lidelser ^23,46, hvilket rejser spørgsmålet om, hvorvidt tidligere resultater kan replikeres ved hjælp af forskellige metoder. En anden fremragende exrigelig af dette er virkningen af bevægelse på hviletilstand scanninger, som vundet udbredt anerkendelse i 2012 ^43-45. Mens de nuværende forskere gennemfører motion korrektion procedurer, manglen på denne korrektion komplicerer fortolkningen af ​​tidligere offentliggjorte data. Et andet vigtigt eksempel er kontrovers over fjernelsen af den globale signal, som er et fælles forbehandlingsfasen teknik, der anvendes til at reducere støj, men kan fremkalde falske korrelationer i hviletilstand data ^33,34.

Sammenfattende er dette protokollen bruger komplementær hviletilstand, arbejder hukommelse og strukturelle Neuroimaging metoder til at visualisere DMN. Den primære fordel ved denne fremgangsmåde er dens multimodal evaluering af en enkelt hjerne-netværk; hver af disse Neuroimaging tilgange giver enestående og supplerende oplysninger om funktionen af ​​denne vigtige netværk. Mens protokollen beskrevet her blev brugt til at karakterisere korrelater af stress eksponering, kombinationer af enhver or alle disse tilgange egner sig til videre udvikling som neuroimaging biomarkører for affektive sindslidelser og angst.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
3T TIM TRIO	Siemens		3T MRI
MRI-compatible pulse oxymeter	Siemens	model # 07389567
Analysis of Functional Neuroimaging	NIH	http://afni.nimh.nih.gov/	Data analysis software package
Eprime	Psychology Software Tools, LLC	http://www.pstnet.com/eprime.cfm	Stimulus presentation software
Slicer	Brigham and Women's Hospital	http://www.slicer.org/	Probabilistic tractography software