Generaliseret psykosomatisk interaktion (PPI) analyse af hukommelse relaterede Connectivity hos personer med genetisk risiko for Alzheimers sygdom

Summary

Dette manuskript beskriver hvordan man gennemfører en psykosomatisk interaktionsanalyser for at afsløre opgave-afhængige ændringer i funktionelle forbindelse mellem en udvalgte frø region og voxels i andre regioner af hjernen. Psykosomatisk interaktionsanalyser er en populær metode til at undersøge opgave virkninger på hjernen connectivity, adskiller sig fra traditionelle inputområdet aktivering effekter.

Abstract

I neuroimaging måler funktionel magnetisk resonans imaging (fMRI) blod-iltning-niveau afhængige (fed) signal i hjernen. Graden af korrelation af fed signal i rumligt uafhængige regioner af hjernen definerer den funktionelle connectivity i disse regioner. Under en kognitiv fMRI opgave, kan en psykosomatisk interaktionsanalyser (PPI) bruges til at undersøge ændringer i den funktionelle forbindelse under specifikke kontekster defineret af den kognitive opgave. Et eksempel på en sådan opgave er én, der engagerer hukommelsessystem, spørger deltagerne at lære par af uafhængige ord (kodning) og husker det andet ord i et par når præsenteret med det første ord (hentning). I den foreliggende undersøgelse anvendte vi denne form for associativ hukommelse opgave og generaliserede PPI (gPPI) analyse for at sammenligne ændringer i hippocampus connectivity hos ældre voksne, der er bærere af Alzheimers sygdom (AD) genetiske risikofaktor apolipoprotein E epsilon-4 ( APOEΕ4). Specifikt, viser vi, at den funktionelle connectivity i grupperinger af hippocampus ændringer under kodning og hentning, de to aktive faser af opgaven associativ hukommelse. Kontekst-afhængige ændringer i funktionelle tilslutning af hippocampus var væsentligt anderledes i bærere af APOEε4 i forhold til ikke-luftfartsselskaber. PPI analyser gør det muligt at undersøge ændringer i funktionelle connectivity, adskiller sig fra inputområdet vigtigste effekter, og at sammenligne disse ændringer på tværs af grupper. Således kan en PPI analyse afsløre komplekse opgave effekter i specifikke kohorter, der traditionelt inputområdet metoder ikke optage. PPI analyser kan dog fastsætte retningslinier eller kausalitet mellem funktionelt forbundne områder. Ikke desto mindre giver PPI analyser effektivt middel til at generere specifikke hypoteser vedrørende funktionelle relationer, som kan testes ved hjælp af kausale modeller. Hjernen er i stigende grad beskrevet connectivity og netværk, er PPI en vigtig metode til at analysere fMRI opgavedata, der er i overensstemmelse med den nuværende opfattelse af den menneskelige hjerne.

Introduction

Udtrykket “connectome” blev opfundet i 2005 markerer et paradigmeskift i neurovidenskab, der fortsætter den dag i dag¹. Hjernen er i stigende grad beskrevet i form af funktionelle netværk, tilslutning og interaktioner mellem og blandt regioner i stor skala. Afgrænsning af regionale funktionelle specialisering og sammenslutninger mellem fMRI-målt aktivitet og opgave krav er imidlertid stadig gyldig og nyttig tilgange. I lyset af den voksende interesse for connectomics, er funktionelle connectivity tilgange til opgaven fMRI analyse stigende i popularitet. Én metode til måling af funktionel konnektivitet ændringer afhængig opgave kræver gør brug af begrebet PPI. En PPI er samspillet mellem en aktiv opgave fase eller bestemt opgave efterspørgsel (“psycho”) og den funktionelle connectivity (“fysio”) i en region af interesse eller “frø” i hjernen. PPI adskiller sig fra bivariate, korrelation-baseret analyse af funktionelle connectivity, der generelt måler graden af korrelation mellem aktivitet i to regioner uden nogen begrænsninger, der er relateret til opgave krav.

Koncept og ramme for en PPI analyse blev oprindeligt beskrevet af Friston og kolleger i 1997². Forfatterne hævdede, at deres tilgang var vigtigt, fordi det ville tillade undersøgelsen af forbindelsen at være mere funktionelt bestemt og slutninger at aktivitet i en distal frø kunne modulerende aktivitet som følge af en opgave efterspørgsel. I 2012, McLaren og kolleger tilføjet til denne oprindelige rammer og beskrevet en gPPI tilgang, hvor alle opgave faser og deres samspil er inkluderet i en enkelt model³. Denne fremgangsmåde fører til resultater, der er mere følsom og specifik opgave fase og interaktion ved at blive undersøgt. Det er denne opdaterede gPPI tilgang, som vi anvender i nuværende undersøgelse (Se trin 6.2.2 i protokollen). GPPI tilgangen er nu blevet citeret i over 200 undersøgelser. Til klarhed, herefter bruger vi ‘PPI’ til at beskrive almindelige funktioner i både standard og generaliseret version. ‘gPPI’ vil blive brugt til at diskutere konkrete fremskridt forbundet med den nyere ramme.

Det overordnede mål med en PPI analyse er at forstå, hvordan kravene fra en kognitiv opgave indflydelse eller modulere den funktionelle forbindelse af en frø region. En PPI analyse kræver en stærk forhånd hypotese. Aktivitet i regionen frø skal gradueres efter opgave i rækkefølgen for PPI tilgang til at arbejde effektivt⁴. For eksempel, i den nuværende undersøgelse baseret vi vores frø udvalg på den stærke beviser at hippocampus aktivitet moduleres af en hukommelse opgave kognitive krav. Bruge PPI, kan regioner, der er betydeligt mere eller mindre funktionelt forbundet til hippocampus i bestemt opgave faser identificeres. Kort sagt, stille vi spørgsmålet, “i hvilke regioner er aktivitet mere korreleret med frø i forbindelse A forhold til baseline?” Vi kan også spørge det logiske modsatte (da det er vigtigt at forstå forskellen): “i hvilke regioner er aktivitet mindre korreleret med frø i forbindelse A i forhold til baseline?” Ved fortolkningen af gruppe forskelle i PPI virkninger, er det vigtigt at undersøge data og om positive eller negative ændringer i funktionelle connectivity, eller begge, kører gruppe forskelle.

PPI tilgang har været brugt til at studere dynamisk opgave kontrol hubs i raske kontrolpersoner, hvordan graduering af funktionelle connectivity er relateret til kognitive præstationer i Alzheimers sygdom (AD), intelligens hos personer med autisme, motor netværksforbindelsen hos personer med Parkinsons sygdom, ansigt behandling hos personer med krop dysmorphic lidelse og anoreksi, følelser regulering, hukommelse og mange andre specifikke spørgsmål i forbindelse med connectivity^{5,6,7 ,8,9,10,11}. I den foreliggende undersøgelse sammenligner vi ændringer i funktionelle tilslutning af grupperinger af hippocampus under hukommelse kodning og hentning mellem en gruppe af individer øget genetisk risiko for annonce til en gruppe uden risikofaktor¹². I det følgende beskrives den protokol, som vi brugte, anvende gPPI tilgang, for at tillade os at teste, hvis opgave-fremkaldte ændringer i funktionelle tilslutningsmuligheder varierer i forening med tilstedeværelsen af APOEε4, en genetisk risikofaktor for annonce.

Protocol

den nuværende undersøgelse blev udført i overensstemmelse med UCLA institutionelle Review Board (IRB) protokoller og godkendt af UCLA Udvalget til beskyttelse af menneskers emner. Alle deltagerne gav skriftlig informeret samtykke for at tilmelde dig i denne undersøgelse. 1. deltageren udvalg skaffe IRB godkendelse til at udføre undersøgelsen. Skærmen personer i alderen 55 og ældre for kognitiv tilbagegang ved hjælp af et standardiseret neuropsykologiske batteri. …

Representative Results

Med to forskellige aktive opgave faser (kodning og hentning) og to frø regioner (anterior og posterior hippocampus) er der fire betingelser til at rapportere resultater for hver gruppe. Inden for gruppen opgaven aktivering kortene (ikke vist her, se Harrison et al., 201612) viser, at occipital lobe, auditive cortex, store regioner isselappen, frontal sprogområder, overlegen tidsmæssige gyrus, og spiegelske (mere udtalt har betydelig fed signal stigninge…

Discussion

Tidlig opgavebaseret fMRI undersøgelser var designet til at afdække statistiske relationer mellem bestemte kognitive processer eller krav og ændringer i fed signal i forhold til en basismåling. Denne traditionelle fremgangsmåde er nyttig til at identificere bestemte områder i hjernen hvor aktivitet moduleres af en eksperimentel opgave. Derimod er en PPI analyse hovedsagelig beskæftiget med graduering af funktionelle forbindelse eller synchrony af aktivitet, der er resultatet af en opgave-induceret kognitiv proces….

Materials

3T manetic resonance imaging scanner	Siemens Medical Solutions	MAGNETOM Trio, A Tim System	3T MRI Scanner
FSL (FMRIB Software Library)	Oxford University	Version 6.0	Functional Imaging Processing Software
AFNI (Analysis of Functional Neuroimaging)	National Institute of Mental Health, National Institutes of Health	Any version after May 2015	Functional Imaging Processing Software
SPM8 (Statistical Parametric Mapping)	University College of London	SPM8	Functional Imaging Processing Software
Matlab Software	The Mathworks, Inc	Version R2012a	Computing Software
SDS Software	Applied Biosystems, Inc	7900HT Fast Real-Time PCR System	Real Time PCR
Taqman Assays	ThermoFisher Scientific	Specific to SNP	SNP Genotyping