Menneskelig brunt fettvev depoter automatisk segmentert etter Positron Emission Tomography / Datatomografiscanning og Registrert magnetisk resonans Images

Summary

Metoden som presenteres her bruker ¹⁸ F-fluorodeoxyglucose ⁽¹⁸ F-FDG) positronemisjonstomografi / computertomografi (PET-CT) og fett-vann separert magnetic resonance imaging (MRI), hvert skannet etter to timers eksponering for termonøytralt (24 ° C ) og kalde betingelser (17 ° C) for å kartlegge brune fettvev (BAT) hos voksne mennesker.

Abstract

Pålitelig differensiere brunt fettvev (BAT) fra andre vev ved hjelp av en ikke-invasiv avbildningsmetode er et viktig skritt mot å studere BAT hos mennesker. Detektering av BAT er vanligvis bekreftet ved opptak av den injiserte radioaktivt sporstoff ¹⁸ F-fluorodeoxyglucose ⁽¹⁸ F-FDG) i adipose vev depoter, målt ved positronemisjonstomografi / computertomografi (CT) PET-skanninger etter å utsette emnet for kulde stimulus . Fett-vann separert magnetisk resonansavbildning (MRI) har evnen til å skille BAT uten bruk av et radioaktivt sporstoff. Til dags dato, MR av BAT i voksne mennesker har ikke blitt co-registrert med kald-aktivert PET-CT. Derfor bruker denne protokollen ¹⁸ F-FDG PET-CT-skanning for å generere en BAT maske, som deretter brukes til å co-registrert MR av samme motivet automatisk. Denne tilnærmingen gjør måling av kvantitative MR egenskaper BAT uten manuell segmentering. BAT masker er opprettet fra to PET-CT: etter eksponering i 2 timer til enten termonøytralt (TN) (24 ° C) eller kald aktivert (CA) (17 ° C) betingelser. De TN og CA PET-CT-skanning er registrert, og PET standardisert opptak og CT Hounsfield verdier blir brukt til å lage en maske som inneholder bare BAT. CA og TN MR er også kjøpt på samme emne og registrert i PET-CT-skanning for å etablere kvantitative MRI eiendommer innenfor den automatisk definert BAT maske. En fordel med denne tilnærmingen er at segmentering er fullstendig automatisert og er basert på allment aksepterte metoder for identifisering av aktivert BAT (PET-CT). De kvantitative MR egenskapene til BAT etablert ved hjelp av denne protokollen kan tjene som grunnlag for en MR-bare BAT undersøkelse som unngår stråling i forbindelse med PET-CT.

Introduction

På grunn av den markerte økningen i fedme i verden, det er en økt interesse for forskningsområder som tar sikte på å forstå energibalanse. Fedme kan føre til kostbare og ødeleggende medisinske tilstander som diabetes, leversykdom, hjerte- og karsykdommer og kreft, noe som gjør det til et betydelig område av bekymring for folkehelsen ^en. Et område av forskning rettet mot å forstå balansen mellom energiinntak versus energiforbruk er studiet av brunt fettvev eller BAT. Selv betegnet en fettvev skiller BAT fra de mer vanlige hvite fettvev (WAT) på mange måter ^to. Funksjonen av hvite adipocytter er å lagre triglyserider i en enkelt stor lipid vakuole per celle, og å frigjøre disse triglyserider som en kilde til energi inn i blodstrømmen ved behov. I en helt annen måte, idet funksjon av brune adipocytter er å produsere varme. En mekanisme som dette skjer er gjennom eksponering for kulde. Dette fører til en økning i sympathetic nervesystem-aktivitet, som i sin tur aktiverer BAT. Når aktivert, brune fettceller genererer varme. For å gjøre dette, bruker de triglyserider som finnes i de mange små lipid vakuoler per celle, og gjennom tilstedeværelsen av uncoupling protein 1 (UCP1) i rikelig mitokondriene, konvertere triglyserider til metabolske substrater uten produksjon av ATP, som resulterer i entropic tap som varmeutvikling. Som triglyserider lagret i de små lipid vakuoler er oppbrukt, tar adipocyte opp både glukose og triglyserider i blodet stream ^tre.

Interesse i å studere BAT har økt dramatisk de siste årene på grunn av sitt bidrag til ikke-hutrende thermogenesis, dens rolle i moduler kroppens energiforbruk, og potensialet inverse forholdet mellom BAT og fedme ^{3 – 9.} I tillegg nyere dyrestudier indikerer BAT spiller en avgjørende rolle i clearing triglyserider og glukose fROM blodstrømmen, spesielt etter inntak av et fettrikt måltid ^10,11. Men det meste av det vi vet om BAT et resultat av forskning i små pattedyr, som inneholder mange depoter av BAT ^{4,9,12 – 15.} Uavhengig av noen tidlige studiene ^16-18, var tilstedeværelsen av BAT i mennesker allment antatt å avta med alderen inntil nylig da interessen for å studere menneskelig BAT har blitt fornyet. Nyere forskning tyder på at relativt små mengder av BAT vedvare inn i voksen alder ^19-24. En ytterligere begrensende faktor for å studere BAT er at bortsett fra biopsi og histologisk farging, er det for tiden aksepterte entydig metode for påvisning av ^BAT-18 F-fluorodeoxyglucose ⁽¹⁸ F-FDG) positronemisjonstomografi (PET). Moderne PET-skannere er typisk kombinert med en computertomografi (CT) skanner. Når den aktiveres av kulde, tar BAT opp ¹⁸ </sopp> F-FDG radiomerkings, som er en metabolsk analog av glukose, og blir synlig på PET-bilder, i forhold til den mye lavere nivå av ¹⁸ F-FDG-opptak når BAT er inaktiv ^20,21,23,25. CT-bildene ervervet under en PET eksamen på en PET-CT-skanner hjelp til å skille mellom vev med høy ¹⁸ F-FDG opptak ved å gi anatomisk informasjon. Denne anvendelse av PET-CT avbildning eksponerer gjenstand for ioniserende stråling (hovedsakelig av PET, selv om dosen av CT-skanning er ikke ubetydelig), og er derfor et uønsket fremgangsmåte for BAT deteksjon.

Selv om antall studier om BAT hos friske voksne mennesker er økende, har nyere studier av menneskelig BAT hovedsak vært begrenset til retrospektiv PET-CT studerer ^19,25, menneskelige baby kadavre ^26,27, menneskelige ungdom som allerede har blitt tatt opp til sykehus for andre grunner ^27-30, og noen menneskelige studier av friske voksne^31-35. En av utfordringene med både studier av barn og retrospektive studier er muligheten for endrede resultater når man studerer en pasientpopulasjon som er syk, noe som kan påvirke BAT. I tillegg, fordi glukose er ikke den foretrukne brennstoffkilde BAT ^36, PET-studier kan ikke alltid detektere aktivert BAT, og derfor kan underrepresent nærvær av BAT. En annen vanskelighet i å studere BAT med biomedisinsk bildebehandling er knyttet til å utføre bildesegmentering å definere grensene for vev depoter. Foreløpig segmentering av BAT i studier på mennesker ofte er avhengig av en viss grad av manuell bildesegmentering og er derfor sårbare for feilidentifisering av BAT depoter, samt inter-rater variabilitet.

På grunn av disse utfordringene, pålitelige romlig kartlegging teknikker som kan skille BAT fra WAT ​​distribusjoner, sammen med automatiserte segmentering metoder, ville gi etterforskere med en kraftig ny tilol som brukes til å studere BAT. Magnetic resonance imaging (MRI) har evnen til identifikasjon, romlig kartlegging, og volumetrisk kvantifisering av BAT, og i motsetning til eksisterende hybrid PET-CT bildebehandling tilnærminger som inkluderer en radioaktiv dose for den avbildede emnet, innebærer MR ingen ioniserende stråling og kan brukes trygt og gjentatte ganger. Evnen til å identifisere og kvantifisere BAT bruker MR kan ha en dramatisk positiv innvirkning på klinisk endokrinologi og jakten på nye muligheter for fedme forskning. Foregående fett-vann-MR (FWMRI) studier av BAT i både mus og mennesker viser at fett signal-fraksjon (FSF) av BAT er i området fra 40 til 80% fett, mens WAT er over 90% fett ^{15,26 , 27.} Vi hypoteser derfor at denne kvantitative FWMRI metric, sammen med andre kvantitative MRI beregninger, kan brukes i det videre arbeidet for å visualisere og kvantifisere BAT depoter hos mennesker. Dette ville gi forskersamfunnet med et kraftig verktøy for å studere BAT innflytelse på oppfyltabolism og energiforbruk uten anvendelse av ioniserende stråling.

Vår forskningsgruppe har vært å studere BAT i voksne mennesker for de siste tre årene. Vår første offentlige presentasjon om bruk av MR for å undersøke mistanke om BAT i ett voksent menneske emne skjedde i februar 2012 ved International Society for Magnetic Resonance i medisin (ISMRM) Fat-vann separasjon Workshop i Long Beach, California ^37. To måneder senere, vår gruppe present FSF verdier i mistenkt BAT i to voksne på ^20. årlige møtet i ISMRM i april 2012 i Melbourne, Australia ^38. Ett år senere på ^21. årlige møtet i ISMRM i april 2013 i Salt Lake City, Utah, ble protokollen som er beskrevet i dette manuskriptet brukt for første (til vår beste kunnskap) offentlig presentasjon av MR kvantifisering av PET-bekreftet BAT i voksent menneske fag ^39. Spesifikt, presenterte vi bevis som viser at previously mistenkt BAT ble bekreftet å være aktiverbart BAT ved hjelp av både kald-aktivert og termonøytralt ¹⁸ F-FDG PET-CT-avbildning. Siden 2013, vår kohort av friske voksne mennesker avbildes med både MR og PET / CT i henhold til termonøytralt og kald aktivert forholdene er utvidet til mer enn 20 individer med resultatene sist presentert i februar 2014 workshop "Exploring the Role of Brown Fat i Humans "sponset av NIH NIDDK ^40. Spesifikt, rapporterte vi FWMRI FSF og _R2 * relaksasjonsegenskaper i regioner av supraclavicularis BAT bekreftet av ¹⁸ F-FDG PET-CT i voksne mennesker, med BAT Rois avgrenset ved hjelp av automatiserte segmentering algoritmer basert på den kald aktivert og termonøytralt PET-CT skanninger. Sist vi presenterte resultatene av temperatur kartlegging i ¹⁸ F-FDG PET-CT bekreftet BAT i voksne mennesker ved hjelp av avansert FWMRI termometri ^41,42.

Prosedyren som presenteres her erverves både MR og ¹⁸ F-FDG PET-CT-skanninger om samme emne, hver etter eksponering for både kald aktivert og termonøytralt forhold. De kalde-aktivert og termonøytralt ¹⁸ F-FDG PET-CT brukes til å lage automatisk segmentert BAT regioner av interesse (Rois), på en fagspesifikk basis. Disse BAT ROIs blir deretter brukt til co-registrert MR for å måle MRI eiendommer i PET-CT bekreftet BAT.

En begrensning av denne protokollen er at lufttemperaturen brukes når utsette fag til enten varm eller kald stimulans er konsistent for alle fag. Dette er en begrensning at den temperatur ved hvilken hvert fag erfaringer følelsen varm eller avkjølt kan være forskjellig. Derfor, ved å kjøre et prøve sesjon under hvilken temperaturen er justert for å passe til den individuelle respons, og deretter bruke disse temperaturer i løpet av de termonøytralt og kald-aktiverings protokoller, kan det være mulig å oppnå bedre responsfra det brune fettvev.

Protocol

MERK: Den lokale etikkutvalg av dette instituttet godkjent denne studien, og alle fag gitt skriftlig informert samtykke før deltakelse. For å være kvalifisert for studiet, må fagene oppfylle følgende krav: ingen kjent diabetes mellitus; ingen bruk av betablokkere eller angst medisiner, for tiden eller i det siste; røyker ikke eller tygge tobakk, for tiden eller i det siste; ikke mer enn fire kopper koffein hver dag; ikke mer enn to glass alkohol hver dag; og hvis kvinner, ikke er gravid eller ammer. MERK: I…

Representative Results

Anskaffe både MR og PET-CT-skanning på samme emne, og utfører co-registrering på alle skanninger muliggjør pålitelig måling av kvantitative MR beregninger av BAT. Figur 1 viser ubehandlet varm (TN) og kald (CA) PET-CT og MR skanninger fra ett fag. Ved å anskaffe både TN og CA PET-CT-data, er det mulig å skille klart de kalde-aktivert BAT depoter av økte med 18 F-FDG opptak. Etter ko-registrering av alle fire skanner (figur 2 og 3), er det mulig å …

Discussion

Den beskrevne studien protokollen er laget for å bruke både termonøytralt og kald-aktivert PET / CT for å automatisk segmentere BAT depoter på en fagspesifikk basis. Disse automatisk genererte områder av interesse kan deretter brukes til både termonøytralt og kald aktivert MR som er co-registrerte til PET / CT-skanninger av samme motiv. Så langt vi kjenner til, er dette den første forskning for å utføre både MR og PET / CT etter termonøytralt og kalde-aktivert betingelser på samme friske voksne mennesker …

Materials

Name of Material/ Equipment	Company	Catalog Number
MRI	Philips	Achieva 3T
MRI Torso-XL coil	Philips	Philips SENSE XL Torso coil 16-elements
MRI X-tend Table	X-Tend	X-tend table, Acieva 3T compatible
X-tend armsupport	X-Tend	X-tend, accessories
X-tend fabricsling	X-Tend	X-tend, accessories
PET/CT	GE	Discovery STE
Portable A/C Unit	Soleus Air	XL-140, 14000 BTU
Floor fan	Lasko Pedestal Fan	2527
Portable Heater	Lasko Ceramic Air	5536
Chair	Winco Lifecare Recliner	585
Sublingual Thermometer	WelchAllyn	SureTemp Plus 690
Cold vest	Polar Products	Cool58 #PCVZ
Thermal IR Camera	FLUKE	TIR-125