Abstract
Есть много преимуществ прямой нос к мозгу доставки лекарственных средств в лечении неврологических расстройств. Тем не менее, его применение ограничено крайне низкой эффективностью доставки (<1%) к обонятельной выстилки, которая непосредственно соединяет мозг. Крайне важно разработать методики новых более эффективно доставлять лекарства к неврологическим обонятельной области. Целью данного исследования является разработка численного платформу для моделирования и улучшения интраназально обонятельный доставки лекарств. Спаренная метод изображения CFD был представлен, что синтезировали развитие на основе образа модели, качество Meshing, моделирование жидкости и отслеживание магнитной частицы. С помощью этого метода, выступления трех интраназальных протоколов доставки численно оценивались и сравнивались. Были также изучены численно Влияния дыхательных маневров, магнит макета, напряженность магнитного поля, положения высвобождения лекарственного средства и размера частиц на обонятельный дозировке.
Из хimulations, мы обнаружили, что клинически значимым обонятельная дозировка (до 45%) было осуществлено с использованием комбинации расположения магнита и селективного высвобождения лекарственного средства. 64-кратная выше поставка дозы было предсказано в случае с магнитофоретического руководством по сравнению со случаем без него. Тем не менее, точное наведение интраназально вдыхаемых аэрозолей в обонятельной области остается сложной из-за нестабильного характера магнитофореза, а также высокой чувствительности обонятельного дозировке пациенто, Device- и факторов частиц, связанных с.
Introduction
Лекарственные средства , поставляемые в обонятельную область может обойти гематоэнцефалический барьер и непосредственно проникают в мозг, что приводит к эффективному поглощению и быстрое начало действия препаратов 1,2. Однако обычные носовые устройства , такие как назальные спреи насосов и обеспечивают чрезвычайно низкие дозы в обонятельной области (<1%) через носовые пути 3,4. Это в первую очередь связано со сложной структурой человеческого носа , который состоит из узких, запутанных проходов (рисунок 1). Обонятельная область размещает над верхним проходом, где лишь очень небольшая часть вдыхаемого воздуха может достигать 5,6. Кроме того, обычные устройства для ингаляции зависит от аэродинамических сил для транспортировки терапевтических агентов для целевой области 7. Там нет никакого дальнейшего контроля над движениями частиц после их освобождения. Таким образом, переноса и осаждения этих частиц преимущественно зависят от их начальных скоростей и положений выпуска. В связина свернутой носовой ход, а также отсутствие контроля частиц, большинство частиц лекарственного средства оказались в ловушке в переднем отделе носа и не может достичь обонятельной области 8.
Хотя есть много вариантов носовых устройств, те , которые предназначены специально для целевой доставки обонятельной редко сообщалось 7,9. Одним из исключений является Hoekman и Ho 10 , который разработал обонятельный преференциальный устройства доставки и продемонстрировали более высокие уровни лекарственного средства Кора-на-крови у крыс в противоположность использованию капли носа. Тем не менее, масштабирование результатов осаждения у крыс для человека не является простым делом, принимая во внимание огромные анатомо-физиологические различия между этими двумя видами 11. Многие существуют ограничения при использовании адаптированных версий стандартных назальных устройств для обонятельных поставок. Одним из основных регресс является то, что только очень небольшая часть препаратов, могут быть доставлены в обонятельную слизистую оболочку, через которую лекарственные средства могут войти вголовной мозг. Численное моделирование предсказывает , что менее 0,5% от интраназально наночастиц может внести в обонятельной области 3,5. Скорость осаждения еще ниже (0,007%) для частиц микронных 12. Для того, чтобы сделать доставку нос к мозгу клинически осуществимым, обонятельная скорость осаждения должна быть значительно улучшена.
Там существует несколько возможных подходов к улучшению обонятельный доставки. Один из возможных подходов является смарт - идея ингалятор , предложенный Kleinstreuer и др. 13 , в качестве частицы выпавшие в одном регионе, в основном , от одной конкретной области на входе, то можно доставить частицы в сайт - мишень, выпуская их только из определенных областей на входе , Смарт - метод доставки , как было показано , чтобы создать гораздо более эффективную доставку легких , чем традиционные методы. 13,14 Предполагается , что эта идея смарт - доставки также может быть применен в интраназальной доставки лекарственных средств к Improve дозировок к обонятельной выстилки. Выпуская частицы в различные положения при открытии ноздрей и из разных глубин в полости носа, улучшение обонятельные эффективности доставки и сокращение отходов лекарственного средства в переднем отделе носа возможны.
Другой возможный способ активно управлять движением частиц в носовую полость с помощью различных полевых сил, таких как электрический или магнитной силы. Электрический контроль заряженных частиц было предложено для адресной доставки лекарств для человеческого носа и легких 15-17. Си и др. 18 численно протестировали производительность электрического руководством заряженных частиц и предсказанную значительно улучшились обонятельные дозы. Точно так же, наведение ферромагнитных частиц лекарственного средства с соответствующим магнитным полем также имеет потенциал для частиц мишени в обонятельную слизистую оболочку. Поведения ингаляционных агентов, если ферромагнитное, может быть изменена путем введения соответствующих магнитных сил
Частицы считались сферическими и варьировались от 150 нм до 30 мкм в диаметре. Основное уравнение 21:
(1) 
Выше уравнение описывает движение частицы , регулируемой силы сопротивления, силы тяжести, Саффмана подъемной силы 22, броуновского силы для наночастиц и магнитофоретического силы , если их поместить в магнитное поле. Здесь v я скорость частицы, U I является скорость потока, τ рвремя отклика частиц, С С поправочный коэффициент Cunningham, и α представляет собой отношение плотности воздуха / частиц. Для того, чтобы эффективно руководить интраназально наркотики в обонятельной области, необходимо для приложенные магнитофоретического силы, чтобы преодолеть как инерцию частицы и силы тяготения. В этом исследовании, композит 20% маггемиту (γ-Fe 2 O 3, 4,9 г / см 3) и 80% активного агента предполагалось, что дает плотность приблизительного 1,78 г / см 3 и относительную магнитную проницаемость 50. выбор гамма-Fe 2 O 3 было обусловлено его низкой цитотоксических. Железо (3+) , ионы широко распространены в человеческом организме , и немного выше , концентрация ионов не вызывает значительных побочных эффектов 23.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Изображения МРТ были предоставлены Хамнер институты для медицинских наук и использование этих изображений было одобрено советом институционального обзора Университета Содружества Вирджинии.
1. Изображение основе Носовые в дыхательных путях Приготовление
- Приобретать магнитного резонанса (МР) изображений здорового без табачного 53-летний мужчина (вес 73 кг и высотой 173 см) , которые состоят из 72 корональных сечений на расстоянии 1,5 мм друг от друга , охватывающую ноздрей до носоглотки 4.
- Открытый визуализации программы (например, мимика)
- Чтобы импортировать изображения, нажмите кнопку "Файл", "Импорт изображений". Выберите изображения MR и нажмите кнопку "Ok".
- Для построения модели 3-D, нажмите кнопку "Сегментация", затем "Порог", чтобы установить диапазон шкалы серого между -1020 и -500. Нажмите кнопку "Сегментация", "Рассчитать 3D".
- Нажмите кнопку "Сегментация" и "Рассчитать" полилинии. Выберите 3-Д Тело, и нажмите кнопку "ОК" для создания ломаных линий, которые определяют твердую геометрию. Экспорт полилиний как файл IGES.
- Открытая модель разработки программного обеспечения (например, гамбит)
- Нажмите кнопку "Файл", "Импорт", "IGES", чтобы импортировать файл IGES в программу. Нажмите кнопку "Грань команду" на правой панели; нажмите кнопку "Создать Edge" и выберите "NURBS" реконструировать плавными обводами.
- Нажмите кнопку "Face команду", затем нажмите кнопку "Form лицо". Выберите "Каркасная", чтобы построить поверхность от краев. Продолжайте строить все поверхности, которые охватывают всю дыхательные пути. Сохранил носовые анатомических деталей , таких как язычка, epiglottal складки и гортани пазухи (рисунок 1). Нажмите кнопку "Файл", "Экспорт" "IGES" экспортировать носовую модель воздушной трассы.
- Open раскатывания Программное обеспечение (например, ICEM CFD)
- Нажмите кнопку "Файл"," Импорт геометрии "," Наследие "и" STEP / IES ", чтобы импортировать носовую модель воздушной трассы Нажмите." Создание частей ", чтобы разделить поверхности воздушной трассы на пять различных областей: преддверия носа, носового клапана, носовая область, обонятельные, и носоглотки.
- Для создания расчетной сетки внутри дыхательные пути, нажмите на кнопку "Mesh", "Global Mesh Setup". Укажите максимальный размер ячеек 0,1 мм и нажмите кнопку "Применить".
- Для добавления тела-изготовителе сетки в пристеночной области, нажмите кнопку "Compute Mesh", "Призма Mesh". Укажите количество слоев, как 5 и расширяющийся соотношение как 1,25 и нажмите кнопку "Применить".
2. Контроль пассива частиц
- Вестибулярная интубации: передний против. назад
- Открытая модель развития программного обеспечения для разработки модели носового с передним вестибулярного интубации. Нажмите кнопку "Volume", а затем "Переместить / копировать", чтобы изменить расположение пebulizer катетер 5 мм в сени из ноздрей наконечника. Нажмите кнопку "инъекции", чтобы выпустить 60000 частиц (150 нм) в ноздрю.
- Откройте программу моделирования жидкости (например, ANSYS Fluent) для расчета скорости осаждения частиц внутри носа. Для вычисления поля потока воздуха внутри воздуховода, выберите модель ламинарного потока, нажав кнопку "Определить", "Модели", "вязкая"; выбрал "ламинарного" под "Вязкая модель".
- Выберите "дискретной фазы Модель" для отслеживания движения частиц. Проверить "Саффмана подъемная сила" под "дискретной фазовой модели". Нажмите кнопку "Отчет", затем выберите "образец" Траектории; выберите "назальный" под "границами" и нажмите кнопку "Compute", чтобы найти число частиц, осажденных в предопределенной обонятельной области. Вычислить скорость осаждения как отношение количества осажденного частиц к количеству частиц, поступающих в ноздри.
- Повторите шаги2.1.2 для частиц размером 1 мкм.
- Следуйте шаг 2.1.1, вставьте распылительного сопла 5 мм в сени из задней части ноздрю. Повторите шаги 2.1.2 и 2.1.3 для расчета скорости осаждения на 150 нм частиц. Повторите шаг 2.1.4 для частиц 1 мкм (обратно-интубации).
- Deep интубации
- Выполните процедуру 2.1.1, чтобы вставить ингалятора катетер прямо под обонятельной области. Выпуск 60000 субмикронных частиц (150 нм) от ингалятора.
- Используйте жидкости и моделирования программного обеспечения для расчета скорости осаждения частиц внутри носа на как общего, так и местной основе, следуя аналогичным процедурам, как указано в пункте 2.1.2. Повторите эту процедуру для частиц 1 мкм.
- Повторите описанные выше процедуры во время тренировки дыхания-холдинг и выдоха, соответственно. Нажмите кнопку "Определить", а затем "граничные условия", чтобы открыть панель граничного условия. Указать нулевую скорость на двух ноздрей для дыхания-холдинг, Укажите давление вакуума (200 Па) при ноздрей и нулевое давление на выходе для выдоха.
3. Активное управление: магнитофоретического Руководство
- Тест в два-Plate канала
- Открытое программное обеспечение отслеживания магнитных частиц (например, COMSOL). Нажмите кнопку "Геометрия" и "Прямоугольник", чтобы построить канал из двух пластин. Нажмите "Прямоугольник", чтобы построить магниты вокруг канала две пластины.
- Вычисление траектории частиц и скорость осаждения. Нажмите "Модель 1", "ламинарный поток" и "1" Входное отверстие; указать скорость на входе до 0,5 м / с. Нажмите "Модель 1", "Магнитные поля", и "Magnetic сохранения потока", указать силу трех магнитов (1 × 10 5 А / м).
- Нажмите "Модель 1", "Отслеживание частиц для протекания жидкости" и "Свойства частиц"; указать диаметр частиц (15 мкм), плотность (1.78 г / см 3). Нажмите кнопку "Inlet", чтобы выпустить 3000 частиц. Нажмите кнопку "магнитофоретического Force", указать относительную проницаемость частиц (50). Нажмите кнопку "Compute".
- Для того, чтобы найти, как много частиц, осаждение в выбранной области, нажмите кнопку "Результаты", "1D Plot Group" и "Участок". Вычислить скорость осаждения как отношение количества частиц, осажденного в определенной области к количеству частиц, попадающих в геометрию.
- Для регулировки силы магнита, нажмите "Модель 1", затем "магнитных полей"; выбрать "Магнитные сохранения потока", и изменить силу магнита под "Намагниченность". Увеличение силы магнита приращение 1 × 10 4 А / м и нажмите кнопку "Compute".
- Повторите эту процедуру до тех пор, расположение соответствующих магнитов не было получено для эффективной доставки лекарственных средств к обонятельной области.
- Тест в 2-D Идеализированное Нос модели
- Применить магнитные силы, полученные в 3.1 в модели носа 2-D, поставив по три магнитов 1 мм над носом. Нажмите "Модель 1", "Геометрия 1", чтобы указать размер и положение магнита. Нажмите "Модель 1", "Отслеживание частиц для протекания жидкости", "на входе" выпустить 3000 частиц в левую ноздрю. Нажмите кнопку "Свойства частиц", чтобы указать размер частиц в 15 мкм.
- Имитировать траектории частиц и последующего обонятельные эффективности доставки, выполнив аналогичные процедуры, перечисленные в разделе 3.1.2.
- Отрегулируйте расположение магнита и силы, чтобы повысить эффективность доставки обонятельный. Для регулировки размера магнита и положение, нажмите "Модель 1", затем "Геометрия 1"; выбрать магнит интереса, изменять значения ширины, глубины, высоты или х, у, г. Следуйте 3.1.5, чтобы регулировать силу магнита.
- Тест в 3-D анатомически Точный нос модели
- чертенокорт 3-D модель носового дыхательные пути в магнитном программное обеспечение отслеживания частиц. Выполните процедуру 3.2.1, поставить четыре магнита 1 мм над носом и выпустить 3000 частиц 15 мкм в диаметре только от одной выбранной точки.
- С помощью магнитно-программного обеспечения отслеживания частиц для отслеживания траектории частиц и вычислить обонятельные эффективность доставки, выполнив аналогичные процедуры, перечисленные в разделе 3.2.1 - 3.2.3.
- После 3.2.3, настроить расположение магнита и силы в 3D-модели для улучшения адресной доставки в обонятельной области.
- Тест размер частиц в пределах от 1 - 30 мкм, чтобы найти правильный размер частиц для оптимальной магнитофоретического руководства к обонятельной области.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Случай управления:
Рисунок 3 показывает поле потока воздуха и осаждения частиц в дыхательные пути носа со стандартными назальных устройств. Это четко показывает , что воздушный поток от передней ноздрю вентилируется с верхним каналом и воздушным потоком от задней ноздре направлен к носовой полу (рис 3 , а ). Аэрозольные частицы наблюдаются двигаться быстрее в срединных проходы и медленнее вблизи стенок, образуя фронт аэрозоля в направлении среднего потока. Аэрозольные частицы могут достигать обонятельную область в 0,02 до 0,03 сек после ввода ноздрю при нормальных условиях дыхания (20 л / мин) (рис 3б). Очень немногие частицы (0,22%) депозит в верхней носа (превосходит меатуса); даже меньше частиц (0,007%) достигают самой верхней обонятельной выстилки (рис 3C). Сильно неоднородные структуры осаждения были предсказаны, как показано в широком диапазоне осаждениякоэффициент усиления (DEF) на рисунке 3C. Здесь DEF обозначает уровень накопления местного частиц и вычисляется как отношение локальной скорости осаждения по скорости осаждения регионального усредненной в носу 24. Численная модель в данном исследовании была также сверяются с экспериментальными данными, полученными в сопоставимых носового дыхательных путях реплики. Хорошее согласие было достигнуто между численно предсказанных и экспериментальных измерений (рис 3D).
Пассивный контроль I: Вестибулярная интубации
Результаты моделирования вестибулярного протокола интубации показаны на рисунке 4. Для обоих передних и задних случаев интубации, существует сильная струя эффект непосредственно после сопла (рис 4А). Ожидается, что частицы выбрасываются в передней преддверия более вероятно депозит Iп обонятельную область, чем в других регионах. Принимая во внимание заднюю интубации случай, основной поток всасывается вниз с помощью вакуума , вызванного реактивным эффектом (фиг.4В). Как и ожидалось, все больше частицы лекарственного средства доставляются в обонятельную область с передним протоколом интубации по сравнению с протоколом обратно. Кроме того, более целенаправленной осаждения наблюдается в обонятельной области с передним выпуском. Максимальное значение DEF составляет около 2,5 раза больше, чем задней выпуска.
На фигуре 4C, разность скоростей осаждения незначительна среди трех случаев (контроль, передний, задний). Тем не менее, резкое различие существует в обонятельной осаждения с передним высвобождением дает значительно более высокую обонятельную дозу, примерно вдвое больше, чем в случае обратного высвобождения и десять раз больше, чем в случае контроля.
Пассивный контроль II:Deep интубации с различными Дыхательные Маневры
В этом протоколе, то форсунку вставляли близко к обонятельной выстилки. Такое позиционирование успешно обошли носового клапана, основную площадь проходного сечения ограничения в нос. Были рассмотрены три условия дыхания (ингаляции, задержка дыхания и выдоха) относительно их влияния на обонятельную доставки лекарственных средств. Нормальная частота дыхания (20 л / мин) использовали в обоих вдоха и выдоха условиях. Среди трех условий дыхания, ингаляции давали самую высокую дозу , как показано концентрированными обонятельных отложениями (рис 5А). В противоположность этому, как задержка дыхания и выдоха условия не в состоянии произвести сфокусированные присягой. Ключом к диффузионному рисунка осаждения может быть получен в носовой аэродинамики , показанных на фигурах 5В и C, где только небольшая часть воздушного потока проходит в обонятельную область в то время как Majoпасности движется вниз либо в легком (Рисунок 5В) или выходов на атмосферный воздух (5С). В частности, частицы в случае выдыхаемого рассредоточены по всей носовые проходы без видимого осаждения горячих точках. Вместо того, чтобы, в случае, ингаляции, высокие DEF значения ограничиваются только обонятельной области, с низкими значениями DEF, наблюдаемыми в области носовых раковин. Это идеальный образец осаждения, как это будет максимизировать терапевтический результат в целевом обонятельной области при одновременной минимизации побочных эффектов в других регионах.
Производительность между двумя способами доставки (вестибулярные против глубоких интубации) дополнительно по сравнению в зависимости от скорости осаждения на единицу площади (% / см 2) на рисунке 5d. Площадь поверхности обонятельной области составил 6,8 см 2 в данном исследовании. Более высокая обонятельная доза на единицу площади была доставлена с глубокой интубации в Comparison к вестибулярной интубации. В частности, глубокая интубации в условиях, ингаляции, доставляемых в 2,5 раза более высокой дозе, чем у переднего выпуска преддверия рекомендованного в первом протоколе. Следует отметить, что осажденный доза все еще должен диффундировать через обонятельный эпителий перед входом в спинно-мозговой жидкости.
Активное управление: магнитофоретического Руководство
Три геометрические формы были использованы в численных экспериментах активных контрольных частиц: две пластины канала, чтобы найти рабочую силу магнита, идеализированную модель носа 2-D, чтобы найти расположение базовой линии магнита и модель носа 3-D изображения, основанного на тестирования производительности и результативности рабочих параметров магнитофоретического протокола наведения. Рисунок 6A показывает результаты моделирования двух испытаний в канале две пластины. В первом исследовании, мы протестировали тысе возможность управления движения частиц с помощью магнитофоретического сил для противодействия гравитации, что позволяет частицам двигаться горизонтально, а не падать. С этой целью мы использовали три магнита на верхней части канала (верхняя панель 6А). Поле результирующий магнит был сильнее, на верхней пластине и слабее на нижней пластине. Ферромагнитные частицы были привлечены вверх к более сильным магнитным полем, которые действовали против силы тяжести. Когда все три магнита имели объемную намагниченность 1 × 10 5 А / м и данный размер частиц составлял 15 мкм, магнитофоретического сила находилась в равновесии с силой тяжести на осевой линии канала (верхняя панель 6А).
Второе испытание проходят как траектории частиц изменяется , когда более сильные магниты были применены (нижняя панель 6А). В этом испытании, левые два магнита были Кепт на 1 × 10 5 А / м, в то время как правый магнит был увеличен до 1 × 10 6 А / м. Так как магнитное поле было намного сильнее, с правой стороны, все частицы, которые прошли через левую половину канала обратили свое направление вверх и депонированы в непосредственной близости от третьего магнита. Это исследование показало, что, когда магнитофоретического сила была достаточно сильна, движение частиц можно манипулировать, чтобы достичь целевого сайта.
Производительность магнитофоретического руководством была проведена дополнительная оценка в идеализированной модели носа 2-D. Один ряд магнитов наносили на верхней части носового дыхательные пути , чтобы привлечь ферромагнитные частицы вверх к обонятельной области. На рисунке 4в перенос частиц и осаждение после выпуска частиц из одной точки на кончике ноздрей с разной компоновкой магнита , Показано, что траектории частиц отклоняются вверх из-за присутствиямагнитов над носом (рис 6В). Кроме того, с соответствующей силой магнита (1 × 10 6 А / м в случае 3), большинство магнитофоретического управляемых частиц с этой точки отложений в обонятельной области (~ 92%). В противоположность этому, неадекватная поле магнита дает менее выраженный магнитный отклик (случаи 1 и 2). При отсутствии магнитов, почти не частицы осаждаются на обонятельную область , даже если частицы не будут проходить по обонятельной области (Фиг.6В).
Результаты моделирования в модели носа 3-D под руководством магнитофоретического показаны на рисунке 7. После параметров , полученных в модели носа 2-D, магниты с объемной намагниченности 1 × 10 6 А / м первоначально занятого. Тем не менее, обонятельная доставка в этом первоначальном испытании не показали обнадеживающие результаты, предположительно, из-за недостаточного вверх магнитофоретического силы переломить тон Движение частиц. Для того, чтобы определить соответствующий магнит силы для эффективного обонятельных поставок, разнообразие объема намагниченностями были протестированы постепенно возрастает от 1 × 10 6 А / м с приращением 1 × 10 5 А / м. Было отмечено , что при увеличении максимальной намагниченностью до 7,1 × 10 7 А / м, около 33% от управляемых частиц , осажденных в обонятельной области, а также за счет увеличения до 8,1 × 10 7 А / м, около 45% депозита в обонятельной область. Рекомендуемый магнит расположение, в том числе и от силы магнита, а также результирующих траекторий частиц, показан на рисунке 7A.
Прогнозируемое обонятельная дозировка в модели носа 3-D с рекомендуемым образцом магнита показан на фиг.7В. Как и в случае 2-D, магнитофоретического руководство значительно улучшает обонятельные дозировок, и эта точка-релиз превосходит conventioNAL освобождение от всей ноздрю. При наличии соответствующих магнитофоретического указаний, доставленный обонятельная доза может быть один или даже два порядка выше по сравнению с без магнитофоретического руководства (45% на рисунке 7B против <0,1% на рисунке 3). Рисунок 7B также показывает изменение 3 -Д обонятельная дозировка в зависимости от размера капель несущей. Существует незначительное осаждение обонятельная для д 'р <10 мкм или d' р '> 20 мкм; бывший происходит из-за слабого магнитного отклика, в то время как последний из-за высокой потери инерции к переднему носу. Оптимальное обонятельная осаждение происходит от аэрозолей в диапазоне от 13 ° - 17 мкм, со средним размером 15 мкм.
Рисунок 1. Модель человеческого носа и обонятельной области , чтонаходится на самом верху носовой полости. Сложная структура носа препятствует эффективной доставки лекарств к обонятельной области со стандартными назальных устройств. Для изучения распределения осаждения, модель носа МРТ основе была разделена на различные секции. LP: нижний проход, UP: верхний проезд, ММ: средний проход, СМ: превосходный слуховой проход, OR: обонятельная область. Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.
Рисунок 2. Три протокола Обонятельная доставки. (A) вестибулярный интубации (B) глубокая интубация, и (С) магнитофоретического руководство ферромагнитных частиц. Для получения оптимального обонятельной доставки лекарственных средств, частицы должны перемещаться по средней плоскости носовой проходвозраст. Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.
.. Рисунок 3. Пример управления (A) скорость потока воздуха линии тока и (В) моментальные снимки движения частиц при различных условиях моментам (С) модель Осаждение очень неоднороден, с высокими скоплениями частиц в переднем носу; (D) , хорошее согласие достигается между численно предсказаны и экспериментальных измерений. NP:. Носоглотки Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.
Рисунок 4. Поток воздуха модернизирует и частиц Отложения в интубации протокола ВЕСТИБУЛЯРНЫХ. (А) передний интубации (B) назад интубации. Сравнение обонятельных доз показано в (С) при 150 нм и частиц 1 мкм. Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.
Рисунок 5. Поток воздуха модернизирует и отложение частиц с глубокой интубации при трех Дыхательные условиях. (A) , при вдыхании (В) задержка дыхания, и (С) выдохом. Сравнение нормированных обонятельные дозы (массовая доля на см 2) среди различных протоколов показано в (D).s / ftp_upload / 53902 / 53902fig5large.jpg "целевых =" _blank "> Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.
Рисунок 6. Магнитное поле и частиц Траектории в (А) две пластины канала и (В) идеализированный модель нос 2-D. Более темный цвет вблизи магнитов представляет собой сильное магнитное поле. Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.
Рисунок 7. Magnetophoretc Руководство в 3-D модели носа: (A) магнит макет и траекторий частиц, и (Б) вариация оlfactory дозы в зависимости от размера частиц. Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Спаренная метод изображения CFD был представлен в данном исследовании, который включал разработку изображения на основе модели, качество сцепление, моделирование воздушных потоков и отслеживание магнитного частиц. Несколько программных модулей были реализованы в достижение этой цели, которая включает функции сегментации медицинских изображений, реконструкция / зацеплении анатомически точных моделей воздушных путей, а также моделирование потока частиц. Используя этот численный метод, были протестированы и сравнили характеристики трех интраназальных протоколов доставки. По сравнению с экспериментами в пробирке, этот метод является более эффективным по стоимости и времени; Таким образом , большое количество численных экспериментов могут быть проведены , чтобы определить оптимальную 25,26 протокола доставки. В частности, в сочетании метод изображения CFD генерирует подробную информацию о поведении и судьбах частиц лекарственного средства, тем самым обеспечивая углубленное понимание в снижении потерь наркотиков в передней носа и увеличение дозы препарата до цели. Кроме того, в сочетании изображений CFDРазработанный метод в данном исследовании , может быть легко модифицирована для интраназальной доставки наркотиков в другие регионы , такие как придаточных пазух носа 24. Аналогичные процедуры можно проследить, как указано в протоколе, за исключением следующих двух процедур. (1) Область интересов, который был предопределен в 2.1.3 должен быть изменен на пазухи, которая может быть достигнута в соответствии с протоколом 1.4. (2) Диапазон конфигурации магнита и силы должны быть скорректированы для доставки синусового наркотиков. Путь частицы лекарственного средства из ноздрей к пазухи резко отличается от той, от ноздрей к обонятельной. Магнитное поле должно быть соответствующим образом модифицирована таким образом, что частицы могут ориентироваться, чтобы следовать стандартные пути. Эта задача может быть достигнута в соответствии с протоколом 3.2.1.
Есть два важных шагов при моделировании обонятельный доставки лекарств с помощью этого метода изображения CFD. Во-первых, разработка модели носа на основе образа, приемлемого для потока частиц-моделирования программного обеспечения(Например, свободный и COMSOL) по- прежнему остается проблемой. Прошло более 60 ч для восстановления геометрии поверхности текущей модели носа (протокол 1.3). Во-вторых, результаты моделирования показывают, что магнитные частицы очень чувствительны к магнитному полю и положение освобождения частиц; обширное тестирование макета магнита требуется до достижения оптимальной конструкции доставки (Протокол 3.2.3 и 3.3.2).
Все протоколы доставки три наркотиков были предсказаны, чтобы дать улучшенные обонятельные дозы; Однако улучшение различались между тремя методами. Два протокола пассивного управления (вестибулярные и глубокая интубация), как представляется недостаточным для достижения достаточных доз ЦНС, не вызывая значительные потери наркотиков в другие регионы в носу. Даже для оптимального протокола пассивного управления (то есть, глубоко интубации в условиях , ингаляции), обонятельная доза по - прежнему слишком низкая (<0,1%) , чтобы быть практичным для целей прямой доставки нос к мозгу. Активный продолжениеРОЛС частиц лекарственного препарата в носовой полости являются незаменимыми. Ограничения данного исследования включают предположение о стационарных течений, жесткие стенки дыхательных путей, только численное моделирование, и использование одного носового геометрии в дыхательных путях. Таким образом, результаты этого исследования не могут объяснить интерсубъективном изменчивости. Для доставки лекарственного средства к другому лицу, конструкция предложенная в настоящем документе, как ожидается, имеют более низкую производительность. Для достижения оптимальной доставки для этого конкретного пациента, индивидуальный дизайн должен быть сформулирован основанный на геометрии носовой пациента.
Предлагаемый обонятельная протокол доставки имеет важное значение в прямой нос к мозгу доставки лекарств. Стандартные носовые устройства обеспечивают чрезвычайно низкие дозы (<1%) в обонятельную область, которая воспрепятствовала использование многих новых генно - инженерных препаратов для лечения расстройств ЦНС , таких как болезнь и опухоли головного мозга Альцгеймера 1,9. Предложенный магнитофоретического обонятельная доставки обещает выскаэр клинически значимым дозировка в обонятельную область и обеспечивает неинвазивный практический метод обхода гематоэнцефалического барьера. Эта система доставки также может быть легко адаптирована для доставки лекарств в другие регионы в нос, такие как околоносовых пазух, в другой модели носа, или для препаратов с различными физическими свойствами.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Авторы не сообщают об отсутствии конфликта интересов в этой работе.
Acknowledgments
Это исследование было профинансировано Центрального Мичиганского университета инновационных исследований Grant P421071 и начале карьеры Грант P622911.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| MIMICS 13 | Materialise Inc, Ann Arbor, MI | MR image segmentation | |
| Gambit | ANSYS Inc, Canonsburg, PA | Model development | |
| ANSYS ICEMCFD | ANSYS Inc, Canonsburg, PA | Meshing | |
| ANSYS Fluent | ANSYS Inc, Canonsburg, PA | Fluid and particle simulation | |
| COMSOL Multiphsics | COMSOL Inc, Burlington, MA | Magnetic particle tracing |
References
- Mistry, A., Stolnik, S., Illum, L. Nanoparticles for direct nose-to-brain delivery of drugs. Int. J. Pharm. 379 (1), 146-157 (2009).
- Alam, S., et al. Development and evaluation of thymoquinone-encapsulated chitosan nanoparticles for nose-to-brain targeting: a pharmacoscintigraphic study. Int. J. Nanomedicine. 7 (11), 5705-5718 (2012).
- Shi, H., Kleinstreuer, C., Zhang, Z. Laminar airflow and nanoparticle or vapor deposition in a human nasal cavity model. J. Biomech. Eng. 128 (5), 697-706 (2006).
- Si, X., Xi, J., Kim, J., Zhou, Y., Zhong, H. Modeling of release position and ventilation effects on olfactory aerosol drug delivery. Respir. Physiol. Neurobiol. 186 (1), 22-32 (2013).
- Si, X., Xi, J., Kim, J. Effect of laryngopharyngeal anatomy on expiratory airflow and submicrometer particle deposition in human extrathoracic airways. Open J. Fluid D. 3 (4), 286-301 (2013).
- Xi, J., Longest, P. W. Numerical predictions of submicrometer aerosol deposition in the nasal cavity using a novel drift flux approach. Int. J. Heat Mass Transfer. 51 (23), 5562-5577 (2008).
- Illum, L. Nasal drug delivery: new developments and strategies. Drug Discov. Today. 7 (23), 1184-1189 (2002).
- El Taoum, K. K., Xi, J., Kim, J. W., Berlinski, A. In vitro evaluation of aerosols delivered via the nasal route. Respir. Care. 60 (7), 1015-1025 (2015).
- Misra, A., Kher, G. Drug delivery systems from nose to brain. Curr. Pharm. Biotechnol. 13 (12), 2355-2379 (2012).
- Hoekman, J. D., Ho, R. J. Y. Effects of Localized Hydrophilic Mannitol and Hydrophobic Nelfinavir Administration Targeted to Olfactory Epithelium on Brain Distribution. Aaps Pharmscitech. 12 (2), 534-543 (2011).
- Corley, R. A., et al. Comparative Computational Modeling of Airflows and Vapor Dosimetry in the Respiratory Tracts of Rat, Monkey, and Human. Toxicol. Sci. 128 (2), 500-516 (2012).
- Shi, H., Kleinstreuer, C., Zhang, Z. Modeling of inertial particle transport and deposition in human nasal cavities with wall roughness. J. Aerosol Sci. 38 (4), 398-419 (2007).
- Kleinstreuer, C., Zhang, Z., Donohue, J. F. Targeted drug-aerosol delivery in human respiratory system. Annu. Rev. Biomed. Eng. 10 (4), 195-220 (2008).
- Kleinstreuer, C., Zhang, Z., Li, Z., Roberts, W. L., Rojas, C. A new methodology for targeting drug-aerosols in the human respiratory system. Int. J. Heat Mass Transfer. 51 (23), 5578-5589 (2008).
- Wilson, I. B. The deposition of charged particles in tubes, with reference to the retention of therapeutic aerosols in the human lung. J. Colloid Sci. 2 (2), 271-276 (1947).
- Wong, J., Chan, H. -K., Kwok, P. C. L. Electrostatics in pharmaceutical aerosols for inhalation. Ther Deliv. 4 (8), 981-1002 (2013).
- Bailey, A. G. The inhalation and deposition of charged particles within the human lung. Journal of Electrostatics. 42 (1), 25-32 (1997).
- Xi, J., Si, X. A., Gaide, R. Electrophoretic particle guidance significantly enhances olfactory drug delivery: a feasibility study. PLoS ONE. 9 (1), e86593 (2014).
- Martin, A., Finlay, W. Alignment of magnetite-loaded high aspect ratio aerosol drug particles with magnetic fields. Aerosol Sci. Technol. 42 (4), 295-298 (2008).
- Dames, P., et al. Targeted delivery of magnetic aerosol droplets to the lung. Nature Nanotechnology. 2 (8), 495-499 (2007).
- Xi, J., Longest, P. W. Transport and deposition of micro-aerosols in realistic and simplified models of the oral airway. Ann. Biomed. Eng. 35 (4), 560-581 (2007).
- Longest, P. W., Xi, J. Effectiveness of direct Lagrangian tracking models for simulating nanoparticle deposition in the upper airways. Aerosol Sci. Technol. 41 (4), 380-397 (2007).
- Xi, J., Zhang, Z., Si, X. A., Yang, J., Deng, W. Optimization of magnetophoretic-guided drug delivery to the olfactory region in a human nose model. Biomech. Model. Mechanobiol. In. , (2015).
- Longest, P. W., Hindle, M., Das Choudhuri, S., Xi, J. X. Comparison of ambient and spray aerosol deposition in a standard induction port and more realistic mouth-throat geometry. J. Aerosol Sci. 39 (7), 572-591 (2008).
- Xi, J., et al. Design and Testing of Electric-Guided Delivery of Charged Particles to the Olfactory Region: Experimental and Numerical Studies. Curr. Drug Deliv. 13 (9), 1-15 (2015).
- Zhou, Y., Guo, M., Xi, J., Irshad, H., Cheng, Y. -S. Nasal deposition in infants and children. Journal of aerosol medicine and pulmonary drug delivery. 27 (2), 110-116 (2014).
- Xi, J., Yuan, J. E., Si, X. A., Hasbany, J. Numerical optimization of targeted delivery of charged nanoparticles to the ostiomeatal complex for treatment of rhinosinusitis. Int. J. Nanomedicine. 10 (7), 4847-4861 (2015).
