Bruke Saccadometry med dyp hjernestimulering for å studere normal og patologisk hjernefunksjon

Introduction

I de senere årene har det vært økende interesse for bruk av målinger av reaksjonstider som en kvantitativ og ikke-invasiv måte å få informasjon om det høye nivået mekanismene for nevral beslutnings ^en. En type av reaksjonstiden som har blitt studert i stor utstrekning er den tid det tar å sette i gang en saccade mot fremvisning av en visuell stimulus, kjent som rykningsamplituden ventetid. Rykninger er de raske øyebevegelser som oppstår når vi raskt skifte blikket fra ett sted til et annet. De er den vanligste typen av øyebevegelser vi gjøre, som forekommer ved en frekvens på vanligvis to eller tre per sekund. Hver saccade er i realiteten en beslutning om å se på en kø i den visuelle verden i stedet for en annen ^to.

Nervebaner som styrer øyebevegelser har blitt studert og er ganske godt dokumentert ^tre. Ved hjelp av følsomt elektronisk utstyr, kan aspekter av oculomotor funksjon være nøyaktig og objectively kvantifisert. Dette letter detaljert studie av øyebevegelser i seg selv, men også gjør det mulig for dem å bli brukt som et verktøy for å undersøke andre områder av nevrofysiologi og patofysiologi.

Øyebevegelser måling kan gi nyttig informasjon om sykdomstilstander. Rykke øyebevegelser har nylig, for eksempel, fikk mye oppmerksomhet som potensielle biomarkører i nevrodegenerative lidelser, inkludert Huntingtons ^4,5 og Parkinsons sykdom ^6,7, og det er godt etablert at rykke reaksjonstider pleier å være tregere enn normalt i disse forholdene. Potensielle anvendelser av rykningsamplituden målingen inkluderer hjelpemidler til diagnose og sykdom sporing. Rykke oppgaver spenner fra det enkle prosaccade (ser så raskt som mulig mot en plutselig vises visuell stimulans til venstre eller høyre) til mer komplekse oppgaver som antisaccade (ser så raskt som mulig til motsatt side til en visuell stimulans) eller minne- guidet saccade (sermot husket plasseringen av et mål som ikke lenger er der).

Dyp hjernestimulering er en effektiv behandling for mange nevrologiske tilstander. Det er mest vanlig å behandle de motoriske symptomer på Parkinsons sykdom inkludert tremor, rigiditet, bradykinesi, og dyskinesi. Det er også brukt for andre bevegelsesforstyrrelser inkludert dystoni og essensiell tremor, og mindre vanlig for nevropatisk smerte, epilepsi og psykiatriske tilstander som tvangslidelser. Det er den eneste innstillingen som forskerne har direkte elektrisk tilgang til dype strukturene i den menneskelige hjerne in vivo, og tilbyr dermed en verdifull mulighet for eksperimentell nevrologi. En rekke mål er stimulert, avhengig av tilstanden som behandles, inkludert flere steder i de basale ganglier, hvorav mange er involvert i oculomotor veier. Dette betyr at en lang rekke undersøkelser kan gjennomføres ved bruk av DBS-systemet for å levere stimuleringtil en gitt hjerne beliggenhet og en eye tracking-enhet for å registrere og analysere dens effekter. Avhengig av den eksperimentelle paradigmet, kan slike undersøkelser gi informasjon om fysiologien av regionen som blir stimulert, effektene av sykdommen eller den mekanismen som DBS arbeider i det aktuelle miljø. Denne artikkelen beskriver en generell tilnærming til rykningsamplituden øyebevegelser testing i dyp hjernestimulering pasienter.

Flere forskjellige typer eye tracking utstyr er tilgjengelig. For forskningen er beskrevet i denne protokollen en bærbar saccadometer ble brukt til å ta opp horisontale rykke øyebevegelser. Bærbare saccadometers har fordelen av ikke å kreve hodestøtten (se figur 1), noe som betyr at økter er mer behagelig for pasienter med Parkinsons sykdom, spesielt for dem som lider med alvorlig dyskinesi. Den saccadometer brukt her er lett og ca 5 cm bred og 10 cm høy. Den saccadometer måleres øyebevegelser ved bruk av direkte infrarød okulografi: en infrarød kilde og sensor plassert foran den mediale canthus bruk lys som reflekteres fra hornhinnen for å etablere dreiestilling av øyeeplet ved millisekunders intervaller. For å skaffe gode data for analyse saccadometer bør prøve med en hastighet på minst 1 kHz med minst 12 bits oppløsning. I saccadometer anvendt her de visuelle stimuli var tre røde 13 cd m ^-2 flekker av lys som produseres av bygget i laveffektslasere, hver flekk strakte enkelte 0,1 grader, med en base i midtlinjen og de ​​to andre på ± 10 grader (dvs. , til høyre og venstre).

Figur 1. Saccadometer. Hodet montert saccadometer festet til en strikk og hviler på neseryggen. Fire miniatyr lasere prosjektet visuelle måls på en matt overflate, og deltakerens øyebevegelser er målt ved differensial infrarøde refleksjon transdusere på nese siden av hvert øye. Som laser mål flytte med hodet, hodestøtter er ikke nødvendig. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Protocol

Den lokale etiske komiteen godkjent denne studien og informert samtykke ble innhentet fra deltakerne som beskrevet nedenfor i punkt 1.

1. Deltaker Samtykke

1. Gi deltakerne et informasjonsark som forklarer i detalj hva testøkt vil omfatte.
2. Etter at deltakerne har mulighet til å lese og diskutere eventuelle spørsmål, bekymringer eller andre forhold knyttet til deres tar del i studien, gå gjennom samtykkeskjema med dem, forklarer hvert punkt på samtykkeskjema og gi dem muligheten til å stille spørsmål de måtte ha. Spør deltakeren til å fylle ut skjemaet.

2. Sette opp Saccadometer

1. Plasser enheten på pasientens hode, sikret med en justerbar elastisk stropp og hviler på neseryggen. Fordi stimuli flytte nøyaktig med hodet, er det ikke nødvendig med head-beherskelse og enheten er behagelig å Wear.
2. Be pasienten om å sitte på 1,5 m fra en flat matt skjerm.
3. Sørg for at omgivelses belysningen er svak, slik at stimuli (rødt lys flekker) er synlig.

3. Ta opp en rykningsamplituden Session

Merk: Som et eksempel en standardprotokoll som tester både prosaccades og antisaccades ⁸ er beskrevet her. Denne protokollen består av fem blokker: 60 prosaccades, 40 antisaccades x 3 og 60 prosaccades med en pause på 1 min mellom blokkene. Økten varer ca 40 min.

1. Sett opp saccadometer, slik at for hvert forsøk den midtre fikseringsmålet blir vist for en tilfeldig fore-periode på 1,0 til 2,0 sekunder, hvoretter den er slukket, og en av de perifere mål vises, tilfeldig til høyre eller venstre ^ni.
   Merk: De tre målene er flekker av rødt lys projiseres på skjermen foran deltakeren (se 2.2) ved lave drevet lasere innebygd i saccadometer. Den saccadometer automatically slår lasere på og av til visning / slukke målene i den nødvendige sekvens.
2. Be deltakeren at testing består av fem blokker med ett minutts pause mellom blokkene.
3. Før den første blokken instruere deltakeren til å flytte sine øyne så raskt og nøyaktig som mulig å følge den røde prikken hoppe fra midten til den ene eller den andre, og instruere dem til å gjøre dette 60 ganger.
4. Still saccadometer for å generere en sekvens av 60 forsøk. Trykk på knappen på saccadometer å starte den første blokken av studier (prosaccades).
5. Etter fullførelse av den første blokk, lar en en minutters mellomrom før den andre blokken. Tilbakestille saccadometer for å generere en sekvens av 40 forsøk, og mot slutten av ett minutts mellomrom, instruere den deltaker for den neste blokk for å bevege øynene så raskt som mulig i den motsatte retning til den rød prikk, og forklare at de vil være nødvendig for å gjøre dette 40 ganger. Start sekond blokk av studier (antisaccades).
6. Etter fullførelse av den andre blokken, gitt noen ytterligere 1 min gap, gjenta instruksjon i trinn 3.5 og starte den tredje blokk av studier (antisaccades).
7. Etter fullføring av den tredje blokk, gitt noen ytterligere 1 min gap, gjenta instruksjon i trinn 3.5 og starte den fjerde blokk av studier (antisaccades).
8. Etter fullførelse av den fjerde blokk, gitt noen ytterligere 1 min gap, og forklare at for den endelige blokk av tester spørre deltakerne for å bevege øynene så raskt og nøyaktig som mulig for å følge den røde dot hoppe fra midten til den ene eller den andre, akkurat som de gjorde i den første blokken.
9. Tilbakestill saccadometer å generere en sekvens på 60 forsøk, og starte den endelige blokk av studier (prosaccades).

Figur 2. Eye Movement oppgaver. Skjematisk illustrerpå å vise to eksempler på rykke oppgaver. Den solide blå flekk representerer målet og den stiplede blå sirkelen representerer det området av fiksering. VENSTRE viser en prosaccadic oppgave der motivet er bedt om å se mot målet. HØYRE viser en antisaccade der motivet er bedt om å se bort fra det visuelle stimulus . Dette krever hemming av mer naturlig prosaccade respons og generering av en saccade i motsatt retning. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

4. dyp hjernestimulasjon Innstillinger

Merk: For deltakere med dype hjernen stimulatorer gjennomføre testingen så langt med stimulator systemet kjører som normalt, dvs. har en "on stimulering 'datasett innhentet. Testing trenger nå å bli gjentatt med stimulatoren systemet slått av (for friske kontroll deltakere uten DBS systemer dette avsnittet, ikke gjelde).

1. Slå DBS systemet av. Gjør dette ved en utdannet klinisk personale. Tillat 30 minutter før testing.
2. Gjenta rykningsamplituden testing (trinn 3.2 til 3.9) for å få en fullstendig "off stimulering 'datasett.
3. Slå DBS system tilbake på (igjen dette bør gjøres av kvalifisert klinisk personale).

5. Data Analysis

Merk: For deltakere med dype hjernen stimulatorer gjennomføre testingen så langt med stimulator systemet kjører som normalt, dvs. har en "on stimulering 'datasett innhentet. Testing trenger nå å bli gjentatt med stimulatoren systemet slått av (for friske kontroll deltakere uten DBS systemer denne delen vil ikke gjelde).

1. Last ned rådata fra saccadometer til en datamaskin for analyse.
2. Bruk saccadometer programvare program for å utelukke rykninger forvrengtted av blinker og hodebevegelser, og å beregne variablene inkludert rykke ventetider, peak hastigheter og amplituder.
   Merk: Records forurenset av store hodebevegelser eller blinker fjernes automatisk av programvaren.
   1. Fjern rykninger med ventetid mindre enn 80 millisekunder eller mer enn 1000 msek.
      Merk: Rykke ventetid beregnes automatisk ved hjelp av en saccade-algoritme basert på hastighet og akselerasjon. Utbruddet av en saccade er identifisert som det punktet når øyet hastigheten overstiger en terskel på 5 grader / sek.

Representative Results

Figur 3 viser et eksempel på rykke-øye bevegelsesbaner, fra en Parkinsons sykdom pasient med en nucleus subthalamicus DBS-systemet implantert. De to grafene plotte pasientens prosaccades med stimulatoren systemet slått av (øvre graf) og slått på (nedre graf). Hver trase på grafene viser banen til en enkelt saccade, dvs. hvor øyets posisjon i grader vekk fra midtlinjen (y-aksen) varierer som en funksjon av tid (x-aksen). Både venstrerettet og høyre rykninger vises på grafen som nedbøyninger til positive gradsverdier. Tid null er øyeblikket som det sentrale målet forsvinner og det perifere målet vises. Intervallet mellom denne og utbruddet av saccade (det øyeblikk da den trasen avbøyer fra null grader) er betegnet rykningsamplituden ventetid, og den viktigste observasjon er at fordelingen av rykninger endres når stimulatoren er slått på, med en reduDette skjer i antall lange ventetid rykninger og en tilsvarende reduksjon i gjennomsnittlig ventetid.

Figur 3. Prosaccadic Mønster resultater. Dette viser rykke øyebevegelser ventetid resultater fra en Parkinsons pasient etter under dyp hjernestimulering av subthalamic kjernen. ØVRE viser latency profilen til pasienten når stimulatoren er avslått NEDRE viser latency profil av samme pasient når stimulatoren er slått på. klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Discussion

Den mest kritiske faktoren i å skaffe god kvalitet rykningsamplituden data er å sikre at instruksene til deltakeren er klare og presise. For eksempel, hvis instruksjonene for antisaccadic oppgave er ikke helt klart, er deltakeren sannsynlig å utføre prosaccades stedet. Opptak kan også være bortskjemt hvis deltakeren ikke kan tydelig se stimuli eller saccadometer kan ikke nøyaktig måle øye posisjon. Således hvis dataene ser ut til å være av lav kvalitet eksperimentator bør sjekke at lys fra omgivelsene ikke er for lyst og at saccadometer sitter riktig på neseryggen.

Dyp hjernestimulering tillater direkte modifikasjon av nevrale aktiviteten på en rekke steder i basalgangliene. Sammen med utstyr som kan nøyaktig og objektivt kvantifisere øyebevegelser kan DBS brukes til å undersøke normal og unormal funksjon av disse hjerneområder.

eksperimenterved hjelp av saccadometry i forbindelse med DBS ofte må håndtere mer enn en ukjent samtidig. Hjernene som studeres er en sykdom i varierende grad, og vi vet ikke sikkert den mekanismen som DBS er nå sine effekter, med hypoteser blant annet aktivering av nevroner i målområdet, depolariserende blokade av nerveceller, stimulering av afferent og / eller efferente axoner og mer komplekse effekter på nettverksaktivitet.

Individer med nevrodegenerative tilstander er ofte på medisiner, og dette vil være nesten universell for pasienter med PD pasienter som har DBS systemer. Rykninger påvirkes av antiparkinson medisiner, og for å gjøre en gyldig vurdering av effektene av DBS på rykke parametere, må medisiner tilstand være lik ved testing med DBS på og DBS off. Dette betyr enten å ha gjenstand av alle medisiner for varigheten av test (inkludert en tilbakeholdelsestid på forhånd), eller ellers å drive mot-DBS og off-DBS tester innen en rimelig kort tidsperiode. Det har vist seg at det fullstendige bruk av av virkningene av DBS på rykninger tar flere timer, men at det meste av endringen finner sted i løpet av 30 minutter ^10. Tidsforløpet antyder flere mekanismer med ulike tids kurs, fra svært rask (elektriske effekter) til mye mer langvarig (f.eks proteinsyntesen). De 30 min antydet i protokollen vil derfor ta opp det meste av DBS indusert endring, og er mye kortere enn de typiske doseringsintervall på flere timer. Den gir ikke tilstrekkelig tid til tregere mekanismer for å avgjøre til steady state, og retesting med lengre intervaller kan være nyttig for å gi innsikt i disse mekanismene. Med lengre hullene kan man ikke anta at medisinering nivåer under testing på og av DBS var tilnærmet lik, og dermed lengre intervaller vil trolig være lettere å tolke ved testing av medisiner.

Mesteparten av litteraturen på effects av DBS på øyebevegelser har fokusert på høy frekvens stimulering av subthalamic kjernen i PD. Prosaccadic ventetid er forlenget i PD og det er godt etablert at STN DBS kan redusere det mot normale verdier (nøyaktig hvordan er fortsatt åpent for debatt). Men når saccadometry utføres i den tidlige postoperative periode, i løpet av timer eller dager av bly innsetting og før elektrisk stimulering blir slått på, er det funnet at ventetider er faktisk økt ^11. Elektrode innsetting forårsaker ødem og dette vil føre til midlertidig funksjonell ablasjon av hjernen som umiddelbart omgir elektroden; Dette legger i løpet av noen uker, og rykke parametere tilbake til baseline (stimulatorer er vanligvis ikke slått på før et par uker postoperativt for å tillate denne tiden til å avgjøre). Den oppositeness av effektene av elektrode innsetting og stimulering er av betydelig interesse, fordi det viser at en av de teorier som tidligere avansert til å forklare hvordanDBS fungerer, ved blokade av stimulert struktur (dvs. funksjonell ablasjon), kan ikke omfattende forklare virkningsmekanismen. Andre studier har funnet lignende effekter ^12-14.

Det er mulig å konstruere eksperimenter som kombinerer DBS og saccadometry å undersøke normal fysiologi. Stor forsiktighet må tas med eksperimentell design og tolkning av resultatene, fordi forsøkspersonen nødvendigvis har noen nevrologisk tilstand. En tilnærming er å sammenligne resultatene av rykningsamplituden testing med DBS av og på resultater fra friske kontroll deltakere uten DBS. Hvis resultatene i DBS individer med sine stimulatorer slått av ligner de i kontroller, så er det rimelig å fortsette på grunnlag av at endringer i øyebevegelser sett i respons til DBS er sannsynlig å være lik de som ville se om eksperimentet kan gjøres på deltakere uten sykdom. For eksempel, ytelsen i en prosaccade oppgave som har blitt satt opp slik at den visuelle stimulus er mer sannsynlig å dukke opp på den ene siden enn den andre, er lik for friske deltakere og PD pasienter med STN DBS systemer på plass, men slått av. Forsinkelser forkorte for rykninger i den retningen der målet er mer sannsynlig å dukke opp, og forlenge den mindre sannsynlig retning. Når systemene er slått på, forlengelsen av ventetid i mindre sannsynlig retning forsvinner, og tolkningen var at STN utfører en sannsynlighets normalisering funksjon ^15. Pasientene i denne studien hadde PD, men det var ikke direkte relevant for resultatet. Dette er selvfølgelig en betydelig antagelse, og det er mulig at sykdommen modulerer respons til DBS selv om den ikke påvirker den grunnleggende ytelse. Videre kan likheten av off-DBS og styredata være et resultat av kompenserende mekanismer i stedet for en manglende effekt av patologi på parametrene som måles. Resultater må være interpreted med dette i tankene.

Når de grunnleggende teknikkene som er beskrevet i protokollen har blitt mestret tilnærming kan utvides til mer komplekse paradigmer. Mange forskjellige rykke-oppgaver er blitt utviklet av hvilken sannsynligheten basert oppgave som er beskrevet i foregående avsnitt er bare en. Ytterligere eksempler er minne guidet rykninger ¹⁶ (ser mot husket plasseringen av en stimulus som ikke lenger er der) eller belønning-basert rykke oppgaver designet for å påkalle limbiske funksjon ^17.

Her har vi beskrevet en av de enkleste rykke oppgaver, en 10-graders visuelt guidet horisontal skrittet oppgave. Mange modifikasjoner av den oppgave er mulige, for eksempel innføring av en tidsmessig avstand mellom festepunktet og perifer forsvinning mål utseende ^18-20 eller en overlapping ²¹ hvor festepunktet og lateral målet er til stede samtidig. Paradigmer av denne typen er blitt anvendt for å forstå saccadic initiering og nevrale korrelater er observert i de fremre øyet felt ^20,22 og den overlegne colliculus ^23. En detaljert beskrivelse av de ulike anvendelser av ulike rykke paradigmer er utenfor omfanget av denne artikkelen; for en gjennomgang se ^en.

Saccadometry har bred anvendelse utenfor sin bruk i DBS. Rykke-trasé innebære flere deler av basalgangliene og rykke-forandringer er en potensiell biomarkør for enhver tilstand som skader eller perturbs funksjonen til disse strukturene. Saccadometry har for eksempel blitt undersøkt for bruk i neurodegenerative tilstander inkludert PD, Huntingtons sykdom, frontotemporal demens, amyotrofisk lateral sklerose, så vel som i hodeskader og i metabolske forstyrrelser, inkludert hepatisk encefalopati.

I konklusjonen, er saccadometry et nyttig kvantitative verktøy av seg selv, men å kombinere det med dyp hjernestimulering åpner opp en rekke experimental tilnærminger som kan kaste nytt lys over hjernens funksjon i både helse og sykdom.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Saccadometer device	Ober Consulting Poland
Computer with Windows environment
Software, Latency Meter for downloading the raw data from the saccadometer