Het ontwikkelen van Neuroimaging Fenotypes van de default-in PTSS: Integratie van de Resting State, werkgeheugen, en structurele Connectiviteit

Abstract

Complementaire structurele en functionele neuroimaging technieken die worden gebruikt om de standaard modus Netwerk (DMN) onderzoeken zou kunnen verbeteren evaluaties van psychiatrische ziekte ernst en bieden toegevoegde geldigheid van de klinische diagnostische proces. Recente neuroimaging onderzoek suggereert dat DMN processen kunnen worden verstoord in een aantal stressgerelateerde psychiatrische ziekten, zoals posttraumatische stress-stoornis (PTSS).

Hoewel er geen specifieke DMN functies blijven in onderzoek, wordt algemeen gedacht te worden betrokken in introspectie en zelf-verwerking. Bij gezonde individuen vertoont het grootste activiteit tijdens perioden van rust, met minder activiteit waargenomen in de vorm deactivering, tijdens cognitieve taken, bijvoorbeeld werkgeheugen. Dit netwerk bestaat uit de mediale prefrontale cortex, posterior cingulate cortex / precuneus, laterale pariëtale cortex en de mediale temporale regio's.

Meerdere functionele en structurele verbeeldingng benaderingen zijn ontwikkeld om de DMN bestuderen. Deze hebben ongekende mogelijkheden om het begrip van de functie en dysfunctie van dit netwerk te bevorderen. Functionele benaderingen, zoals de evaluatie van de toestand van rust connectiviteit en-taak veroorzaakte deactivering, hebben uitstekende mogelijkheden om gerichte neurocognitieve en neuroaffective (functionele) diagnostische merkers te identificeren en kunnen ziekte ernst en prognose met grotere nauwkeurigheid of specificiteit te geven. Structurele benaderingen, zoals de evaluatie van morfometrie en connectiviteit, kunnen unieke markers van etiologie en lange termijn resultaten te bieden. Gecombineerd, functionele en structurele methoden leveren sterk multimodaal, complementaire en synergetische aanpak van valid-DMN gebaseerde beeldvorming fenotypes in stressgerelateerde psychiatrische stoornissen te ontwikkelen. Dit protocol is bedoeld om deze methoden te integreren om DMN structuur en functie te onderzoeken in PTSS, met betrekking bevindingen ziekte ernst en relevante klinische factoren.

Introduction

Neuroimaging is een instrument met ongekende mogelijkheden om diagnostische validiteit, ernst van de ziekte, prognose en behandeling respons in de neuropsychiatrie onderzoeken. Een breed scala van complementaire neuroimaging technieken is nu beschikbaar voor de structuur en functie van de belangrijkste systemen in de hersenen te karakteriseren, en om te helpen bij de identificatie van neuroimaging fenotypes in psychiatrische populaties. Van deze systemen is de standaard modus Netwerk (DMN) veel aandacht gekregen in de cognitieve en klinische neurowetenschappen literatuur in het afgelopen decennium.

De DMN is een zogenaamde "rusttoestand netwerk" dat de mediale prefrontale cortex (MPFC) als belangrijkste voorste knooppunt posterior cingulate cortex / precuneus (PCC) het beginsel achterste knoop, samen met de inferieure pariëtale cortex-laterale en omvat mediale temporale regio's. Ze belangrijk kenmerk van dit netwerk is dat het zijn hoogste activiteit vertoont tijdens perioden van rust, whilech optreedt terwijl onderwerpen zijn wakker en alert, maar niet betrokken zijn bij een specifieke taak; deze toestand van rust activiteit werd bedacht de "Default Mode" van de hersenfunctie ^1. Rusttoestand activiteit in het DMN ook zeer gesynchroniseerd, die wordt beschreven als rusttoestand functionele connectiviteit. De andere belangrijke eigenschap van de DMN is dat het aantoont verminderde activiteit tijdens periodes van verhoogde externe cognitieve eisen, die wordt waargenomen als taak-geïnduceerde deactivering tijdens functionele neuroimaging paradigma ^2,3. Er wordt verondersteld dat de balans tussen de interne (dwz de rusttoestand) en externe (dwz taak-gerelateerde activiteiten) eisen zijn nodig om gezond functioneren van de hersenen ^3-5 te houden.

De volgende paragrafen geven een kort overzicht van drie methoden om de DMN bestuderen: functionele connectiviteit en-taak in verband deactivering, gevolgd door structurele connectiviteit. Deze drie methoden zijn described als complementaire wijze om dit netwerk te karakteriseren in klinische monsters, zoals patiënten met post-traumatische stress-stoornis en verwante psychiatrische stoornissen.

Rusttoestand DMN functionele connectiviteit

Resting state functionele connectiviteit is sinds kort een gemeenschappelijke aanpak gebruikt om patronen van de uitgangswaarde hersenfunctie te evalueren in de afwezigheid van taakeisen. Functionele connectiviteit is een analytische methode die samenhang kwantificeert, of de mate van synchronie in bloed zuurstof niveau afhankelijk (BOLD) signaal in de tijd, tussen verschillende hersengebieden. Een groeiende hoeveelheid literatuur suggereert dat de typische patronen van DMN connectiviteit in klinische en at-risk populaties kunnen worden gewijzigd, en in het bijzonder die met eerdere blootstelling aan significante stress of trauma. De meest voorkomende bevinding is verlaagd DMN rusttoestand functionele connectiviteit in verband met PTSS ^6. Deze verminderde connectiviteit kan have directe klinische toepassingen, zoals verminderde DMN connectiviteit kan voorspellend voor degenen die PTSS na een acute stressor ⁷ kan ontwikkelen. Verminderde DMN functionele connectiviteit geïnterpreteerd kan worden op verschillende manieren, meestal dat het weerspiegelt slechte communicatie tussen cruciale hersengebieden die betrokken zijn bij zelf-verwerking, wat kan leiden tot een onvermogen om interne middelen te verschuiven van een basislijn DMN behandeling aan externe eisen. Dit netwerk verstoring kan kern klinische symptomen van psychiatrische aandoeningen zoals PTSS en andere stressgerelateerde psychiatrische stoornissen ⁸ uitleggen. Nader onderzoek naar de oorzaak van deze verstoringen is een belangrijk gebied voor toekomstig onderzoek.

Vanuit een meer algemeen perspectief, de voordelen van de behandeling van de functionele connectiviteit van de DMN bevatten relatief eenvoudige implementatie en een robuust patroon van resting state functionele connectiviteit in gezonde controles die zorgt voor een betrouwbare vergelijking ^9,10

Taak-Bijbehorende DMN deactivaties

Onderzoeken DMN respons tijdens werkgeheugen (WM) biedt een andere benadering van de functie en dysfunctie van dit netwerk dan rusttoestand synchroniteit onderzoeken. Deze aanpak, die een meer standaard methode van functionele magnetische resonantie (fMRI) weerspiegelt, geeft verschillende informatie over de reactie op taakeisen die klinische betekenis ¹¹ kan hebben. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat de deelnemers met PTSS vertonen verminderd WM werking en een grotere mate van DMN deactiveringen tijdens WM taken, wellicht als gevolg van verhoogde cognitieve inspanning ^12-15. Using WM als een fMRI uitdaging heeft verschillende voordelen. Zo betrouwbaar loskomt aantal belangrijke DMN gebieden van rust naar een actieve toestand. Meest relevant zijn voor PTSS en andere stressgerelateerde psychiatrische aandoeningen, WM taken betrouwbaar maak de MPFC, de grote voorste DMN knooppunt dat betrokken is in kritieke paden verstoord bij PTSS. Het is bekend dat de MPFC moduleert oplopende amygdala-activiteit, en waarschijnlijk speelt een cruciale rol bij vreesconditionering ^16. Evaluaties van MPFC activiteit kan ook een nuttige metrische in toekomstige klinische zorg. Bijvoorbeeld, in een eerdere studie van getraumatiseerde politiemensen, blootstelling psychotherapie verhoogde MPFC activiteit en verminderde amygdala activiteit tijdens traumatische geheugen ophalen. Deze neuroimaging veranderingen werden geassocieerd met een verminderde PSTD symptomen ^17. Deze vermelding van WM-geïnduceerde MPFC deactivering is slechts een voorbeeld van hoe neuroimaging metrieken worden toegepast op klinische populaties en verder onderzoekandere DMN componenten is waarschijnlijk een vruchtbaar gebied van toekomstig onderzoek.

In dit protocol wordt de n-back taak van het verbaal werkgeheugen gebruikt. De n-back taak wordt veel gebruikt in fMRI-onderzoek, en biedt betrouwbare activering van uitvoerende activering en default mode netwerk deactivering regio ^18,19. Deze taak omvat drie componenten, een 0-back brief vigilantietaak, de 2-back taak van het werkgeheugen en de basiswaarde in rusttoestand voor vergelijking. Tijdens de 0-back vigilantietaak, deelnemers reageren "ja" wanneer een vooraf bepaald doel medeklinker ("H" of "h") verscheen en "nee" voor andere medeklinkers behulp van een twee-knop reactie doos terwijl in de scanner. Zes 0-back controle blokken van 9 medeklinkers worden gepresenteerd tijdens deze taak. Tijdens de 2-rug zijn een aantal medeklinkers visueel voorgesteld voor elke 500 msec, met interstimulus interval van 2500 ms. Deelnemers maken een "ja" of "nee"respons na elke medeklinker gepresenteerd aan te geven of het hetzelfde is of verschillend van de medeklinker presenteerde twee eerder een reeks (bijv.., W, N, R, N, R, Q, r, q, N, W enz.. , met de juiste antwoorden vetgedrukt). Tijdens de 2-back, zes 45 sec reeks 15 medeklinkers worden gepresenteerd. Om succesvol uit te voeren moet de deelnemer een veeleisende cognitieve set die constant fonemisch buffering (dwz. Met medeklinkers in korte termijn geheugen), subvocal fonemisch repetitie (dwz. Herhalen medeklinkers zonder articuleren hardop) en uitvoerende coördinatie valt te handhaven. Zowel 0 - en 2-achterblokken de snelheid van presentatie is hetzelfde, 33% doelen worden in willekeurige plaatsen en activering wordt gerandomiseerd verbale codering bevorderen. Een 30 sec basiswaarde in rusttoestand met een crosshair fixatie punt wordt gepresenteerd voorafgaand aan elke 0-back block; Deze basislijn wordt gebruikt voor subsequent vergelijkingen van-taak in verband activiteit vergeleken met de uitgangswaarde tijdens data-analyses.

Samen genomen, de bestaande gegevens suggereren dat de karakterisering van-taak in verband DMN activiteit tijdens een verscheidenheid aan taken een belangrijke rol kunnen spelen in het klinisch gebruik van functionele DMN analyse. Er zijn nog andere voordelen aan het gebruik WM als een fMRI uitdaging in stressgerelateerde psychiatrische stoornissen. Net als bij rusttoestand connectiviteit, is er een duidelijk patroon van DMN deactiveringen tijdens WM bij gezonde personen, die vergelijkingen met klinische monsters vergemakkelijkt. WM is ook trauma neutraal, wat kan voorkomen triggering klinische PTSS-symptomen tijdens het scannen. Daarom is deze methode heeft ook het potentieel om te worden ontwikkeld tot een neuroimaging biomarker die weergeeft hoe de hersenen reageren op externe eisen aan stressgerelateerde psychiatrische stoornissen.

DMN Structurele Connectiviteit

Terwijl functionele beeldvorming is in staat om verandering te beschrijvens in de hersenen connectiviteit of activiteit in verband met blootstelling aan stress, functionele benaderingen niet de etiologie achter waargenomen veranderingen in de hersenen te beschrijven. Structurele beeldvormende technieken, zoals diffusion tensor imaging (DTI), zijn in staat om te meten en kwantificeren van de integriteit van de witte stof traktaten aansluiten hersengebieden. DTI is de meest voorkomende structurele neuroimaging aanpak en maatregelen integriteit witte stof op basis van de anisotrope (dwz directioneel) stroming van watermoleculen langs witte stof traktaten, als waterstromen overwegend langs witte stof traktaten (in vergelijking met over hen). Dit verschil in stroomrichting wordt uitgedrukt als fractionele anisotropie (FA). Lagere niveaus van FA wordt verondersteld om microstructurele veranderingen in de witte stof stukken die manifestaties van neuronale schade kan van diverse oorzaken, waaronder de gevolgen van spanningsblootstelling ⁴ weerspiegelen. Vanuit een netwerk perspectief, gecoördineerd hersenactiviteit (dwz resting state activiteit of coorneerde taakgerichte activiteit) moet vertrouwen op structurele verbindingen. Bij eerdere DMN bevindingen structurele schade vermindert de communicatie tussen DMN knooppunten leidt tot verminderde DMN functionele connectiviteit. Evenzo kan verhoogde patronen van deactivering microschade dat de aanwerving van grotere gebieden van de cortex vereist tijdens taak antwoord te geven. Relevante PTSD en DMN hebben verscheidene studies aangetoond verminderde FA in de cingulum bundel ^20,21, de witte stof stelsel die grote limbische structuren van de hersenen ²² verbindt. Het is waarschijnlijk dat meer precieze maatregelen gebruik te maken tractography (dwz die direct traceren witte stof traktaten op neuronaal niveau) in staat om specifiek toe te lichten welke witte stof vezels zijn betrokken bij netwerkstoring zal zijn. De voordelen DTI beeldvorming is dat het relatief gemakkelijk te verkrijgen aangezien er geen vereiste taken zijn de scanner.

In de following protocol, de functionele benaderingen van resting state functionele connectiviteit en kwantificering van taak-geïnduceerde deactiveringen worden gecombineerd met een onderzoek naar structurele connectiviteit via DTI, om DMN structuur en functie in kaart en relateren deze bevindingen ziekte ernst en relevante klinische factoren bij PTSS . We hebben eerder pasten deze benadering trauma blootgestelde gezonde volwassenen ^18,23 en vonden dat dit protocol verschaft een coherente methode om de DMN dat zich leent voor aanpassing aan de studie van PTSS en andere stress-gerelateerde psychiatrische aandoeningen karakteriseren.

Protocol

Aanmerking komende deelnemers ondertekenen geschreven, geïnformeerde toestemming voor deelname aan het onderzoeksproject. Onderzoek wordt uitgevoerd in overeenstemming met de institutionele, nationale en internationale richtlijnen voor het menselijk welzijn.

1. Deelnemer Screening en Diagnostiek Interviews

1. Na informed consent, voeren diagnostische interviews om de diagnose van PTSS en ziekte ernst controleren. LET OP: Deze maatregelen omvatten de Structured Clinical Interview voor DSM-IV-TR (SCID) ²⁴ en de Clinician Administered PTSD Scale (CAPS) ^25, evenals de Folstein Mini-Mental Status Exam (MMSE) ²⁶ tot cognitief functioneren te evalueren.
2. Vraag de deelnemers in te vullen zelfrapportage schalen om stress en stemming relevant.
   LET OP: Deze omvatten de Life Stressor Checklist-Revised (LSC-R) ^27, Childhood Trauma Questionnaire (CTQ) ^28, Perceived Stress Scale (PSS) ²⁹ en Quick Inventaris van Depressieve Symptooms (QIDS-SR) ^30.
3. Plan in aanmerking komende deelnemers voor MRI, waar de deelnemers aankomen ongeveer 1 uur vóór de geplande scan sessie, om componenten die nodig zijn voor het scannen, zoals MRI veiligheid en studie procedures te herzien.
4. Verkrijgen urine, zwangerschap (indien van toepassing), en toxicologiestests vóór het scannen.

2. Training Deelnemers aan de N-back taak uit te voeren

1. Begin de eerste run met de 0-back brief waakzaamheid test.
   1. Instrueer de deelnemers om aan te geven "Ja" om een ​​doel medeklinker ("h" of "H") via een twee-knop reactie doos en "Nee" om alle andere medeklinkers.
   2. Toon de deelnemer 9 medeklinkers voor 500 msec elk, met een interstimulus tijd van 2,500 ms, voor een totaal van 27 sec, en vraag hen om te reageren zoals hierboven aangegeven. OPMERKING: Het doel medeklinker zal 4 keer binnen elk 0-back blok worden getoond.
2. Vervolgens hebben de deelnemers de praktijk van de 2-back test.
   1. Instrueer de deelnemers aan een "Ja" of "Nee" reactie te maken op de respons doos met twee knoppen, na elke medeklinker gepresenteerd, aan te geven of het dezelfde of verschillend van de medeklinker presenteerde twee eerder in een serie.
   2. Geef de deelnemer een reeks van 15 medeklinkers, 500 msec elk met een interstimulus interval van 2500 ms, voor een totaal van 45 sec. OPMERKING: Een doel stimulus wordt 5 keer getoond.
3. Deelnemers de trein naar de n-back taak uit te voeren buiten de scanner, totdat hun prestaties bereikt> 75 juist op de 2-back component%. OPMERKING: De bovenstaande parameters kunnen worden geautomatiseerd met behulp stimulus presentatie-software (zie tabel van Materialen / Equipment).

3. MRI Acquisitie

1. Heeft de deelnemer veranderen in MRI-compatibele kleding, en breng ze in een 3 Tesla MRI-scanner kamer. Laat ze oordopjes dragen voor gehoorbescherming, en dan liggen op een brancard die zulIk heb ze uiteindelijk verhuizen naar het midden van de MRI-machine.
   1. Plaats kussens rond hun onderlinge beweging te minimaliseren. Geef ze met de respons doos MRI-compatibel voor de n-back werkgeheugen taak, knijp lamp om de scan te stoppen in geval van een noodsituatie, en plaats een pulsoximeter op hun vinger voor fysiologische monitoring en registratie.
   2. Plaats de 32-kanaals head coil en presentatie scherm boven het hoofd van de deelnemer, en verplaats ze naar het midden van de scanner.
2. Zorg ervoor dat de deelnemer is comfortabel en kan het scherm te zien, en dan beginnen de scan sessie MRI. Begin met overname van een hoge resolutie (1 mm ³⁾ anatomische hersenscans. Voer hoge resolutie MRI-parameters op de scanner console op Echo Tijd (TE) = 2,98 msec, Herhaling Tijd (TR) = 1900 msec, Field of View (FOV) = 256 mm ² en matrixgrootte 64 ² in 1 mm plakjes. Start de MRI overname door op de "run"-knop op de scanner console.
3. Stel FMRI BOLD beeldaanwinst parameters op de scanner console als TR = 2500 msec, TE = 28 msec, FOV = 192 mm ^2, en matrixgrootte 64 ² in 3 mm axiale plakjes.
4. Vervolgens verwerven fMRIbeelden op het werkgeheugen, het gebruik van de n-back-test (zie punt 2) met de volgende parameters:
   1. Indiening van een 30 seconden basislijn fixatie kruis, de patiënt vóór elk van de 0-achterblokken middels stimulus software. OPMERKING: Dit zal een basislijn voor vergelijking voor de overige 0 - en 2-back blokken tijdens de data-analyse.
   2. Project de instructies aan de patiënt gedurende 3 seconden vóór elk 0 of 2-back taak met de stimulus software.
   3. In totaal omvatten drie 0-back en 2-back porties samen met twee basislijn blokken, in twee imaging runs, gepresenteerd in tegenbalans orde.
5. Druk op "run" op de MRI-scanner console te starten.
6. Na voltooiing van de n-back, zorgendeelnemer is comfortabel en klaar om verder te gaan. Instrueer ze dat de rest blok is de volgende, en vertel ze niet in slaap te vallen. Gebruik stimulus presentatie-software om een ​​fixatie kruis op het scherm weer te geven.
7. Acquire rusttoestand beelden de komende 4 min, met dezelfde instellingen als fMRI werden gebruikt om n-beelden weer te verwerven (zie 3.3), door op de "run" op de MRI-scanner console.
8. Herhaal stap 3.4. en 3,5. Vóór elke nieuwe sectie, vragen de deelnemer of ze comfortabel en als zij kunnen blijven. Als ze in staat zijn, blijven het protocol. Als ze niet, pauzeert de MRI-scanner en aanpassingen voor comfort als dat nodig is.
9. Vervolgens vertellen de deelnemer die de scanner kan worden schudden tijdens de volgende sequenties, en instrueren hen om hun ogen te sluiten en ontspannen zo goed mogelijk in de scanner. Dan het verwerven van een DTI reeks in door op de "run" op de scanner console.
10. Stel DTI beeldacquisitie parameters in de scanner conzool om dubbele spin-echo-planaire diffusie gewogen beelden (DWI), met diffusie gradiënten toegepast in 64 niet-collineair richtingen (b = 1.000), een DWI voor elke helling richting en 10 niet-gewogen (b = 0) normalisatie beelden, TR = 10.060 msec, TE = 103 msec, FOV = 226 mm, 128 ² matrix, slice dikte = 1,8 mm, met gedeeltelijke echo's en interpolatie.
11. Verwijder de deelnemer uit de scanner, en informeren over hoe de sessie ging. Beantwoorden alle vragen die ze kunnen hebben, en dank hen voor hun deelname. Laat de MRI-scanner computer schrijven DVD met deelnemer afbeeldingen en fysiologische opname voor de volgende data-analyses.

4. Data Analysis

1. Gegevens Preprocessing
   1. Via fMRI processing software, reconstrueren ruwe data in 3D + tijd datasets, aaneenschakelen en registreer u om het vijfde deel van de eerste serie, om beweging artefact te minimaliseren en de opbrengst beweging correctie parameters. Solliciteer banddoorlaatfiltering (0.009-0,08 Hz) naar de DMN frequentiedomein isoleren en effecten van lage frequentie drift en hoogfrequente ruis te verminderen. OPMERKING: Overlast variabelen voor elke voxel moet omvatten gemiddelde ventrikel en witte stof tijdreeksen evenals 6 parameterschattingen van het hoofd van de beweging; deze schattingen moet zowel vernederd en afgeleide waarden. De voorspelde tijdsverloop van storende variabelen dienen van volledige voxel tijdreeks worden verwijderd om een "residuele" tijdreeksgegevens te gebruiken voor latere correlatieanalyse ³¹ opleveren.
   2. Schaal data naar binnen-run intensiteit normaliseren, en glad gegevens tot een 4 mm volledige breedte half maximum (FWHM) Gaussiaanse kernel. Censor beelden met meer dan 1,5 mm verplaatsing van de dataset ^32. Heeft wereldwijde signaal regressie (GSR) niet uitvoeren omdat GSR correlaties kunnen beïnvloeden in rusttoestand gegevens ^33,34.
2. Rusttoestand Connectiviteit Analyses
   1. Gebruik zaad-regio connectiviteit analyses te evaluerende relatie tussen a priori gedefinieerde gebieden functionele connectiviteit ¹¹ evalueren. OPMERKING: Zaden inbegrepen zijn de belangrijkste voorste en achterste knooppunten van de DMN, de MPFC en PCC, respectievelijk. Functionele coördinaten van deze locaties zijn over het algemeen superieur aan-atlas gedefinieerde locaties ^35.
   2. Pak de gemiddelde BOLD tijdreeks van deze zaden en voeren een hele brein correlatie analyse. Transformeren correlationeel R-waarden tot Z scores ³⁶ voor de volgende hypothese testen.
      1. Vergelijk Z waarden tussen groepen op een voxel per voxel basis om significante verschillen in functionele connectiviteit tussen PTSS en controles als de primaire uitkomstmaat te evalueren. Drempel deze resultaten bij een tweezijdige significantie bij p <0,05, met behulp van familie-wise (dwz cluster) foutcorrectie. OPMERKING: Cluster correctie wordt gegenereerd met behulp van Monte Carlo simulaties te schatten de kans op vals-positieve clusters. Gebruik statistische algorithms cluster correctie te berekenen als functie van FOV, resolutie, gladheid en signaalintensiteit op individueel niveau voxel ^37.
   3. Om de relatie tussen klinische symptomen en imaging resultaten te evalueren, uit te voeren follow-up analyses die correlaties tussen rating scale scores en gemiddelde Z-scores van de connectiviteit van DMN regio's omvatten. Omvatten correlatie analyses die rekening voor relevante demografische gegevens, zoals ernst van de depressie, traumatisch hersenletsel, alsmede onderwijs en andere bijbehorende variabelen.
3. Werkgeheugen Analyses
   1. Gebruik FMRI processing software voor pre-proces de gegevens en voxel-based GLM aan taak-specifieke activiteit te kwantificeren in elk brein voxel van individuele datasets ^11,31. OPMERKING: De onafhankelijke variabelen in de GLM zijn de temporele verloop van rust en de 0 - en 2-back taken (inclusief hemodynamische overgangen gemodelleerd als een gamma-functie) en covariaten (lineaire drift en observerend beweging), met het BOLD signaal in de tijd als de afhankelijke variabele.
   2. Gemiddelde verkregen GLM bètagewichten in gespecificeerde DMN gebieden. OPMERKING: met deze gemiddelde n-back reacties van individuele niveau datasets dienen als de basis maat van hersenactiviteit in de daaropvolgende groep-niveau statistische analyses.
   3. Gebruik analyses van covariantie tot groepsniveau verschillen tussen PTSS en niet-PTSS groepen te onderzoeken en om de effecten van de moeilijkheidsgraad (dwz vergelijkingen van activiteit tijdens 0 - versus 2-back taken) schatten in elk DMN regio; Ook zijn: analyse van alle relevante statistische controle stappen nodig tijdens rusttoestand analyses 4.2.
4. Structurele connectiviteit via DTI
   1. Preprocessing
      1. Met behulp van DTI processing software, co-register niet-verspreiding (dwz. B = o) beelden te corrigeren voor beweging artefacten, en het gebruik van beeld een normalisatie voor verdere diffusie-gewogen beelden zo. Gebruik een 12 parameter affiene transformatiede diffusie-gewogen beelden om rekening te houden beweging en wervelstroom artefacten te registreren.
      2. Zorg ervoor dat de gradiënt vector voor elke verspreiding richting wordt gedraaid om rekening te houden transformaties voorafgaand aan modelleren fitting. Bereken een tweede-orde diffusion tensor per voxel van de diffusie gewogen signaalverzwakkingen met behulp van een niet-lineaire beperkte fitting procedure ^38.
      3. Gebruik de diffusie-gewogen beelden aan eigenwaarde, eigenvector en fractionele anisotropie kaarten van diffusie berekenen.
   2. Gebruik tractografie software om de integriteit van de bundel van de cingulum kwantificeren. Maken gebruik van standaard atlassen voor zaad regio selectie, zoals die door Mori et al.. ³⁹ en Catani en De Schotten ^40. Filter resulterende tractography via een middellijn uitsluiting regio om vezels kruising tussen de hersenhelften te verwijderen. Bereken gemiddelde FA, spoor, axiale en radiale diffusie voor alle voxels waardoor de cingulum bundel passeert. </ Li>
   3. Gebruik mixed model ANOVA voor elke diffusie maatregel, met halfrond als een within-subject variabele, aan de groep verschillen tussen PTSS en niet-PTSS deelnemers vergelijken, statistisch controleren voor andere factoren, zoals de ernst van de depressie, alcohol-en drugsmisbruik, licht traumatisch hersenletsel en onderwijs en demografische variabelen met behulp van ANCOVA.

Representative Results

Representatieve resultaten zijn gebaseerd op gegevens die zijn verzameld met behulp van dezelfde imaging benadering in twee verschillende monsters van personen met een geschiedenis van jeugdtrauma en mishandeling, maar zonder PTSS ^21,22. Resultaten uit resting state functionele connectiviteit analyses bleek een ruimtelijk patroon overeenstemming met de belangrijke knooppunten van de DMN (figuur 1) ^1-3,8 waaronder de MPFC, PCC, hoekige gyrus / inferieure pariëtale lobule en middelste temporale regio's. Bevestiging van deze ruimtelijke verdeling dient als een eerste controle van de geldigheid, en laat de daaropvolgende hypothese testen.

Patronen van hersenactiviteit tijdens werkgeheugen worden weergegeven in figuur 2. Beelden uit de 2-back component (Figuur 2a) toon verhoogde activering in de executive netwerk dat samen optreedt met uitschakeling binnen de DMN. Activering in de uitvoerende regio's, zoals de middelste frontale gyrus, aanvullende motorische gebied en inferior pariëtale lobule zijn weergegeven in oranje en rood, afgewisseld met uitschakeling in DMN regio's (dwz MPFC, PCC en mediale temporale regio's) in blauw weergegeven. Dit patroon is consistent met voorafgaande n-back literatuur ^11,41 en dient als een plausibiliteitscontrole alvorens hypothese te testen. Figuur 2b toont de resultaten van de 0-achtercomponent van de n-rug, hetgeen aantoont bescheiden deactivering, vooral in de PCC , maar zonder sterke MPFC deactivering. Matige activatie wordt ook in de mediale frontale cortex.

Slotte de omvang van de cingulum bundel, zoals blijkt uit probabilistische tractografie, weergegeven in figuur 3. Driedimensionale beelden weer de algemene vorm en de verdeling van de cingulum vezels, die ruwweg spoor de algemene vorm van DMN's (figuur 3a). Om de nauwkeurigheid van de weergegeven vezels te controleren, is het aanbevolen dat deze resultaten worden bedekt met een individuele duals 'corticale kaart (bijvoorbeeld gegenereerd door programma's die specifieke corticale gebieden te onderscheiden). Figuur 3b toont de zaak-darmkanaal witte passeren de MPFC en PCC, en figuur 3c toont traktaten bereiken van de mediale temporale regio's. Dit zorgt ervoor dat de volgende groep analyseert onder andere vezels koppelen van relevante hersengebieden.

Figuur 1. Resting State functionele connectiviteit Kaart van de default-. Deze beelden tonen een sagittale weergave van DMN gebieden vertonen significant positieve functionele connectiviteit met de PCC. Beelden worden thresholded op ap <0,05, gecorrigeerd voor meerdere vergelijkingen. X-coördinaten van elk segment worden weergegeven in de linkerbenedenhoek van het bijbehorende beeld.

egen ">
Figuur 2. Ruimtelijk patroon van activatie tijdens het werkgeheugen. a) sagittale doorsnede van de hersenen patronen verbonden aan de 2-back werkgeheugentaak illustreren. Activering patronen binnen het uitvoerend netwerk zijn weergegeven in oranje / rood en DMN deactivering wordt blauw weergegeven. Beelden worden thresholded bij p <0,05 en gecorrigeerd voor meerdere vergelijkingen. B) toont 0-back activiteit die doorgaans gecombineerd met werkgeheugen te controleren aandacht. Activering patronen zijn in oranje / rood en deactivering in blauw; evident is hier wat DMN deactivering met weinig uitvoerende activering. Beelden worden thresholded bij p <0,05, gecorrigeerd voor meerdere vergelijkingen.

g "width =" 500 "/>
Figuur 3. Probabilistic tractografie / Structurele Connectiviteit van de Cingulum Bundle. a) toont de driedimensionale vorm en het patroon van deze vezels, met een doorsnede van de hersenen inbegrepen bij zicht; b) illustreert hoe deze vezels reizen door de MPFC en PCC (rood en blauw respectievelijk) en c) toont hoe deze vezels reizen via de mediale temporale component van de DMN.

Discussion

De twee meest kritische stappen voor een succesvolle implementatie van de neuroimaging-protocol worden nauwkeurig vastleggen rusttoestand en werkgeheugen effecten.

Conceptueel, de overname van rusttoestand beelden is eenvoudig. Omdat er geen taak uit te voeren, onderzoekers vaak hersenactiviteit beschrijven tijdens deze tijdperken als "rust." Echter, omdat dit gebied is relatief nieuw in vergelijking met andere gebieden van de neuroimaging ^1, is er geen expliciete consensus van hoe "rust nauwkeurig te definiëren "in de scanner. De meeste protocollen, waaronder deze, vragen de deelnemers om een ​​fixatie kruis op een scherm te bekijken. De duur van de individuele toestand van rust scan is ook zeer variabel in de literatuur, in het algemeen variërend van 4 tot 12 minuten, en met een van beide ogen open of gesloten ogen ^42. In dit protocol werden twee 4 min scans uitgevoerd voor een totaal van 8 min, met open ogen, opnieuw bekijken van een eenvoudige witte fixatie kruisst een zwarte achtergrond. Toekomstig onderzoek zou veel baat hebben bij de aanvaarding van een gestandaardiseerde aanpak van rusttoestand data-acquisitie tot generalisatie over studies te vergemakkelijken.

Een ander cruciaal punt tijdens rusttoestand overname is de impact van het hoofd van de beweging. Recent onderzoek heeft duidelijk aangetoond dat beweging tijdens rusttoestand scans leidt tot valse correlaties in de daaropvolgende functionele connectiviteit analyseert ^43-45. Daarom moeten de deelnemers zo stil mogelijk blijven gedurende de rust scan sessie staat. Tijdens protocol ontwikkeling, zeer angstig deelnemers waren niet in staat om nog in de orde van 4-5 min blijven voor zeer lang, vaak. Reflecterende deze ervaring, kan verschillende procedures de impact van deelnemer beweging, inclusief de verwerving van twee 4 min resting state scans en censureren van alle afbeeldingen met motion groter dan 1,5 mm (wat overeenkomt met 1/2 voxel) ³² minimaliseren. Censureren iets kleiner dan 1 mm movement (bijvoorbeeld 0,5 mm) in de klinische deelnemers kan leiden tot datareductie die compromissen verder dataset analyseert.

Een ander essentieel onderdeel in beeld acquisitie is het belang van het beoefenen werkgeheugen taken voorafgaand aan de beeldvorming. Omdat het beginsel belang van dit protocol is in de deactivering van de DMN in reactie op de moeilijke taak eisen, moet de uitvoerende netwerk voldoende worden uitgedaagd. Dit vereist het vinden van een zorgvuldige balans tussen overweldigende een klinische deelnemer (die aanzienlijke angst kan hebben) en het vastleggen van beelden tijdens de cognitieve uitdaging. Dit evenwicht kan worden gevonden door het hebben van de deelnemer oefenen het werkgeheugen taak buiten de scanner. Dit wordt meestal gedaan zittend in een aparte ruimte, met een identieke invoerinrichting (indien mogelijk) zoals gebruikt in de scanner. Een snelle scoren van de n-back gedragsmatige resultaten blijkt of de deelnemers voldoende presteren. Het is ook belangrijk om te herinnerendeelnemers dat het experiment is ontworpen om cognitieve inspanning en perfect scores induceren worden verwacht. In eerdere studies, DMN deactiveringen gebeurde net zo met zowel juiste en onjuiste antwoorden ^18,23. Dit kan worden verwacht gezien de aard van de n-back paradigma, dat een cognitieve set die consequent cognitieve functies in de gehele taak, vereist ongeacht de juistheid van een gegeven reactie uitlokt.

Deze aanpak heeft een aantal beperkingen, die inherent zijn aan een veld dat snel vordert zijn. Zo werd de term DMN bedacht in 2001, dus het is redelijk te veronderstellen dat de beeldvormende technieken te karakteriseren zijn structuur en functie blijven, zo niet in de kindertijd, in de vroege adolescentie. Nieuwe beeldvormende protocollen en parameters worden voortdurend aan stressgerelateerde psychiatrische aandoeningen ^23,46 relevant ontwikkeld, het verhogen van de vraag of eerdere resultaten kan worden gerepliceerd met behulp van verschillende benaderingen. Een andere uitstekende exvoldoende van deze is de impact van beweging op rusttoestand scans, die brede erkenning in 2012 ^43-45 gewonnen. Terwijl de huidige onderzoekers voeren bewegingscorrectie procedures, het ontbreken van deze correctie compliceert de uitleg van eerder gepubliceerde gegevens. Een ander belangrijk voorbeeld is de controverse over het verwijderen van de wereldwijde signaal, dat is een veel voorkomende voorbewerking techniek die wordt gebruikt om ruis te verminderen, maar kan valse correlaties in rusttoestand gegevens ^33,34 induceren.

Kortom, dit protocol gebruikt complementaire rusttoestand, werkgeheugen en structurele neuroimaging methoden om de DMN visualiseren. Het voornaamste voordeel van deze benadering is de multimodale evaluatie van een enkel netwerk hersenen; elk van deze neuroimaging benaderingen biedt unieke en aanvullende informatie over de functie van deze belangrijke netwerk. Hoewel de hier beschreven protocol werd gebruikt om correlaten van spanningsblootstelling combinaties van een o karakteriserenr al deze methoden lenen zich voor verdere ontwikkeling als neuroimaging biomarkers van stemmingsstoornissen en angststoornissen.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
3T TIM TRIO	Siemens		3T MRI
MRI-compatible pulse oxymeter	Siemens	model # 07389567
Analysis of Functional Neuroimaging	NIH	http://afni.nimh.nih.gov/	Data analysis software package
Eprime	Psychology Software Tools, LLC	http://www.pstnet.com/eprime.cfm	Stimulus presentation software
Slicer	Brigham and Women's Hospital	http://www.slicer.org/	Probabilistic tractography software