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Ein Multimodal Imaging- und Stimulations-basierte Verfahren zur Bewertung der Connectivity-bezogenen Erregbarkeit des Gehirns bei Patienten mit Epilepsie

Published: November 13, 2016 doi: 10.3791/53727

Mouhsin M. Shafi^1,2,3, Susan Whitfield-Gabrieli⁴, Catherine J. Chu^1,5, Alvaro Pascual-Leone^1,2,3, Bernard S. Chang^1,2

¹Department of Neurology, Harvard Medical School, ²Department of Neurology, Beth Israel Deaconess Medical Center, ³Berenson-Allen Center for Noninvasive Brain Stimulation, Beth Israel Deaconess Medical Center, ⁴Department of Brain and Cognitive Sciences, Massachusetts Institute of Technology, ⁵Department of Neurology, Massachusetts General Hospital

Introduction

Transkranielle Magnetstimulation (TMS) ist ein Mittel, nicht-invasiv Regionen Kortex durch elektromagnetische Induktion zu stimulieren. In TMS, eine große, aber räumlich begrenzten magnetischen Fluß verwendet, um ein elektrisches Feld in einer Ziel kortikalen Bereich zu induzieren und dadurch die Aktivität des zugrunde liegenden Nervengewebe modulieren. TMS zu motorischen Kortex führt zu motorisch evozierte Potenziale, die peripher über Elektromyographie (EMG) gemessen werden kann. Wenn in Paaren oder Triplets von Impulsen angelegt, kann TMS verwendet werden , um die Aktivität spezifischer intrakortikale GABAergen und glutamatergen Schaltungen ^1-3, zu beurteilen und somit das Gleichgewicht der Erregung und Hemmung in vivo in menschlichen Patienten zu bewerten. In Epilepsie gesagt haben TMS Studien gezeigt , dass kortikale Übererregbarkeit bei Patienten mit Epilepsie vorliegt ^4,5 und normalisieren kann mit erfolgreichen Antiepileptikum Therapie und damit als Reaktion auf Medikamente vorhersagen ^6. Darüber hinaus TMS Maßnahmen der kortikalen exzeigen Zitierbarkeit bei Patienten Zwischenwerten mit einem einzelnen Anfall ⁷ und bei Geschwistern von Patienten , die sowohl mit idiopathischer generali und erworbenen fokalen Epilepsien ^8. Diese Ergebnisse legen nahe, dass TMS Maßnahmen der kortikalen Erregbarkeit erlauben können uns Endophänotypen für Epilepsie zu identifizieren. Allerdings sind die Sensitivität und Spezifität dieser Maßnahmen beschränkt, wahrscheinlich weil TMS-EMG kann nur mit Stimulation der motorischen kortikalen Schaltungen und viele Patienten mit Epilepsie haben Anfallsherde außerhalb des motorischen Kortex beurteilt werden.

Elektroenzephalographie (EEG) bietet die Möglichkeit, direkt auf die zerebrale Reaktion auf TMS zu messen, und kann verwendet werden zerebrale Reaktivität in weiten Bereichen Neocortex zu beurteilen. Studien TMS mit EEG - Integration (TMS-EEG) haben gezeigt , dass TMS Aktivitätswellen erzeugt , die in der gesamten Hirnrinde ^9,10 und dass hallen sind reproduzierbar und zuverlässig ^11-13. Durch die Ausbreitung der evozierten Aktivität Auswertungin verschiedenen Verhaltenszustände und in verschiedenen Aufgaben, TMS-EEG wurde kausal zu sondieren die dynamische effektive Konnektivität des menschlichen Gehirns Netzwerke ^10,14-16 verwendet. TMS-EEG Maßnahmen haben erhebliche Abweichungen bei Erkrankungen von Schizophrenie ¹⁷ bis ADHS ¹⁸ hin gezeigt, und bei Störungen des Bewusstseins wie Wachkoma ^19. Darüber hinaus haben mehrere Gruppen EEG Korrelate des gekoppelten-Puls TMS-EMG - Metriken identifiziert, die bei Patienten mit Epilepsie ^20,21 abnormal sind. Von besonderer Relevanz, frühere Studien haben auch vorgeschlagen , dass abnorme Stimulation evozierten EEG - Aktivität bei Patienten mit Epilepsie ^22-25 zu sehen ist.

Ein weiteres Mittel zur Bewertung Schaltkreise im Gehirn ist über Ruhezustand funktionelle Konnektivität MRI (rs-fcMRI), eine Technik , die die Zusammenhänge im Laufe der Zeit in der Blutoxydation pegelabhängig (BOLD - Signal) aus verschiedenen Hirnregionen ²⁶ auswertet. Studien unter Verwendung vonrs-fcMRI haben gezeigt , dass das menschliche Gehirn in verschiedene Netzwerke von zusammenwirkenden Regionen organisiert ist ^26-29, dass neuropsychiatrische Erkrankungen in bestimmten großen verteilten neuronalen Netze identifiziert durch rs-fcMRI ^30, und dass die Gehirnnetzwerken identifiziert via RS- auftreten kann fcMRI sind häufig abnormal bei neuropsychiatrischen Krankheitszuständen ^31,32. Im Hinblick auf die mögliche klinische Anwendungen hat rs-fcMRI mehrere Vorteile gegenüber herkömmlichen aufgabenbasierten fMRI - Anwendung ^33, einschließlich einer geringeren Abhängigkeit von Thema Zusammenarbeit und Besorgnis über variable Leistung. Folglich hat es eine Explosion von Studien rs-fcMRI Veränderungen in verschiedenen Krankheitsstadien zu erforschen vor kurzem gewesen. Allerdings ist eine der Einschränkungen der rs-fcMRI ist die Schwierigkeit bei der Bestimmung, ob und wie die Korrelationen (oder anticorrelations) in der BOLD-Signal an die elektrophysiologischen Wechselwirkungen betreffen, die die Grundlage der neuronalen Kommunikation bilden. Ein verwandtes Problem ist, dass es often unklar, ob die RS-fcMRI Veränderungen in verschiedenen Krankheitszuständen gesehen haben physiologische Bedeutung. Insbesondere in Bezug auf Epilepsie, ist es unklar, ob Anomalien in rs-fcMRI sind allein auf interiktalen epileptiformer Transienten oder existieren unabhängig von solchen elektrophysiologischen Anomalien; simultane EEG-fMRI benötigt wird , um zwischen diesen Möglichkeiten ³⁴ bewerten zu helfen.

Als TMS verwendet werden kann vorübergehender oder anhaltender Veränderungen in den Aktivierungen der verschiedenen kortikalen Regionen zu produzieren, liefern TMS-Studien ein Mittel von kausal die Bedeutung der verschiedenen Ruhezustand fMRI Konnektivitätsmuster zu bewerten. Ein Ansatz ist rs-fcMRI verwenden therapeutische Stimulation Bemühungen in verschiedenen Krankheitszuständen zu führen; es könnte erwartet werden, dass TMS Regionen gezielt, die Bereiche funktionell verbunden sind bekannt in verschiedenen Krankheitszuständen beteiligt zu sein ist wahrscheinlicher, als ohne eine solche functio Regionen gezielte TMS therapeutisch wirksam zu seinnal - Konnektivität, und in der Tat haben mehrere Studien vorläufige Beweise für diese ^35,36 gefunden. Ein anderer Ansatz würde bedeuten TMS-EEG mit bis kausal die physiologische Bedeutung der verschiedenen Ruhezustand fcMRI Muster beurteilen. Insbesondere kann man die Hypothese zu testen, dass Regionen, die abnormal funktionelle Konnektivität in einem bestimmten Krankheitszustand zeigen eine andere Reaktion auf die Stimulation bei Patienten als bei gesunden Probanden zeigen sollte, und dass diese physiologische Anomalien speziell vorhanden sind (oder vor allem) mit Stimulation des abnorm verbunden Region.

Um die oben veranschaulichen, stellen wir ein Beispiel für eine kürzlich durchgeführte Studie , in der rs-fcMRI, TMS und EEG kombiniert wurden kortikale Übererregbarkeit bei Patienten mit Epilepsie aufgrund der Entwicklung des Gehirns Anomalie periventrikuläre knotige Heterotopie (PNH) ³⁷ zu erkunden. Patienten mit PNH vorhanden klinisch mit adolescent- oder Erwachsenenalter Epilepsie, Leseschwäche und normale intelligence und haben abnorme Knötchen der grauen Substanz neben den lateralen Ventrikel auf ^38,39 Neuroimaging. Frühere Studien haben gezeigt , dass diese periventrikuläre Knötchen heterotoper grauen Substanz sind strukturell und funktionell im Neokortex ^40,41 auf diskrete Foci verbunden ist , und dass epileptische Anfälle aus neokortikalen Regionen, heterotope graue Substanz stammen können, oder beide gleichzeitig ^42, was darauf hindeutet , dass epileptogenesis in diese Patienten ist ein Schaltungs Phänomen. Durch die Verwendung von Ruhezustands-fc-MRI TMS-EEG führen, haben wir gezeigt, dass Patienten mit aktiver Epilepsie durch PNH Nachweis kortikaler Übererregbarkeit haben, und dass diese Übererregbarkeit erscheint auf Regionen mit abnormaler funktionelle Verbindung zu den tiefen Knötchen zu beschränken.

Das Protokoll wird in zwei getrennten Sitzungen durchgeführt. Während der ersten Sitzung, strukturelle und Ruhezustand Blut-Sauerstoffversorgung pegelabhängig (BOLD) Kontrast MR-Sequenzen erfasst(Für Patienten) oder nur strukturelle MRI-Sequenzen (für den gesunden Kontrollen). Zwischen dem ersten und zweiten Sitzungen wird Ruhezustand funktionelle Konnektivität Analyse der kortikalen Ziele für die Patienten und die MNI-Koordinaten für diese Ziele erreicht werden zu definieren. Die entsprechenden kortikalen Ziele (basierend auf MNI-Koordinaten) werden dann für jeden gesunden Kontrollperson identifiziert. In der zweiten Sitzung wird die TMS-EEG-Daten erhalten.

In dem Beispiel in diesem Papier gegeben wurden funktionelle Konnektivität MRI Analysen ^43,44 mit einem hauseigenen Software - Toolbox und die MRI - Software durchgeführt. Neuro-navigierte TMS wurde mit einem transkraniellen Magnet Stimulator mit Echtzeit-MRT Neuronavigation durchgeführt. EEG wurde mit einem 60-Kanal-TMS-kompatiblen System aufgezeichnet, die Schaltung eine Abtast-Halte-Verstärker nutzt Sättigung durch TMS zu vermeiden. EEG - Daten wurden unter Verwendung von benutzerdefinierten Skripten analysiert und die EEGLAB Toolbox ⁴⁵ (Version 12.0.2.4b) läuft in MATLAB R2012b.

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Protocol

Das hier beschriebene Protokoll wurde von den Institutional Review Boards des Beth Israel Deaconess Medical Center und dem Massachusetts Institute of Technology genehmigt.

1. Auswahl Betreff

Patientenauswahl für die Forschung Protokoll.
1. Identifizieren Patienten mit aktiver Epilepsie (Krampfanfälle innerhalb des letzten Jahres) oder eine Geschichte der Fern Epilepsie (vor Anfällen, aber ohne Anfälle in den letzten fünf Jahren entweder an oder aus Medikamenten) und periventrikuläre knotige Heterotopie auf strukturelle Bildgebung des Gehirns.
2. Ausschließen Patienten ohne Vorgeschichte von Krampfanfällen. Auch ausschließen Patienten mit alternativen möglichen Ursachen für Anfälle (zB eine Geschichte von traumatischen Hirnverletzung, Schlaganfall, Meningoenzephalitis) oder mit EEG - Ergebnisse stehen im Einklang mit einer alternativen Diagnose (zB idiopathischer generalisierter Epilepsie, mesialen Temporallappen - Epilepsie).
3. Ausschließen Patienten mit zusätzlichen neurologischen oder psychiatrischen disease, oder mit jeder anderen instabilen medizinischen Zustand. Auch ausschließen Patienten mit einer Vorgeschichte von vor der Gehirnchirurgie, die Unfähigkeit , MRI, kürzlich illegale Substanz oder übermässiger Alkoholkonsum zu tolerieren oder einen bestimmten MRI ⁴⁶ oder TMS ⁴⁷ Kontraindikation.
Gesunde Kontrolle unterliegen Auswahl.
1. Für jeden PNH Patienten (in unserer früheren veröffentlichten Studie ^37, 8 Patienten, im Alter von 20 - 43 Jahre bedeuten 30.25; 3 männlich, 5 weiblich), identifizieren eine alters- und geschlechts gleichaltrigen gesunden Kontrolle.
2. Ausschließen Personen mit irgendwelchen in der neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen oder Psychopharmaka, einem anderen ungeeigneten medizinischen Zustand, eine Geschichte von vor der Gehirnchirurgie, die Unfähigkeit zu tolerieren MRI, illegale Substanz oder übermässiger Alkoholkonsum oder andere spezifische MRI oder TMS Kontraindikation.

2. Die Erzeugung der Stimulation Ziele

Mit Hilfe eines 3T-MRT-System erwerben, hochauflösende strukturelle Ganzhirnschnitten mit einem T1-weighted-Sequenz. Verwenden Sie die folgenden Erfassungsparameter: 128 Scheiben pro Platte, eine 256 x 256 - Matrix, Sichtfeld (FOV) 256 mm, Schichtdicke 1,33 mm mit 0,63 mm Zwischenschicht Lücke, Voxelgröße 1 x 1 x 1,33 mm ^3, Wiederholungszeit (TR 2530) ms, Inversionszeit 1100 ms, Echozeit (TE) 3,39 ms, Flipwinkel 7 °.
Mit Hilfe eines 3T-MRT-System erwerben Ruhezustand Funktionsaufnahmen eine Echo-Planar-Sequenz empfindlich auf Blut-Sauerstoffversorgung pegelabhängig (BOLD) Kontrast mit. Während des Scans durchführen anweisen die Patienten offen, ohne dass eine bestimmte Aufgabe ausführt leise mit den Augen zu ruhen. Verwenden Sie die folgenden Erfassungsparameter: FOV 256 mm, Voxelgröße 2,0 x 2,0 x 2,0 mm, TR 6000 ms, TE 30 ms, Flipwinkel 90 °, Erfassungszeit 6,4 min.
Mit MRICroN Software ^44, identifizieren jede einzelne Region knotige Heterotopie (entweder für jeden einzelnen Knoten oder eine untrennbare zusammenhängende Gruppe von Knoten) ^46. Verwenden Sie das Zeichenstift-Werkzeug manuell er skizzierenterotopia Regionen von Interesse (ROIs), Schicht für Schicht in der axialen Ebene auf T1-gewichteten Strukturbilder.
Verwenden Sie die CONN funktionelle Konnektivität Software - Toolbox ^48,49 bis vier aufeinanderfolgenden Schritten in Ruhezustand Funktionsdatenverarbeitung ausführen: Setup, Vorverarbeitung, Analyse und Ergebnisse.
1. Für Setup Menüoptionen verwenden, um ein neues Projekt zu starten und Basisexperiment Informationen eingeben. Legen Sie die Funktionsaufnahmen, neu ausgerichtet und Co-registriert an die anatomischen Bilder für jedes Thema.
2. Legen Sie die Strukturbilder. Last Heterotopie ROI-Dateien in Schritt 2.3 erstellt. Geben Sie die Details der experimentellen Bedingungen; da dies-Ruhezustand, eine einzige Bedingung mit Beginn 0 Sekunden und Dauer gleich der gesamten Dauer jeder Sitzung ein. Die Toolbox wird die Heterotopie ROI BOLD Zeitreihen extrahieren. Prüfen Sie auf mögliche Inkonsistenzen.
3. Für Preprocessing, verwirrende Quellen von BOLD Variation umfassen Atmungs-induzierte Modulationen des Haupt magnetische Feld und Herz-Pulsationen, sowie Thema Bewegung. Entfernen confounders über die integrierte Hauptkomponente basierende Methode , die Zeitreihendaten von Regionen unwahrscheinlich ist im Zusammenhang mit neuronaler Aktivität, wie Ventrikel und große Schiffe, zu identifizieren physiologischen Rauschprozesse ⁵⁰ analysiert. Vorschau auf die Gesamtabweichung von jedem der möglichen Verwechselung Quellen erläutert. Tragen Sie eine Bandpassfrequenzfilter (0,01 Hz <f <0,1 Hz) und Gaußglättung (6 mm volle Breite bei halbem Maximum).
  HINWEIS: Die Toolbox wird standardmäßig die Quellen möglicher Störfaktoren, einschließlich BOLD-Signal aus der weißen Substanz und Liquor und Neuausrichtung Parameter (je Bewegung).
4. Für die Analyse und Ergebnisse, die Quellen von Interesse, da die Heterotopie ROIs identifizieren. unter Verwendung von Schwellenwerten für die Korrelationskoeffizienten eine Vorschau der Konnektivitäts Korrelationsmaß (eher als Regression), und anzuzeigen.
  1. Für jedes Thema, erstellen Sie sehend-to-Voxel-Konnektivität Karten jeden diskreten Bereich heterotoper grauer Substanz als Samen ROI verwendet wird, um die Korrelation zwischen dem durchschnittlichen BOLD-Signal Zeitreihe des ROI und jedem anderen Gehirn Voxel zu demonstrieren.
  2. Führen Sie Second-Level-Analysen für zwischen-Subjekt oder zwischen Source Kontrasten (optional). Zeigen Sie die Ergebnisse mit Höhe (Voxel-Ebene) und Umfang (Cluster-Ebene) Schwellenwerte; unkorrigiert und falsche Entdeckung frequenzkorrigierten p-Werte gezeigt.
Verwenden Sie MRICroN Software manuell zwei Ziele von Interesse skizzieren, ein verbundenes Ziel und eine nicht-verbundene Ziel, für TMS, mit dem Zeichenstift - Werkzeug ^43. Mit Hilfe der Funktion "Overlay" überlagern die funktionelle Konnektivität Karten oben auf die Strukturbilder für jedes Thema erstellt.
1. Sicherzustellen, dass die Zielregion eine Region der Hirnrinde, die wesentlichen funktionalen Verbindung zu der grauen Substanz heterotopia hat wie oben beschrieben. Stellen Sie sicher, dass die nicht-verbundenen Teererhalten, ist eine ähnliche Größe Region, die nicht signifikant funktionelle Verbindung zu jedem heterotopia ROI nicht nachweisen und ist mindestens 2,5 cm von dem angeschlossenen Ziel auf der kortikalen Oberfläche zu minimieren, um das Risiko von Nachbarschaftsstimulationseffekte während TMS entfernt.
2. Wählen Ziele , so dass die Wahrscheinlichkeit von großen TMS-induzierte Artefakte gering ^51. Insbesondere vermeiden Targets in den lateral temporal oder frontopolaren Regionen auszuwählen, da diese wahrscheinlich große Muskelkontraktion und / oder Augenbewegungsartefakten zu erzeugen, die die frühen TMS-EEG - Signal ⁵¹ verdunkeln kann. Speichern Sie die skizzierten Ziele als neue Ziel ROIs.
Bestimmen Sie die MNI für jedes Ziel-ROI in jedem Fach koordiniert. Dann nutzen Sie diese Koordinaten, die gleich zwei Zielstellen in jedem Fach des gleichaltrigen gesunden Kontrollperson zu identifizieren.

3. TMS-EEG Versuchsaufbau

Laden Struktur Scans (in der Regel hochauflösenden T1-weighted volumetrische 3D-Bilder) in die Neuronavigation System.
Mit Hilfe der Neuronavigation Software, markieren Sie die gewünschten Ziele auf den Bildern. Markieren Sie auch externe anatomische Marker (die nasion, bilaterale tragus), die für Koregistrieren und Neuronavigation während der Stimulationssitzung verwendet wird. Bei Verwendung eines EEG - Kappe mit drehbaren Elektroden und Elektrodendrähte, orient Drähte senkrecht zur Längsachse der TMS - Spule ^52.
Kontaktieren Sie das Thema vor der experimentellen Sitzung ihn daran zu erinnern oder sie nicht zu verwenden Anlagen oder andere Haarpflegeprodukte (Shampoo ist akzeptabel) am Tag des TMS-EEG-Sitzung, zu vermeiden, alkoholische Getränke am Abend vor der TMS-EEG-Sitzung, und seine üblichen täglichen Koffeinkonsum vor der TMS-Sitzung zu trinken.

4. Experimentelle Session

Bestätigen Sie, dass das Thema geht TMS Sicherheitskriterien, idealerweise über einen strukturierten Fragebogen ^53. Bestätigen Sie, dass das Thema nicht Nachteile habenume alkoholische Getränke nach dem Stand der Nacht, trinken nicht wesentlich mehr oder weniger als seine üblichen täglichen Koffeinkonsum, haben over-the-counter Schlafmittel nicht verbrauchen, die kortikale Erregbarkeit (wie Diphenhydramin) der vorherigen Nacht ändern, und erhielt eine typische Nachtruhe (wie Schlafentzug kann kortikalen Erregbarkeit ⁵⁴ erhöhen).
Bitten Sie das Motiv in einem bequemen Stuhl zu sitzen.
Montieren Sie die EEG-Kappe auf dem Thema und bereiten die Elektroden.
1. Messen Sie den Kopf des Subjekts und wählen Sie eine EEG-Kappe von geeigneter Größe zu helfen, niedrige Elektrodenimpedanz ermöglichen.
2. Reinigen Sie die Haut unter jeder Elektrode eine Baumwollspitze Applikator und Alkohol.
3. Hinzufügen leitfähiges Gel an jede Elektrode. Sie nicht zu viel Gel hinzufügen, dass es zwischen den Elektroden austritt, so dass eine Brücke schaffen kann und zu gemeinsamen Signal zwischen verschiedenen Elektroden führen.
4. Falls erforderlich, einen guten Kontakt zwischen der Kopfhaut zu gewährleisten, dem Gel und dem electrode, versuchen Sie auf jeder Elektrode nach unten drücken, nachdem das Gel hinzugefügt wird. Zur Minimierung der Artefakte Aufladen sicher, dass das Gel nicht außerhalb des Elektrodenhalter verteilt. Homogen reduziert die Leitfähigkeit Ebenen Aufnahme Artefakte zu minimieren.
5. Platzieren der Referenz- und Erdungselektroden so weit von der Stimulationsspule als möglich, die Möglichkeit von TMS-induzierte Elektroden Artefakt zu minimieren, die gesamte Aufnahme verunreinigen. Es ist bevorzugt, diese Elektroden oberhalb Knochenstrukturen zu platzieren, in vermutlich "inaktiven" Zonen mit minimalem kortikale Aktivität.
  HINWEIS: Selbst in Untersuchungen , bei denen die Zielpositionen variabel sind, sind frontopolaren Regionen unwahrscheinlich als Ziele gewählt werden , da TMS auf diese Regionen in großen Augenbewegungen führen, die Kontraktion der frontalis und Gesichtsmuskeln ^51, und häufig Kopfschmerzen und Kopfschmerzen; Folglich wird die TMS-EEG-Signals während der Stimulation dieser Bereiche häufig durch große Artefakte verdeckt.
6. Sündece diese Regionen daher unwahrscheinlich sind als Ziele für die Stimulation gewählt werden, verwenden, um die Stirn zur Platzierung der Referenz- und Erdungselektroden. Legen sie innerhalb weniger Zentimeter voneinander Gleichtaktrauschen zu minimieren.
  HINWEIS: In Situationen, in denen alle Stimulationszielen in einer Hemisphäre sind, würde die kontralaterale mastoid eine andere Option.
7. Überprüfen Elektrode Impedanzen wie folgt; stecken Sie die EEG-Ausgangskabel in die "Impedanz" Buchse des Aufzeichnungssystems EEG, dann drücken Sie die "Maßnahme Impedanzen" Knopf auf dem EEG-System. Sicherzustellen, dass die Elektrodenimpedanz nicht größer als 5 kOhm ist.
Bereiten Sie die EMG-Elektroden auf der kontralateralen Seite (verwenden erste Rücken interosseum oder abductor pollicis brevis Muskeln, nutzen die gleiche Muskel über Themen in einer einzigen Studie).
Geben Sie dem Thema Ohrstöpsel zu minimieren Risiko von Hörverlust und Tinnitus.
HINWEIS: Eine weitere Möglichkeit wäre, Kopfhörer zu verwenden, spielen White Rauschen oder farbiges Rauschen (mit spektralen Eigenschaften denen des TMS Klick entspricht) während des Aufnahmeprozesses, bei einem Volumen ausreichend zu maskieren die auditorischen Klick erzeugt durch TMS; Dies würde den zusätzlichen Vorteil haben das Potential confound von TMS-induzierten Gehör Minimierung evozierte Potentiale ^10,55. Zu beachten ist, ist eine dünne Schicht aus Schaumstoff zwischen der Spule und der Kopfhaut auch notwendig, um die Minimierung der Gehör Potential hervorgerufen.
Platzieren Sie die Infrarot-Detektoren auf den Kopf des Patienten, um sicherzustellen, dass die Detektoren in einer Art und Weise angeordnet sind Risiko einer Bewegung während der experimentellen Sitzung zu minimieren.
Coregister den Kopf des Patienten mit den MRT-Bildern durch die Position der vorgewählten externen anatomischen Fiducial-Marker (Abschnitt 3.2) zum Thema Identifizierung unter Verwendung des Zeigers, die mit dem Neuro Ausrüstung enthalten ist.
Machen das Thema mit Stimulation durch einen Impuls an anderer Stelle der Anwendung ( zum Beispiel das Thema der Arm) oder durch ein Tief bei der Anwendungtensity Stimulationsimpulses (zB 5% max Stimulator Output) auf die Kopfhaut.
Bestimmen Sie den Ruhemotorschwelle (die minimale Intensität, dass ein Motor-evozierte Potential von mindestens 50 & mgr; V in der Größe auf 5/10 Studien produziert). Ein derartiges Verfahren ist die relative Frequenzverfahren ^56, ist wie folgt.
1. Bestimmen Sie den Speicherort des motorischen Kortex auf der Hemisphäre ipsilateral die unter den fMRI-Konnektivität basierten Zielen. Wenn Neuronavigation verwendet wird, ist dies in der Regel im Bereich der "Omega" in den Gyrus praecentralis. Winkel der Spule senkrecht zur Gyrus, mit der Griff okzipital zeigt.
2. Beginnen Stimulation mit einer Intensität , die Unterschwellen werden soll (beispielsweise 35% maximale Stimulator Output).
3. Erhöhen Sie Ausgabe Stimulationsintensität in Schritten von 5% max Stimulator bis TMS konsequent MEPs evoziert mit Amplituden> 50 & mgr; V in jedem Versuch.
4. verringern Stimulationsintensität dann in Schritten von 1% maximum Stimulator ausgegeben, bis weniger als 5 positive Antworten von 10 aufgezeichnet.
  HINWEIS: Diese Stimulationsintensität plus 1 als Motorschwelle definiert. Alternativ verwenden adaptive Schwellen Techniken ⁵⁷ Motorschwelle mit weniger Stimuli zu identifizieren.
Für die Stimulation der Zielgebiete, stellen Sie die TMS Intensität auf den gewünschten Wert (zB 120% Motor Schwelle ruht).
HINWEIS: In Fällen, in denen es große regionale Schwankungen in der Kopfhaut-cortex Abstand (beispielsweise bei Patienten mit Frontallappen Atrophie), eine solche Technik in unterschwelligen Stimulation führen kann. Alternativ dazu mit entsprechenden Neuro Systeme, Online - Schätzungen des induzierten elektrischen Feldes durchgeführt wird , die Intensität der Stimulation kann auch bei einer bestimmten Amplitude des berechneten induzierten elektrischen Feldes eingestellt werden (in V / m) an der kortikalen Oberfläche ^58.
Gelten Einzelimpulse von TMS zu jedem der Zielbereiche unter Verwendung von(- 6 sec, mit einem Abstand von mindestens 3 sec zu vermeiden kumulativen Effekte ⁵⁹ beispielsweise alle 4) die Neuronavigationssoftware mit einem variablen Intervall zwischen den Impulsen kortikale Plastizität und unterliegen Erwartungseffekte zu minimieren. Zur Maximierung der Konsistenz, der Winkel der Spule senkrecht zur Längsachse der zugrunde liegenden Gyrus, wobei der Griff posterolateral spitz.

5. EEG Datenvorverarbeitung und Analyse

HINWEIS: TMS-EEG-Daten enthält normalerweise große Artefakte Stimulationsbezogene, insbesondere wenn stimulierenden weg von der Mittellinie / Scheitelpunkt oder mit hoher Stimulationsintensitäten und signifikante Vorverarbeitung notwendig sein kann sauber analysierbare Daten zu erhalten. Independent Component Analysis (ICA) ist ein Verfahren , das zur Entfernung von TMS Artefakte verwendet worden ist, und kann unter Verwendung öffentlich zugänglicher Werkzeugkästen (zB EEGLAB ⁴⁵⁾ auf der MATLAB Plattform angewendet werden. Ein validierten Ansatz ⁶⁰ ist als FollOWS, beschreibt die Analyse von Daten, die die Eximia EEG-System gesammelt werden:

Importieren Sie die Daten in EEGLAB
1. Klicken Sie auf "Datei", "Importieren von Daten", "Verwenden von EEGLAB Funktionen und Plug-ins", "Aus der EDF / EDF + / GDF-Dateien (BIOSIG Toolbox)".
Extrahieren Sie Ereigniszeiten
1. Klicken Sie auf "Datei", "Import Event-Info", "Aus Datenkanal". Füllen Sie "Ereigniskanal" 1 "Preprocessing-Transformation (data = 'X')" X> 0,1, "Transition Länge (1 = perfekte Kanten) 0. Stellen Sie sicher," Löschen Ereigniskanal (n)? "Und" Löschen Sie alte Ereignisse , wenn überhaupt? "Kontrollkästchen aktiviert sind.
Segment die Daten in Epochen um den Puls TMS zentriert, von 1 Sekunde vor dem Puls bis 2 Sekunden nach. Um dies zu tun, wählen Sie "Extras", "Extract Epochen". Wenn der TMS Impuls das einzige Ereignis-Typ ist, "Time-Sperrereignistyp (en)" Feld kann leer gelassen werden. Für "Epoch Grenzen [beginnen, end] in Sekunden "eingeben [-1 2].
Bewertung von EEG - Daten visuell (wählen Sie "Plot", "Kanaldaten (Scroll)".) Entfernen Sie schlechte Kanäle (zB Kanäle ohne Signal oder mit kontinuierlicher übermäßigen Artefakt). Um dies zu tun, klicken Sie auf "Bearbeiten", "Daten auswählen". Im "Kanalbereich" geben Sie die Nummer (n) des Kanals gelöscht werden (oder klicken Sie auf die Toggle-Box auf der rechten Seite und wählen Sie die Kanäle über ihren Namen, dann "OK" drücken), stellen Sie sicher, dass die "on- > entfernen Sie diese "Kontrollkästchen aktiviert ist, und drücken Sie dann auf" Ok ".
Eingestellt , die Potentiale in allen Elektroden auf Null von der Zeit des Impulses , bis das EEG - Signal auf ungefähr eine Größenordnung des neuronalen Signals (beispielsweise durch Ausschneiden von Daten größer ist als 150 & mgr ; V), oder einer späteren festen Zeitpunkt zurückgekehrt ist ( zB 40 ms) , um sicherzustellen , dass die großen TMS Artefakte nicht verzerren die ICA - Trennung. ⁶¹ Dieser Schritt benötigt , um in Matlab Skript.
Führen Sie eine erste Runde der ICA, und entfernen Sie die 1 bis 2 Komponenten die große TMS-induzierte anfängliche Muskelaktivierung darstellt.
1. Führen Sie ICA die FastICA Methode mit der "symmetrischen Ansatz" verwenden und die "tanh" Kontrastfunktion die folgende Befehlszeile: "EEG = pop_runica (EEG, 'icatype', 'fastica", "Ansatz", "sym", "g ',' tanh '); ".
  HINWEIS: Führen Sie ICA separat für jeden Standort, da die durch die Stimulation erzeugte Artefakt als Funktion der Stimulationsstelle variieren.
2. Identifizieren Sie Komponenten im Einklang mit TMS Artefakt, indem Sie "Extras", "Daten ablehnen mit ICA", "Entfernen von Komponenten auf der Karte". Die topographischen Karten von allen ICA-Komponenten werden dann aufgetragen werden. Klicken Sie auf die Nummer für jede Komponente Komponente Details zu plotten (Karte vergrößern In der topographischen Verteilung, das Aktivitätsprofil über Studien, und das Frequenzspektrum).
  HINWEIS: Die TMS Puls Artefakt Kompoponenten (in der Regel 1 - 2) kann der extrem großen Amplitude der Bauteilaktivierung unmittelbar nach dem Puls und der anschließenden glatten exponentiellen Abfall an den Ort der Stimulation lokalisiert durch die dipolare topographische Handlung erkannt werden.
3. Löschen Sie die artifactual Komponenten von "Tools", "Entfernen Komponenten", und geben Sie die entsprechenden Komponentennummern in das Feld "Komponente (n) aus den Daten zu entfernen" wählen. In der "Bestätigung" Feld, das erscheint, drücken Sie auf "Übernehmen" nach den ERPs die Überprüfung, die nach dem Löschen der ausgewählten Komponente (drücken Sie "Plot ERPs") und nach der Überprüfung Single-Studie Effekte (Presse "Plot einzelne Studien") zur Folge haben. HINWEIS: Dieser Schritt vor sollte abgeschlossen Filterung alle Filter Artefakte aus der TMS-induzierte Muskelartefakte zu minimieren, die oft mehrere Millivolt sein kann.
Interpoliert die fehlenden Daten (während der Null-gepolstert Zeitperiode). Dieser Schritt wird need getan werden, ein Matlab-Skript.
Bandpaß und / oder Notch - Filter die Daten (optional, oder könnte zu einem späteren Zeitpunkt durchgeführt werden, zum Beispiel nach der zweiten Runde der ICA - Artefakt - Entfernung).
HINWEIS: Wenn die mit hoher Amplitude TMS-Artefakt nicht ausreichend entfernt worden ist, die zeitliche Glättungseffekt eines Hochpassfilters auf zeitliche Dispersion von Artefakt führen. Darüber hinaus Plätschern der Durchlaßbereich durch Tiefpassfilter erzeugt prominent läuten Artefakt in der "sauberen" Teil des resultierenden gefilterten EEG-Signals führen kann.
Re Verweis auf Average Referenz (optional, oder könnte zu einem späteren Zeitpunkt durchgeführt werden, zum Beispiel nach der Interpolation der fehlenden Kanäle).
Entfernen Sie einzelne Epochen mit großer Amplitude Artefakte, erhebliche Muskelaktivität oder andere wichtige Artefakte.
1. Für halbautomatische Artefaktunterdrückung, wählen Sie "Extras", "Ablehnen Daten Epochen", "Daten ablehnen (alle Methoden)".
2. Unter "Find unwahrscheinlich data "eingeben 3.5 im Bereich für" Single-Channel-Limit (std. dev.) und 3 im Bereich für "Alle Kanäle Limit (std. dev.)", dann drücken Sie die Schaltfläche "Berechnen" unmittelbar unter. Dies identifiziert Epochen, die unwahrscheinliche Daten basierend auf der Verteilung von Werten in Daten Epochen enthalten.
3. Unter "Suchen abnormal Verteilungen", geben Sie 5 im Feld für "Single-Channel-Limit (std. Dev.)" Und 3 im Bereich für "Alle Kanäle Limit (std. Dev.)", Dann drücken Sie die Schaltfläche "Berechnen" unmittelbar darunter. Dies identifiziert Epochen als Artefakte auf der Grundlage der Kurtosis der Daten enthält.
4. So weisen Epochen mit ungewöhnlich hohen oder niedrigen Werten unter "Finde abnormale Werte", geben Sie 100 in das Feld für "Obere Grenze (n) (uv)" und -100 im Bereich für "Untere Grenze (n) (uv)" (obwohl andere Grenzwerte können bei Kindern, bei denen EEG Amplituden sind in der Regel höher ist erforderlich). Geben Sie Elektrodennummern Spannung dreschen anwendenolding im Feld "Elektrode (n)"; zu vermeiden, alle Epochen mit Augenblinzen Ablehnung, nicht enthalten frontopolaren (und / oder EOG) Kanäle. Dann drücken Sie "Calc / Plot.".
5. Blättern Sie durch markierte Epochen und unmark Epochen, die auf die Epoche Artefakte durch einen Rechtsklick nicht enthalten. Mark zusätzliche Epochen, die bedeutende Artefakte, die durch Linksklick auf die Epoche enthalten. Nach der Bestätigung, dass alle Epochen Artefakte sind markiert, klicken Sie auf "UPDATE MARKS" Button enthält.
6. So speichern Sie die Epochen zum Löschen markiert, klicken Sie auf "Schließen (halten Zeichen)" und dann Datei speichern ( "Datei", "Speichern der aktuellen Datensatz als").
  1. So löschen Sie dann die relevanten Epochen, wählen Sie "Extras", "Daten Epochen abweisen", "Ablehnen markiert Epochen". Klicken Sie "Ja" auf nachfolgende Bestätigungsdialogfeld. Speichern resultierende Datenmenge.
Führen Sie eine zweite Runde von ICA und Entfernen von Komponenten zu zerfallen entsprechendenArtefakte, blink Artefakte, Muskelartefakte und Elektrodenrauschartefakte.
HINWEIS: Das Entfernen von Komponenten im Einklang mit auditiv-evozierte Potentiale betrachtet werden kann, obwohl diese Komponenten auch Komponenten mit dem Stimulationsimpuls die unmittelbar im Zusammenhang evozierte neuronale enthalten können (was auch Peaks bei gleichen Zeitpunkte). Eine bessere Möglichkeit, die TMS-evozierten Potentiale durch die TMS "Klick" induziert würde zu minimieren, und somit die Notwendigkeit für ICA-basierten Entfernungs beseitigen, wäre Rauschen auszuführen Maskieren als 4,5 vorstehend im Abschnitt beschrieben wurde, wenn tolerierbaren von den Probanden.
1. Führen Sie ICA die FastICA Methode mit der "symmetrischen Ansatz" verwenden und die "tanh" Kontrastfunktion, wie in 5.6.1 oben beschrieben.
2. Bewerten Bauteileigenschaften wie in 5.6.2 oben beschrieben.
3. Mark Komponenten , die mit Rest TMS Zerfall Artefakte ^62.
  HINWEIS: Identifizieren Sie diese basierend auf Timing (maximal unmittelbar nach dem Puls), Morphologie (einen langsamen Zerfall mit overshoot, dann langsame Erholung über zehn bis einigen hundert Millisekunden) und die Lage (in der Nähe der Stimulationsstelle). ICA-Komponenten können auch organisiert werden, um erklärter Varianz in absteigender; da das TMS Artefakt ziemlich groß ist, wird es typischerweise in den ersten Komponenten dargestellt und typischerweise repräsentieren nicht mehr als 1 bis 5 Komponenten.
4. Verwenden des Plugins ADJUST ⁶² für EEGLAB, markieren Sie Komponenten im Einklang mit Blink - Artefakte.
  HINWEIS: Identifizieren Sie diese basierend auf dem Standort (maximale frontopolaren), Zeitverlauf (lange Perioden mit relativ minimale Aktivität, gefolgt von kurzen Perioden intensiver Aktivierung), Spektren (hohe Leistung bei niedrigen Frequenzen) und Morphologie (triphasic).
5. Mark Komponenten im Einklang mit Muskelartefakte ^62.
  HINWEIS: Diese basiert Identifizieren auf spektralen Merkmale (signifikante Leistung bei Beta-Frequenzen und höher), zeitliche Verteilung (sehr unregelmäßig / zackig), räumliche Verteilung (maximal entlang der Kopfhaut Peripherie) und Zeitbereichs-Aktivität(Stachelig).
6. Mark Komponenten im Einklang mit Kanalrauschen auf Basis von räumlichen Verteilung (isoliert auf 1 oder 2 Kanäle) und zeitliche Verteilung (oft sehr kränklich, eine hohe Aktivität auf wenige Studien, oder sehr langsam große Amplitudenschwankungen) mit dem Plugin ADJUST ⁶² für EEGLAB.
7. Entfernen Sie markierte Komponenten wie in 5.6.4 oben. Interpoliert Kanäle fehlen und führen nachfolgende Analysen auf diese Daten.
  HINWEIS: Vorsicht ist erforderlich, wenn Kanäle interpoliert werden. Insbesondere dann , wenn ein wesentlicher Anteil (beispielsweise 10%) der Kanäle oder wenn benachbarte Kanäle interpoliert werden, ist die resultierende Datenmenge unzuverlässig sein können, insbesondere wenn die zugrundeliegende Gehirnaktivität eine hohe Ortsfrequenz.
Legen Sie eine andere Datensatz mit allen gewünschten Kanäle in EEGLAB. Dann bringen Sie die Datenmenge, die Sie wünschen, um die Interpolation auf in den Vordergrund auszuführen, indem "Datensätze", auswählen und dann auf der entsprechenden Datensatzes klicken.
Wählen Sie "Extras"; "Interpolieren Elektroden". Im resultierenden Dataset, wählen Sie "Verwenden Sie alle Kanäle aus anderen Daten-Set". Für "Interpolationsmethode", wählen Sie "Spherical" und drücken Sie dann auf "Ok".

6. Beurteilen Sie für Nachweis kortikaler Übererregbarkeit

Berechnen Sie die globale Mittelfeldpotential (GMFP) ⁶³ für jedes Fach und Stimulationsstelle als Funktion der Zeit, unter Verwendung der folgenden Gleichung:

wobei K die Anzahl der Elektroden ist, V _i (t) die Spannung an der Elektrode gemessen i zum Zeitpunkt t, und V _mean (t) ist die mittlere Spannung an den Elektroden zum Zeitpunkt t.
Segment die Daten in "frühen" Zeitperioden , wenn TMS-evozierten Aktivität , die normalerweise in gesunden Individuen vorhanden ist ( zum Beispiel 100 bis 225 ms) und späten Zeitperioden, wenn anormale verzögert(- 700 ms zB 225) Aktivität kann mit Epilepsie bei Patienten beobachtet werden. Berechnen Sie die Fläche unter der Kurve (AUC) des GMFP (AUC-GMFP) während jeder Zeitperiode.
HINWEIS: Da die absolute Größe der evozierten Reaktion kann aufgrund von Faktoren stark zwischen den Individuen variieren unabhängig von kortikale Physiologie (zB Schädeldicke, Kopfhaut-Cortex Entfernung, individuelle Anatomie des Gehirns) , die dennoch zwischen den Gruppen ( zum Beispiel , weil Patienten mit Epilepsie kann variieren kann auf Antiepileptika sein), sind rohe Amplituden von begrenztem Nutzen in der TMS-evozierten Potentiale zu bewerten. Zur Isolierung, ob Patienten mit Epilepsie haben abnorm TMS-evozierten Aktivität erhöht, die Größe der AUC-GMFP während der späteren Zeitperioden von der Größe der AUC-GMFP während der "frühen" Zeitperioden zu normalisieren.
Vergleichen Sie die normalisierte AUC-GMFP für jede Epilepsie Patienten, dass durch die Stimulation der gleichen Region erreicht, dass Patienten und gleichaltrigen gesunden control. Ein größerer Wert (Verhältnis> 1) in der Epilepsie Patienten anzeigt, dass die Epilepsie Patienten Erregbarkeit erhöht.

7. Quelle Schätzung der evozierte elektrische Aktivität

Rekonstruieren der kortikalen Oberfläche für das Thema der Freesurfer ⁶⁴ - Paket.
1. Führen Sie Befehl "Gene FreeSurfer Output". Führen Sie Befehl "Gene Oberflächen". Führen Sie Befehl "Create Quelle Space". Importieren Sie digitalisierte Elektrodenstellen aus der Neuro Software und richten Elektroden MNE Analysieren Software (MNE Version 2.7.0) ^65,66; wenn einzelne Elektrodenstellen nicht verfügbar sind, Daten von einem Subjekt mit einem ähnlichen ungefähre Kopfgröße ausreichen.
2. Führen Sie Befehl "mne_analyze". Klicken Sie auf "Datei", "Load Digitalisierer Daten" (.FIF). Klicken Sie auf "Datei", "Load Surface". Wählen Sie den Pfad zu MRI Freesurfer Wiederaufbau Daten.
3. Klicken Sie auf "Ansicht", "Show Viewer ". Klicken Sie auf" Anpassen "," Koordinatenabgleich ". Klicken Sie auf" LAP ". Klicken Sie auf LAP Lage im" Viewer-Fenster ". Wiederholen Sie dies für" Nasion "und" RAP ".
4. Klicken Sie auf "Align Mit Fiducials". Klicken Sie auf "X", "Y", "Z" Feld Pfeile manuell Ausrichtung adjust koordinieren. Klicken Sie auf "Save Default" in "Koordinatenabgleich" Fenster -trans-Datei zu speichern.
Bestimmen Sie die Vorwärts-Lösung eine geeignete Methode unter Verwendung (zB Boundary-Element - Modellierung , wie in der MNE ^65,66 Software implementiert). Um dies zu tun, Befehl "MNE leite Solution" laufen.
Identifizieren Sie die Zeitpunkte der Spitzen in der GMFP für Quellenanalyse. Um dies zu tun, Befehl "MNE_Browse_Raw" für .FIF Datei ausführen.
1. Klicken Sie auf "Anpassen", Filter ", um Filter Änderungen vornehmen. Klicken Sie auf" Anpassen "," Waage "maßstabs Änderungen vornehmen. Klicken Sie auf" Anpassen "," Selection &# 34; Montage Auswahl zu ändern.
2. Klicken Sie auf Zeitpunkt in Rohspannung Daten. Klicken Sie auf "Windows", "Show Annotator". Klicken Sie auf "Mark", um Code gewählte Zeitpunkt mit entsprechender Anzahl und kommentieren. Überschreiben Kommentarfeld, wenn anwendbar.
3. Im Durchschnitt Feld geben Sie Anmerkungsnummer. Klicken Sie auf "Average". Klicken Sie auf "Windows", "verwalten Durchschnitt". Klicken Sie auf "Speichern unter" und den Namen .FIF Datei.
Mit dem Mittelwert (über Studien) zu den jeweiligen Zeitpunkten Potential evozierten, die Berechnung der Stromquelle Lösung eine geeignete inverse Operator (zB als Minimum - Norm - Schätzung in der MNU - Software implementiert). Dazu Befehl "MNE Inverse Operator" laufen.
Anwenden eines Spannungsschwelle auf die resultierenden Bilder, um die Source-Region der evozierten Peaks zu identifizieren.
1. Klicken Sie auf "Windows", "Start MNE Analyze". Klicken Sie auf "Datei", "Öffnen". Wählen Sie Zeit-punkt Durchschnitt .FIF Datei in Feld "Dateien". Wählen Sie inverse .FIF Datei in "Inverse Operator" Feld.
2. Klicken Sie auf "Datei", "Load Surface". Wählen Sie den Pfad zu MRI Wiederaufbau Daten. Wählen Sie "Pial" in "Verfügbare Oberflächen" Feld.
3. Klicken Sie auf "Anpassen", schätzt "in" MNE Analyze "Fenster. Die Skala der linken Maustaste in anpassen" Wert Histogramm "Feld Schwellenwertverteilung. Klicken Sie auf Histogramm colormap Schwellenwerte anzupassen.
4. Klicken Sie auf "img" in "MNE Analyze" Feld. Wählen Sie ".tif", "Speichern".

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Representative Results

Resting-State - funktionelle Konnektivität fMRI kann verwendet werden , um Bereiche der Hirnrinde zu identifizieren , die hohe funktionelle Konnektivität mit den heterotopen periventrikuläre grauen Substanz Knötchen (Abbildung 1) zeigen, und Kontrollregionen ohne solche Konnektivität. Um zu bestimmen, ob eine solche abnormale funktionelle Konnektivität physiologische Bedeutung hat, kann der kortikalen Region mit korrelierten Ruhezustand Aktivität wie die "verbunden" Zielstellen für neuronavigated TMS gewählt werden, und der evozierten EEG Ergebnisse im Vergleich zu den EEG Potentiale durch Stimulation eines Steuer erzeugten nicht verbundenen Ziel in der gleichen Patienten. Darüber hinaus können die gleichen Regionen bei gesunden Kontrollpersonen (Abbildung 2) ausgerichtet werden , um zu bestimmen , ob die abnorme funktionelle Konnektivität in den PNH - Patienten gesehen pathophysiologische Bedeutung hat für die klinische Epilepsiesyndrom Patienten. Insbesondere die Anwesenheit von kortikalen hyperexZitierbarkeit kann durch Bestimmung der normierten Fläche unter der-Kurve der globalen Mittelfeldpotential auf den einzelnen Patienten Ebene zu beurteilen, und dann beurteilen , ob dieser Wert größer für die Epilepsie Patienten als seine abgestimmte Steuerung (Abbildung 2). Quelle Lokalisierung der abnormalen späten Spitzen in den TMS-evozierten Potentiale bei Patienten mit Epilepsie können die Hirnregionen zu identifizieren , aus denen die abnorme Aktivität entsteht, und mit dem Patientenanfallsfokus (Abbildung 3) räumlich zusammen lokalisieren kann.

Abbildung 1. Ruhezustand funktionelle Konnektivität und TMS Targets. (A, B) Regionen mit signifikanten Korrelationen in der funktionellen Aktivierung (blau / grün) mit dem Ruhezustand BOLD - Signal in den heterotopen Knötchen bei zwei Patienten mit periventrikuläre knotige Heterotopie und Epilepsie. et al., 2015 ^37). Bitte hier klicken , um eine größere Version dieser Figur zu sehen.

Figur 2
Abbildung 2. TMS-evozierten Potentiale und die globale Mittelfeldpotentiale. (A) Die TMS-evozierte Potentiale durch Stimulation des angeschlossenen Ziel bei einem Patienten mit PNH und Epilepsie produziert. (B) Die TMS-evozierte Potentiale durch Stimulation der gleichen hergestellt Region in der gesunden Kontrollperson angepasst ist über Patienten. (C) Das globale Mittelfeldpotential (GMFP) durch Stimulation der angeschlossenen und nicht verbundenen Ziele für diesen Patienten erzeugt und seine abgestimmte Steuerung. (D) Die normalisierte Fläche unter der Kurve des GMFP erzeugt durch Stimulation der angeschlossenen und nicht verbundenen Ziele für dieses Thema Paar. Bitte hier klicken , um eine größere Version dieser Figur zu sehen.

Figur 3
Abbildung 3. Quelle Lokalisierung von TMS-evozierten Aktivität und Seizure Der Beginn. (A) elektrische Quelle Abbildungs Ergebnisse einer späten TMS-evozierte Peak bei einem Patienten mit Epilepsie; Maßstab ist die von 10 ^-11 multipliziert geschätzten Ströme. (B) Elektrische Quelle Bildgebung Ergebnisse einer zuvor aufgenommenen Anfallsbeginn in der gleichen Patienten. (Mit Genehmigung von Shafi et al, 2015 ³⁷⁾t = "_ blank"> Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Figur zu sehen.

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Discussion

Resting-State - funktionelle Konnektivität MRI verwendet wurde Netzwerk - Konnektivität im menschlichen Gehirn zu identifizieren, und Änderungen der Konnektivität zu identifizieren , die ^26,31,32 in verschiedenen Krankheitszuständen auftreten. Doch wie fMRI funktionelle Konnektivität auf die Identifizierung Korrelationen im BOLD-Signal basiert und als Änderungen Blutoxydation eine nicht-triviale Beziehung zu Grunde liegenden neuronalen Aktivität, die kausale Bedeutung und physiologische Relevanz dieser Befunde fMRI-Konnektivität, ist unklar. TMS ermöglicht räumlich und zeitlich gezielte Manipulationen der Hirnaktivität in bestimmten kortikalen Regionen; wenn sie mit EEG kombiniert wird, kann TMS verwendet werden, der Reaktion des Gehirns auf die Stimulation in verschiedenen Hirnregionen zu bewerten. Folglich TMS-EEG kann in Regionen mit veränderten fMRI funktionelle Konnektivität angewendet werden, um zu bewerten, ob die beobachteten Veränderungen in Konnektivitäts eine physiologische Korrelat haben, die der zugrunde liegenden Krankheit Pathophysiologie beziehen könnten.

Dieser Artikel stellt eine Protokoll - Konnektivität geführte TMS-EEG kortikalen Erregbarkeit bei Patienten mit Epilepsie zu beurteilen aufgrund einer Fehlbildung der Entwicklung des Gehirns, periventrikuläre knotige Heterotopie, die mit der Entwicklung von abnormen funktionelle Konnektivität Netzwerke ³⁷ verbunden ist. Dieses Protokoll wird verwendet, um nachzuweisen, dass Patienten mit aktiver Epilepsie kortikale Übererregbarkeit, die mit einer veränderten Ruhezustand fMRI funktionelle Konnektivität zu den Regionen spezifisch ist, und dass Übererregbarkeit kann auf einem einzelnen Fachebene zu beurteilen. Bei einem Patienten mit Anfällen vorher für EEG erfasst, die abnormale späten TMS-evozierte Aktivität wird in der gleichen Region (entfernt von der Stimulationsstelle), von dem die Anfälle des Patienten gesehen stammt, was darauf hindeutet, dass die Region der anormalen funktionelle Konnektivität ist in der Tat ein Teil des anfallsErzeugungs Netzwerk.

Es gibt eine Reihe von entscheidenden Schritte zur erfolgreichenAbschluss dieses Protokolls. Technisches Know-how mit Ruhezustand fMRI Datensammlung, qualitativ hochwertige Ruhezustandsdaten und Erfahrungen mit rs-fcMRI Datenverarbeitung und Analysetechniken sind wichtig für eine genaue Bestimmung der Konnektivität basierten Zielen. Eine weitere wichtige Einschränkung bei der Gestaltung und TMS-EEG Studien Ausführung ist die Notwendigkeit für TMS-kompatiblen EEG-Ausrüstung; ferner für Studien, in denen eine präzise Ausrichtung kritisch ist, ist Neuro Ausrüstung notwendig. Eine weitere Einschränkung besteht darin, dass TMS häufig beträchtliche EEG-Artefakte, vor allem, wenn sie über den frontopolaren und lateralen temporalen Regionen stimulieren, und daher kann es schwierig sein, qualitativ hochwertige Daten zu erhalten, wenn die Stimulationsziel in diesen Regionen befindet. Die Datenerhebung und EEG - Aufzeichnung Prozess muss auch im EEG - Signal zu minimieren Artefakte optimiert werden, und Experimente im Idealfall von Personen, die mit EEG - Daten ausgeführt werden soll , so dass Artefakte , die (zB poo entstehen tunr Impedanz als Paste trocknet Dirigieren) können schnell identifiziert und minimiert werden. Ein wichtiger Schritt beinhaltet die Auswirkungen von Augenblinzen demonstriert, Muskelkontraktion und Bewegung auf dem EEG zum Forschungsobjekt, da dies von entscheidender Bedeutung sein kann, das Thema zu helfen, zu verstehen, und diese Art von Artefakten zu minimieren.

Eine weitere wichtige Überlegung ist die Minimierung der biologischen Artefakte, die Interpretation der Ergebnisse begrenzen. Ein besonders wichtig , solche biologischen Artefakt ist das akustisch evozierte Potential durch die TMS - Spule erzeugten "Klick", die bekannt ist , um die Größe des TMS-evozierte Potential, insbesondere bei 100 und 180 Millisekunden ^55,67,68 wenn das TMS beitragen -evoked Potential ist auch typischerweise maximal. Ein Verfahren , das die TMS auditory gezeigt wurde , zu minimieren Potential evoziert wird Rauschen durch die Verwendung von weißen oder farbigen Rauschmaskierungs, mit dem Zusatz von einer dünnen Schicht aus Schaumstoff zwischen der Spule und der Kopfhaut ^10,55

Schließlich, auch wenn darauf geachtet wird, die Aufzeichnung, signifikante Vorverarbeitung zu optimieren ist oft notwendig, saubere Daten für die Analyse zu gewinnen. Glücklicherweise validierten Methoden für Artefakte aus TMS-EEG - Aufzeichnungen zu entfernen haben ⁶⁰ veröffentlicht wurde; Aber selbst mit diesen Techniken, Rückgewinnung von sehr frühen Signale (<15 ms) kann sehr schwierig oder unzuverlässig sein. Eine weitere Herausforderung besteht darin, dass EEG-Daten hochdimensionalen und komplex und damit eine klare vor Hypothese ist oft notwendig, sinnvolle Informationen zu extrahieren. Da darüber hinaus TMS Effekte und EEG-Signale erheblich zwischen den Themen variieren aufgrund einer Vielzahl von nicht-zerebralen Faktoren, dieschwierig oder unmöglich zu kontrollieren (zB Schädeldicke, Schädel-Cortex Abstand, Begleitmedikation, die Qualität des Schlafes vor der Nacht), Ergebnis Maßnahmen , die weniger abhängig von der rohen Größe der hervorgerufenen Reaktionen sind wahrscheinlich mehr informativ oder sinnvoll zu sein.

Obwohl technisch anspruchsvoll, die Integration von rs-fcMRI, TMS und EEG zusammen in einem Experiment ermöglicht Tests einer Vielzahl von Hypothesen über die Bedeutung der spezifischen Konnektivität Erkenntnisse über kortikale Physiologie. In Erkrankungszuständen können diese Technologien miteinander integriert werden, um die Beziehung zwischen fMRI Netzwerkverbindung ändert, pathophysiologische Veränderungen in kortikalen Erregbarkeit und evozierte Gehirnaktivität und Krankheits Expression zu beurteilen. Bemerkenswert ist, kann dieses Protokoll verwendet werden kortikale Physiologie über gemeinsame Ergebnisse Maßnahmen auch zu untersuchen, wenn der Fokus von abnormen Konnektivität (und damit die stimulierte Region) von einem Thema zum anderen unterscheidet, providing einen Ausgang, der an den einzelnen Subjektebene, und Öffnung die Möglichkeit einer personalisierten Ansatz zur Untersuchung und letztlich Behandlung sinnvoll sein kann.

Das Protokoll in dieser Studie beschriebenen könnten auch spezifische Merkmale der kortikalen Physiologie in verschiedenen Fächergruppen zu beurteilen, erweitert werden. Zum Beispiel wurde eine Anzahl von jüngsten Studien legten nahe , dass die N45 - Komponente des TMS-evozierten EEG - Antwort ⁶⁹ Aktivität von GABA-A - Rezeptoren dar, wohingegen die N100 - Komponente des TMS-evozierten EEG - Antwort ein Maß für GABA-B - vermittelten Hemmung ^21,69. Gepaart-Puls - TMS-EEG mit einem lang Intervall intrakortikale Hemmung Protokoll liefert ein weiteres Maß für die GABA - erge Aktivität und wurde in frontalen Regionen bei Patienten mit Schizophrenie in Bezug auf Kontrollen ⁷⁰ werden abgeändert. Somit könnte das obige Protokoll spezifisch modifiziert werden, um Fragen zu GABAerge Aktivität in Regionen mit veränderten functiona adressierenl-Konnektivität. Zusätzlich Quelle Lokalisierung der Spitzen in der TMS-evozierte Potentiale können entfernte Regionen zu identifizieren, die durch die Stimulation beschäftigt sind, und so dazu beitragen, durch herkömmliche Ruhezustand fMRI Lage sind, identifiziert, welche der funktionellen Verbindungen informieren kausal evozierte Aktivität zu übertragen. Für Situationen , in denen die Schlüssel-Netzwerk - Hubs sind tief, rs-fcMRI können auch zur Identifizierung kortikalen Targets verwendet werden , die auf die Stimulation zugänglich sind, und dadurch die Modulation der spezifischen Gehirnnetzwerken in normales Verhalten und in Krankheitszuständen beteiligt ^35,36,71 ermöglichen. In solchen Fällen können die Techniken in dieser Studie beschrieben, verwendet werden, um lokale und verteilte beurteilen single-pulse TMS-evozierte Aktivität vor und nach einem sich wiederholenden Plastizität Protokoll, um zu bestimmen, ob die Plastizität Protokoll tatsächlich lokal kortikalen Erregbarkeit verändert hat, und / oder Netz Erregbarkeit distal.

Zusammenfassend ermöglicht die Integration von rs-fcMRI, TMS und EEG die Untersucauf, wie Gehirn-Konnektivität Einflüsse kortikale Physiologie und Verhalten bei Menschen. Darüber hinaus können diese Techniken auch kombiniert werden, um zu beurteilen, wie Veränderungen in Verbindung zu Pathophysiologie in Krankheitszuständen in Zusammenhang stehen, wie oben beschrieben, in das Protokoll veranschaulicht.

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Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
3T MRI scanner
MRI functional connectivity software
MRI image viewing software			MRICron
Transcranial Magnetic Stimulator	Nexstim	eXimia Stimulator	Can use stimulators from other suppliers, e.g., Magventure, Magstim
MRI neuronavigation system	Nexstim	NBS v3.2.1	Alternative MRI neuronavigation system, e.g., Brainsight, Localite
TMS-compatible EEG system	Nexstim	Eximia EEG	Alternatives: Brain Products, Synamps, ANT
Matlab	Mathworks	R2012b	Alternatives: Octave
EEGLab
Minimum Norm Estimate (MNE) software
FreeSurfer

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Shafi, M. M., Whitfield-Gabrieli, S., Chu, C. J., Pascual-Leone, A., Chang, B. S. A Multimodal Imaging- and Stimulation-based Method of Evaluating Connectivity-related Brain Excitability in Patients with Epilepsy. J. Vis. Exp. (117), e53727, doi:10.3791/53727 (2016).

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