Reduzierte Gravitationsbereich Hardware Demonstrationen eines Prototyps Miniaturisierte Durchflusszytometer und Companion Microfluidic Mischtechnik
Summary
Raumfahrt Blutdiagnostik brauchen Innovation. Wenige Demonstrationen wurden veröffentlicht Darstellung im Flug, reduzierte Schwerkraft Gesundheit Diagnosetechnik. Hier präsentieren wir eine Methode zur Konstruktion und den Betrieb einer Parabelflug-Prüfstand für einen Prototyp Point-of-Care-Durchflusszytometrie Design, mit Komponenten und Vorbereitung Strategien anpassbar an andere Setups.
Abstract
Bis vor kurzem wurden Astronaut Blutproben während des Fluges gesammelt, auf die Erde mit dem Space Shuttle transportiert und in terrestrischen Laboratorien untersucht. Wenn der Mensch, über niedrige Erdumlaufbahn zu reisen, ein Übergang zu Raum-ready, Point-of-Care (POC) Tests erforderlich. Eine solche Prüfung muss umfassend, einfach, in einem reduzierten Gravitationsbereich durchführen und unabhängig von den Belastungen des Start- und Raumfahrt zu sein. Unzählige POC-Geräte wurden entwickelt, um Labormaßstab Kollegen zu imitieren, aber die meisten haben schmale Anwendungen und wenige haben nachweislich die Verwendung in einem in-flight, reduzierte Gravitationsbereich. In der Tat sind Demonstrationen der biomedizinischen Diagnostik in reduzierter Schwerkraft ganz begrenzt, so dass die Komponentenauswahl und bestimmte logistische Herausforderungen schwierig, wenn es darum, neue Technologien zu testen, um zu nähern. Um die Leere füllen, präsentieren wir ein modulares Verfahren für den Bau und Betrieb eines Prototyps Blutdiagnosegerät und die zugehörige parabolic Flug Prüfstand, die die Standards für Flugerprobung an Bord eines Parabelflugs, reduzierter Schwerkraft Flugzeuge erfüllen. Das Verfahren konzentriert sich zunächst auf Gestellanordnung für das Inflight, reduzierte Schwerkraft Erprobung eines Durchflusszytometer und eine Begleit mikrofluidischen Misch Chip. Komponenten sind anpassungsfähig an andere Entwürfe und einige benutzerdefinierte Komponenten, wie beispielsweise ein Mikrovolumen Probenzuführung und die Mikromischer kann von besonderem Interesse sein. Das Verfahren dann verschiebt den Fokus auf die Flugvorbereitung, indem sie Richtlinien und Vorschläge für eine erfolgreiche Testflug im Hinblick auf Anwenderschulung, Entwicklung einer Standardarbeitsanweisung (SOP), und andere Fragen vorzubereiten. Schließlich werden während des Fluges bestimmte, unsere Demonstrationen experimentellen Verfahren beschrieben.
Introduction
Die Unzulänglichkeit der aktuellen Raum-ready Gesundheitsdiagnostik stellt einen limitierenden Faktor tiefer bemannte Raumforschung. Diagnose brauchen umfassende, leicht zu einer reduzierten Schwerkraft zu nutzen, und von den Spannungen und Auflegungs Raumfahrt (zB hohe g-Kräfte, Schwingungen, Strahlung, Temperaturschwankungen, und Kabinendruckänderungen) relativ unbeeinflusst zu sein. Entwicklungen im Point-of-Care-Testing (POCT) kann eine effektive Raumfahrtlösungen durch den Einsatz von kleineren Patientenproben (zB ein Stich in den Finger), einfacher und kleiner Fluidik (dh Mikrofluidik) zu übersetzen, und reduzierten Strombedarf, unter anderem Vorteile. Durchflusszytometrie ist ein attraktiver Weg für die in-Raum-POC wegen der breiten Anwendbarkeit der Technologie, einschließlich der Richtung der Zellzählung und Biomarker Quantifizierung sowie signifikante Miniaturisierung Potential. Zurück raumrelevanten Durchflusszytometern gehören die "Kernverpackungs efficiency "(NPE) Instrument, das gleichzeitige Bogenlampe induzierte Fluoreszenz und elektronische Lautstärke (Coulter Volumen) Messung 1-4 genutzt, eine relativ kleine Tisch Durchflusszytometer, die die" erste Generation der Echtzeit-Durchflusszytometrie Daten während der Schwerelosigkeit "5, a 'schleusenMikro Cytometer "fähig 4- und 5-Teil der weißen Blutzellen (WBC) Differentialzählung unter Verwendung vorbehandelt 5 ul Gesamtblut-Proben 6-9 und a' Glasfaserbasis" Durchflusszytometer kurzem Bord in der Internationalen getestet Space Station 10.
Auswertung der Diagnosetechnik für potenzielle Weltraumanwendungen wird typischerweise an Bord reduziert Gravitation Flugzeuge, die eine annähernd parabolische Flugbahn benutzen, um eine angestrebte Niveau der Schwerelosigkeit (zB Schwerelosigkeit, mars-Schwerkraft) 11 simulieren geführt. Evaluation ist eine Herausforderung, weil Fluggelegenheiten sind begrenzt, Repetitive kurzen Fenstern der Schwerelosigkeit kann es schwierig machen, Methoden oder Verfahren, die normalerweise ununterbrochene Zeiträume von mehr als 20 bis 40 sec bewerten und Demonstrationen kann zusätzliche Ausrüstung nicht leicht in-flight 12-15 genutzt erfordern. Darüber hinaus sind früheren Demonstrationen der in vitro Diagnostik (IVD) -Technologien in verwendet werden, oder für reduzierte Schwerkraft ausgelegt begrenzt und viel Arbeit bleibt unveröffentlicht. Zusätzlich zu den oben Durchflusszytometern andere raum relevant in der Literatur beschrieben IVD-Technologien beinhalten eine Vollblut-Färbung Vorrichtung zur Immunphänotypisierung Anwendungen 16, eine automatische Kamera-basierten Cytometer 12, einen klinischen Analysehandgerät für integrierte Potentiometrie, Amperometrie und conductometry 12,17, eine mikrofluidische 'T-Sensor "Produkt für Analytquantifizierung, die auf Diffusion beruhende Misch- und Trenn 18, und einem rotierenden stützt Labor auf einer CD' Diagnoseplattform 19,20. Neulinge auf reduzierte Schwerkraft Prüfung kann auch auf Parabelflugvorführungen in keinem Zusammenhang mit In-vitro-Diagnostik aussehen, wenn versucht Gerät Auswertung möglich zu machen (oder herauszufinden, was möglich ist). Demonstrationen von anderen früheren medizinischen oder biologischen Experimente mit gut dokumentierten Flugvorbereitung, Bordstrategien und Testfluggeräte sind in Tabelle 1 15, 21-35 enthalten. Diese können informativ sein aufgrund des Einschlusses von manuellen in-flight Aufgaben, Einsatz von Spezialgeräten und experimentelle Eindämmung.
| Kategorie | Beispiele |
| Medizinische Notfallversorgung | Intubation (Laryngoskop-geführte, auf manikin) 21, Cardiac Life Support (narkotisierten Schweinen) 22 |
| Chirurgische Versorgung | Laparoskopische Chirurgie (Video simuliert 23, an narkotisierten Schweinen 24,25) |
| Medizinische Bildgebung oder Physiologie Beurteilung | Ultraschall mit Unterkörper-Unterdruckkammer 26, Doppler-Durchflussmesser (Kopfmontage) 27, der zentrale Venendruck-Monitor 28 |
| Specialized biologischen Anlagen | Mikroplatten-Reader (und In-Flight-Handschuhfach) 29, Temperaturregelsystem für die Zellzyklusexperimenten 30. Mikroskop (Hellfeld, Phasenkontrast, und Mehrkanal-Fluoreszenz fähig) 15, KapillarElektrophorese-Einheit, um Video-Mikroskop 31 gekoppelt |
| Andere | Pflanzenernte mit einer Pinzette 32, enthalten Ratten 33,34 und Fisch 35 zur Beobachtung |
Tabelle 1. Flight Para Demonstration Beispiele mit gut beschrieben Methoden / Übungen
Um auf den vorherigen Beispielen erweitern und einen besseren Einblick in erfolgreich-Flugvorführungen präsentieren wir eine modulare und anpassungsVerfahren für den Bau und den Betrieb eines Prototyps Durchflusszytometer mit verwandten mikrofluidischen Mischtechnik als Teil eines Parabelflugs Prüfstand. Das Rigg ermöglicht Demonstrationen der Probenbeladung, mikrofluidischen Mischen und fluoreszierende Partikelerkennung, und wurde an Bord der 2010 NASA den erleichterten Zugang zum Space Environment (FAST) Parabel flig getestethts, vom 29. September – 1. Oktober geflogen, ziehen 2010. Diese Demonstrationen vom Anfang, Mitte und Ende jeweils eines potenziellen Gerät Workflow, in dem der Fingerkuppe große Blutproben werden geladen, verdünnt oder mit Reagenzien gemischt und über optische analysiert Detektion. Skalieren eines Durchflusszytometer zu einer kompakten Einheit erfordert Innovation und sorgfältige Bauteilauswahl. Individuelle und off-the-shelf-Komponenten zum Einsatz, wie am besten früh Annäherungen der letzte Komponente Wahlen gewählt und kann anpassungsfähig an den Entwürfen von anderen Innovatoren. Nach einem Überblick über Prototyp Komponente Auswahl, wird das Setup auf einer Trägerstruktur wie ein Skelett für Gestellanordnung dient beschrieben. Prototypkomponenten Orten zugeordnet, befestigt und begleitet von zusätzlichen Komponenten für die erfolgreiche Experimente notwendig. Achtung verschiebt sich dann zu abstrakteren Verfahren mit Standard Operating Procedure (SOP) Entwicklung, Schulung und andere Logistik. Schließlich sind Demonstrationsspezifische Verfahrenbeschrieben. Die hier beschriebenen Strategien und die Entscheidungen, die der Unterstützung rig Komponenten (zB Mikroskop, Acryl-Box, usw.), obwohl hier für spezifische Prototypen umgesetzt, sprich zu den allgemeinen Fragen und Herausforderungen für das Testen kein Blut Diagnosegeräte in einem reduzierten Gravitationsbereich .
In den 2010 Flügen, zwei Mondgravitation (Erreichung etwa 1/6 der Erde die Schwerkraft) und zwei Mikrogravitations Flüge wurden auf 4 Tage angesetzt, auch wenn letztlich diese wurden über 3 Tage nachgeholt. Demonstrationen waren an Bord eines modifizierten privat betriebene, Schmalrumpf Jet Airliner 36 durchgeführt. Jeder Flug vorgesehen 30-40 Parabeln, die jeweils, was etwa 20 Sekunden von High-Gravitation (etwa 1,8 g), gefolgt von 20-25 sec reduzierter Schwerelosigkeit. Nach der Hälfte der Parabeln hingerichtet wurden, blieb das Flugzeug für einen Zeitraum von etwa 5-10 min im Horizontalflug, um das Flugzeug zu ermöglichen, sich umzudrehen und den Kopf zurück in Richtung der Landestelle während performing den Rest der Parabeln.
Protocol
Representative Results
Discussion
Das hier beschriebene Verfahren aktiviert wirksame Demonstration der großen Technologie-Komponenten (Probenbeladung, mikrofluidischen Mischen und optische Detektion) während der 2010 FAST Parabelflügen, mit vergleichbaren Ergebnissen zu Bodentests. Hier beschriebenen Ausbildung und SOP Methoden waren besonders wirksam, und half, Werkzeuge und andere Wesen 'Krücken' auf für die Praxis-Demonstrationen, die nicht wäre an Bord des Parabelflug verfügbar verlassen beleuchten.
Verbes…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Hardware-Entwicklung wurde von der NASA SBIR Verträge NNX09CA44C und NNX10CA97C unterstützt. Datenanalyse für die optischen Block und Probenzuführung Demonstrationen wurde von der NASA Phase III Contract NNC11CA04C unterstützt. Der menschliche Blutentnahme erfolgte mit NASA IRB Protokoll # SA-10-008. Steuerung / Erfassungssoftware durch das National Instruments Medical Device Grant Program vorgesehen. Formen für die Mikrochips wurden an der Johns Hopkins Mikro Anlage und der Harvard Center for Nanoscale Systems. Otto J. Briner und Lukas Jaffe (DNA Medicine Institute) in Gestellanordnung im Sommer 2010. NASA-Flug Video Personal inklusive Videomaterial während des Fluges Woche unterstützt. Carlos Barrientos (DNA Medizin Institut) bereitgestellt Foto und Figur Unterstützung. Besonderer Dank gebührt dem erleichterten Zugang zum Space Environment for Technology 2010 Programm, die NASA Reduzierte Gravity Büro, die menschliche Anpassung und Gegenmaßnahmen der Division, NASA Glenn Research Center,ZIN Technologies, und der menschliche Forschungsprogramm.
Materials
| Name of Material/ Equipment | Company | Catalog Number | Comments/Description |
| Micro air pump | Smart Products, Inc. | AP-2P02A | Max pressure = 6.76 psi; 1.301” x 0.394” x 0.650” , 0.28 oz (8 g); available direct from Smart Products |
| Differential pressure sensor | Honeywell International, Inc. | ASDX015D44R | Range of 0-15psi; 0.974" x 0.550" x 0.440", 0.09 oz (2.565 g); suppliers include Digi-Key and Mouser Electronics |
| Rigid plastic vial (small size) | Loritz & Associates, Inc. | 55-05 | Polystyrene; ID 0.81" (20.6 mm), IH 2.06" (52.4 mm); available direct from LA Container Inc.; similar product available from Dynalab Corp. |
| Rigid plastic vial (larger size) | Loritz & Associates, Inc. | 55-140 | Polystyrene; ID 1.88" (47.6 mm), IH 3.31" (84.1 mm); available direct from LA Container Inc.; similar product available from Dynalab Corp. |
| latex examination gloves | dynarex corporation | 2337 | Middle finger used for latex diaphragm in fluid source vial. Other brands (e.g., Aurelia ® Vibrant ™) acceptable. |
| Optical glue | Norland Products | NOA 88 | Low outgassing adhesive; available direct from Norland; Also available from Edmund Optics Inc. |
| 3-way solenoid valves | The LEE Company | LHDA0531115H | Gas valves, but can function with liquid; 1.29 " L, 0.28 " D. Discontinued product. Similar products available from The LEE Company. |
| Volumetric water flowmeter | OMEGA Engineering inc. | FLR-1602A | Non-contacting flow rate meter strongly preferred. We recommend SENSIRION LG16 OEM Liquid Flow Sensor for flow rates from nl/min up to 5 ml/min. |
| PCD-mini photon detector | Sensl | PCDMini-00100 | For fluorescence detection; available direct from Sensl |
| Accelerometer | Crossbow Technology, Inc. | CXL02LF3 | 3-demensional force detection. Supplied to DMI by NASA. Similar product available from Vernier Software & Technology, LLC. |
| Stereomicroscope | AmScope | SE305R-AZ-E | |
| CCD Camera | Thorlabs | DCU223C | 1024 x 768 Resolution, Color, USB 2.0; available direct from Thorlabs |
| USB and Trigger Cable (In/Out) for CCD Camera | Thorlabs | CAB-DCU-T1 | Available direct from Thorlabs |
| Microbore tubing | Saint-Gobain Corporation | AAD04103 | Tygon®; ID 0.02", OD 0.06", 500ft, 0.02" wall. Suppliers: VWR, Thermo Fisher Scientific Inc. |
| Hollow steel pins | New England Small Tube | (Custom) | 0.025" OD, 0.017" ID, 0.500” L, stainless steel tube, type 304, cut, deburred, passivated; enable microbore tubing connections, chip tubing connections |
| Slide clamp | World Precision Instruments, Inc. | 14042 | Available direct from World Precision Instruments |
| Leur adaptor pieces | World Precision Instruments, Inc. | 14011 | Available direct from World Precision Instruments |
| Silicon wafer | Addison Engineering, Inc. | 6" diameter; for SU-8 mold fabrication | |
| Polydimethylsiloxane (PDMS) elastomer base | Dow Corning | 3097366-1004 | Supplier: Global Industrial SLP, LLC |
| Polydimethylsiloxane (PDMS) elastomer curing agent | Dow Corning | 3097358-1004 | Supplier: Global Industrial SLP, LLC |
| Needle (23 gauge), bevel tip | Terumo Medical Corporation | NN-2338R | Ultra thin wall; 23G x 1.5"; 22G also usable; suppliers: Careforde, Inc., Port City Medical |
| Dispensing needle (23 gauge), blunt tip | CML Supply | 901-23-100 | 23Gx 1"; available from CML Supply |
| Rotary tool | Robert Bosch Tool Corporation | 1100-01 | Dremel® 1100-01 Stylus™ |
| Cover glass | Thermo Fisher Scientific, Inc. | 12-518-105E | Gold Seal™ noncorrosive borosilicate glass; for PDMS chip cover; 24×60 mm; available from Thermo Fisher Scientific, Inc. |
| Vacuum pump | Mountain | MTN8407 | For degassing PDMS; supplier: Ryder System, Inc. |
| Vacuum chamber | Thermo Fisher Scientific, Inc. | 5311-0250 | Nalgene™ Transparent Polycarbonate; available from Thermo Fisher Scientific, Inc. |
| Plasma cleaner | Harrick Plasma | PDC-32G | |
| Hand magnifier | Mitutoyo | 183-131 | Use in reverse direction to enable viewing at ~15". |
| Ethanol | CAROLINA | 861283 | For chip cleaning. Dilute to 70% using millipore water. |
| Water purification system | Thermo Fisher Scientific, Inc. | D11901 | Available direct from Thermo Fisher Scientific, Inc. |
| Optomechanical translation mounts | Thorlabs | K6X | 6-Axis Kinematic Optic Mount; discontinued product; new product (K6XS) available direct from Thorlabs |
| Laptop | Hewlett-Packard | VP209AV | HP Pavilion Laptop running Windows 7 |
| Laptop tray (spring loaded) | National Products, INC. | RAM-234-3 | RAM Tough-Tray™. Can accommodate 10 to 16 inch wide laptops. |
| USB splitter | Connectland Technology Limited | 3401167 | |
| USB Data Acquisition Cards (8 analog input, 12 digital I/O) | National Instruments | NI USB-6008 | 12-Bit, 10 kS/s Low-Cost Multifunction DAQ |
| USB Data Acquisition Cards (16 analog input, 32 digital I/O) | National Instruments | NI USB-6216 | 16-Bit, 400 kS/s Isolated M Series MIO DAQ, Bus-Powered |
| Control/acquisition Software | National Instruments | LabVIEW 2009 | Custom coded National Instruments (NI) LabVIEW |
| 3D Solid Modeling Software | Dassault Systèmes SolidWorks Corp. | SolidWorks 2011 | |
| 2D Modeling Software | AUTODESK | AutoCAD LT 2008 | |
| Vertical equipment rack | (NASA provided) | N/A | |
| Solid aluminum optical breadboard | Thorlabs | MB2424 | 24" x 24" x 1/2", 1/4"-20 Taps; available direct from Thorlabs |
| Industrial grade steel and hardener | The J-B Weld Company | J-B Weld Steel Reinforced Epoxy Glue | |
| Micro-hematocrit capillary | Fisher Scientific | 22-362-574 | inner diamter 1.1 to 1.2 mm |
| 1 mL syringes | Henke-Sass, Wolf | 4010.200V0 | NORM-JECT®; supplier: Grainger, Inc. |
| Human red blood cells | Innovative Research | IPLA-WB3 | Tested and found negative by supplier for: HBsAg, HCV, HIV-1, HIV-2, HIV-1Ag or HIV 1-NAT, ALT, and syphilis by FDA-Approved Methods. Because no test methods can guarantee with 100% certainty the absence of an infectious agent, human derived products should be handled as suggested in the U.S. Department of Health and Human Services Manual on BIOSAFETY IN MICROBIOLOGICAL AND BIOMEDICAL LABORATORIES, FOR POTENTIALLY INFECTIOUS HUMAN SERUM OR BLOOD SPECIMENS |
| Phosphate buffered saline concentrate | P5493 | SIGMA | 10x; diluted to 1x |
| Tween | P9416 | SIGMA | TWEEN® 20 |
| Centrifuge | LW Scientific | STRAIGHT8-5K | Swing-Out 8-place Centrifuge. Available through authorized dealers. Other centrifuges available direct from LW Scientific. |
| HD video recorder | Sony | MHS-CM5 | |
| Orange fluorescent nucleic acid stain | Invitrogen | S-11364 | SYTO® 83 Orange Fluorescent Nucleic Acid Stain. Stored in DMSO solvent. Always wear reccommended Personal Protective Equipment. No special handling advice required. |
| Fluorescent counting beads | Invitrogen | MP 36950 | CountBright™ Absolute Counting Beads. Always wear reccommended Personal Protective Equipment. No special handling advice required. |
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