नमूना निष्कर्षण और एक साथ डॉक्सोरूबिसिन और मीतोमयसीं सी के क्रोमेटोग्राफिक Quantitation ट्यूमर असर चूहों को नैनोकणों में दवा संयोजन प्रसव के बाद
Summary
इस प्रोटोकॉल का वर्णन एक कुशल और सुविधाजनक विश्लेषणात्मक प्रक्रिया का नमूना निष्कर्षण और कई दवाओं के एक साथ दृढ़ संकल्प, डॉक्सोरूबिसिन (DOX), मीतोमयसीं सी (एमएमसी) और एक कार्डियो विषैले DOX metabolite, doxorubicinol (डॉक्सोल), में जैविक एक नैदानिक स्तन ट्यूमर मॉडल से नमूने synergistic दवा संयोजन के nanoparticle योगों के साथ इलाज किया ।
Abstract
संयोजन कीमोथेरेपी अक्सर कैंसर के इलाज के लिए क्लिनिक में प्रयोग किया जाता है; हालांकि, संबंधित सामांय ऊतक के प्रतिकूल प्रभाव अपने चिकित्सीय लाभ सीमा हो सकती है । Nanoparticle आधारित औषध संयोजन को निःशुल्क औषध संयोजन चिकित्सा द्वारा सामने आई समस्याओं के लये दखाया गया है. हमारे पिछले अध्ययनों से पता चला है कि दो विरोधी दवाओं, डॉक्सोरूबिसिन (DOX) और मीतोमयसीं सी (एमएमसी) के संयोजन, दोनों synergistic और मानव स्तन कैंसर की कोशिकाओं के खिलाफ एक murine प्रभाव का उत्पादन इन विट्रो में। DOX और एमएमसी सह लोड बहुलक-लिपिड संकर नैनोकणों (DMPLN) विभिंन समाप्ति ट्रांसपोर्टर पंपों कि बहुऔषध प्रतिरोध प्रदान दरकिनार और स्तन ट्यूमर मॉडलों में बढ़ाया प्रभावकारिता का प्रदर्शन किया । पारंपरिक समाधान रूपों की तुलना में, DMPLN की ऐसी बेहतर प्रभावकारिता DOX और एमएमसी के सिंक्रनाइज़ फार्माकोकाइनेटिक्स के लिए जिंमेदार ठहराया गया था और nanocarrier PLN द्वारा सक्षम ट्यूमर कोशिकाओं के भीतर intracellular दवा जैव उपलब्धता में वृद्धि हुई ।
दोनों मुक्त समाधान और nanoparticle रूपों में सह प्रशासित DOX और एमएमसी के फार्माकोकाइनेटिक्स और जैव वितरण का मूल्यांकन करने के लिए, एक सरल और कुशल बहु दवा विश्लेषण विधि रिवर्स चरण उच्च प्रदर्शन तरल क्रोमैटोग्राफी (HPLC) का उपयोग कर रहा था विकसित. इसके विपरीत पहले की रिपोर्ट विधियों कि DOX या एमएमसी प्लाज्मा में व्यक्तिगत रूप से विश्लेषण किया, इस नए HPLC विधि एक साथ quantitate DOX, एमएमसी और एक प्रमुख कार्डियो विषैले DOX metabolite, doxorubicinol (डॉक्सोल), विभिंन जैविक मैट्रिक्स में सक्षम है ( जैसे, पूरे रक्त, स्तन ट्यूमर, और दिल) । एक दोहरी फ्लोरोसेंट और पराबैंगनी शोषक जांच 4-methylumbelliferone (4 म्यू) एक आंतरिक मानक के रूप में इस्तेमाल किया गया था (I.S.) अलग पहचान तरंग दैर्ध्य के साथ कई दवा विश्लेषण के एक कदम का पता लगाने के लिए. इस विधि को सफलतापूर्वक एक orthotopic स्तन ट्यूमर murine मॉडल में पूरे रक्त और विभिंन ऊतकों में दोनों nanoparticle और समाधान दृष्टिकोण द्वारा दिया DOX और एमएमसी की सांद्रता निर्धारित करने के लिए लागू किया गया था । विश्लेषणात्मक विधि प्रस्तुत nanoparticle के पूर्व नैदानिक विश्लेषण के लिए एक उपयोगी उपकरण है-दवा संयोजन के आधार पर वितरण ।
Introduction
कीमोथेरेपी कई कैंसर के लिए एक प्राथमिक उपचार रूपरेखा है अभी तक यह अक्सर गंभीर प्रतिकूल प्रभाव और सीमित दवा प्रतिरोध और अंय कारकों के कारण के साथ जुड़ा हुआ है1,2,3। कीमोथेरेपी के परिणाम में सुधार करने के लिए, दवा संयोजन परहेजों इस तरह के गैर अतिव्यापी विषाक्तता के रूप में विचार के आधार पर क्लिनिक में लागू किया गया है, दवा कार्रवाई के विभिन्न तंत्र, और गैर-पार दवा प्रतिरोध4,5 , 6. नैदानिक परीक्षणों में, एक बेहतर ट्यूमर प्रतिक्रिया की दर अक्सर एक साथ अनुक्रमिक दवा वितरण7,8के एक आहार की तुलना में प्रशासित दवा संयोजन का उपयोग कर मनाया गया था. हालांकि, उप इष्टतम जैव-मुक्त दवा रूपों के वितरण के कारण, कई दवाओं के एक साथ इंजेक्शन के प्रमुख सामान्य ऊतक विषाक्तता कि उपचारात्मक प्रभाव9,10,11का वजन का कारण बन सकता है । Nanocarrier आधारित दवा वितरण encapsulated दवाओं के फार्माकोकाइनेटिक्स और जैव वितरण में परिवर्तन करने के लिए, ट्यूमर लक्षित संचय12,13,14बढ़ाने दिखाया गया है । के रूप में हमारे हाल के लेख में समीक्षा की, नैनोकणों सह synergistic दवा संयोजनों के साथ भरी हुई क्षमता का प्रदर्शन किया है नि: शुल्क दवा संयोजन से सामना करना पड़ा समस्याओं को कम करने, उनके नियंत्रण लौकिक और स्थानिक सह के वितरण के कारण ट्यूमर ऊतक के लिए एकाधिक दवाओं, कैंसर कोशिकाओं के खिलाफ synergistic दवा प्रभाव को सक्षम करने4,15,16. नतीजतन, बेहतर चिकित्सीय प्रभावकारिता और कम विषाक्तता दोनों पूर्व नैदानिक और नैदानिक अध्ययन में प्रदर्शन किया गया है4,17,18.
हमारे पिछले इन विट्रो अध्ययन में पाया गया कि दो विरोधी दवाओं के संयोजन, डॉक्सोरूबिसिन (DOX) और मीतोमयसीं सी (एमएमसी), कई स्तन कैंसर कोशिकाओं लाइनों के खिलाफ एक synergistic प्रभाव का उत्पादन और, इसके अलावा, सह लोड DOX और एमएमसी के भीतर बहुलक-लिपिड संकर नैनोकणों (DMPLN) overcame विभिन्न बहु-औषध प्रतिरोधी जुड़े समाप्ति पंपों (जैसे, पी-ग्लाइकोप्रोटीन और स्तन कैंसर प्रतिरोधी प्रोटीन)19,20,21. vivo में, DMPLN DOX metabolite doxorubicinol (डॉक्सोल)22के गठन के मॉडरेशन द्वारा संकेत के रूप में ट्यूमर साइटों के लिए DOX और एमएमसी के स्थानिक लौकिक सह वितरण सक्षम है और कैंसर की कोशिकाओं के भीतर दवाओं की जैव उपलब्धता में वृद्धि हुई है । नतीजतन, DMPLN बढ़ाया ट्यूमर सेल apoptosis, ट्यूमर विकास निषेध, और मुक्त DOX और एमएमसी संयोजन या एक liposomal DOX तैयार करने की तुलना में लंबे समय तक मेजबान अस्तित्व22,23,24, 25.
एक nanocarrier द्वारा दिया दवाओं सह की वास्तविक राशि का विश्लेषण प्रभावी nanoparticle योगों डिजाइनिंग के लिए महत्वपूर्ण है । कई तरीकों एकल DOX या एमएमसी उच्च प्रदर्शन तरल क्रोमैटोग्राफी (HPLC) अकेले या मास स्पेक्ट्रोमेट्री (MS) के साथ संयोजन में उपयोग खुराक के प्लाज्मा स्तर का विश्लेषण करने के लिए विकसित किया गया है26,27,28 , 29 , 30 , 31 , ३२ , ३३ , ३४. हालांकि, इन तरीकों अक्सर समय लेने वाली है और जैविक नमूनों की एक बड़ी संख्या के रूप में संयोजन चिकित्सा के लिए अव्यावहारिक के लिए अलग से कई दवाओं के विश्लेषण के लिए तैयार होने की जरूरत है (कभी दवा चयापचयों सहित) । DOX और एमएमसी के मजबूत प्लाज्मा प्रोटीन बंधन के अलावा, लाल रक्त कोशिकाओं को भी बांध और कई विरोधी दवाओं३५,३६ध्यान केंद्रित करने के लिए एक महान क्षमता है । इस प्रकार, DOX या एमएमसी के लिए प्लाज्मा विश्लेषण वास्तविक रक्त दवा सांद्रता गड़बड़ाने हो सकता है । वर्तमान काम (चित्रा 1) एक सरल और मजबूत एकाधिक दवा विश्लेषण विधि का वर्णन करने के लिए रिवर्स चरण HPLC एक साथ निकालने के लिए और quantitate DOX, एमएमसी और DOX metabolite doxorubicinol (डॉक्सोल) पूरे रक्त और विभिंन ऊतकों से ( जैसे, ट्यूमर) । यह सफलतापूर्वक DOX और एमएमसी के फार्माकोकाइनेटिक्स और जैव वितरण के रूप में अच्छी तरह से मुक्त समाधान या nanoparticle रूपों के माध्यम से दवा वितरण के बाद डॉक्सोल के गठन के निर्धारण के लिए आवेदन किया गया है (यानी, DMPLN और liposomal DOX) एक orthotopically में प्रत्यारोपित murine स्तन-ट्यूमर माउस मॉडल के बाद नसों में (i.v.) इंजेक्शन22.
Protocol
सभी पशु प्रयोगों ओंटारियो कैंसर संस्थान में विश्वविद्यालय स्वास्थ्य नेटवर्क की पशु देखभाल समिति द्वारा अनुमोदित और पशु देखभाल दिशानिर्देश पर कनाडा परिषद के अनुसार आयोजित किया गया ।
1. ?…
Representative Results
Discussion
एक समय में एक ही दवा प्रजातियों का पता लगाने के लिए सक्षम अन्य क्रोमेटोग्राफिक तरीकों की तुलना में, वर्तमान HPLC प्रोटोकॉल को बदलने की आवश्यकता के बिना एक ही जैविक मैट्रिक्स में तीन दवा यौगिकों (DOX, एमएमसी, …
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
लेखक कृतज्ञता प्राकृतिक विज्ञान और इंजीनियरिंग अनुसंधान से उपकरण अनुदान स्वीकार (NSERC) कनाडा के HPLC के लिए परिषद, स्वास्थ्य अनुसंधान के कनाडा के संस्थान से ऑपरेटिंग अनुदान (CIHR) और कनाडा के स्तन कैंसर अनुसंधान CBCR () X.Y. वू, और टोरंटो विश्वविद्यालय R.X. झांग और टी जांग को छात्रवृत्ति के लिए एलायंस ।
Materials
| Doxorubicin | Polymed Theraeutics | 111023 | Anticancer drug |
| Mitomycin C | Polymed Theraeutics | 060814 | Anticancer drug |
| Doxorubicinol (DOXol) | Toronto Research Chemicals | D558020 | Metabolite of DOX |
| 4-Methylumbelliferone sodium salt | Sigma-Aldrich | M1508 | Internal standard |
| Myristic Acid | Sigma-Aldrich | 544-63-8 | Materials for poly-lipid hybrid nanoparticles |
| Polyoxyethylene (100) Stearate | Spectrum | M1402 | Materials for poly-lipid hybrid nanoparticles |
| Polyoxyethylene (40) Stearate | Sigma-Aldrich | P3440 | Materials for poly-lipid hybrid nanoparticles |
| Pluronic F68 (PF68) | BASF Corp. | 9003-11-6 | Materials for poly-lipid hybrid nanoparticles |
| Ultrasonication (UP100H) | Hielscher, Ultrasound Technology | NA | Nanoparticle preparation |
| Water Bath (ISOTEMP 3016HS) | Fisher Scientific | NA | Nanoparticle preparation |
| Liposomal Doxorubicin (Caelyx) | Janssen | Purchased from the pharmacy Princess Margaret Hospital | Clinically-approved nanoparticle formulation |
| HPLC-graded Methanol | Caledon Chemicals | 6701-7-40 | HPLC mobile phase composition |
| HPLC-graded H2O | Caledon Chemicals | 8801-7-40 | HPLC mobile phase composition |
| HPLC-graded Acetonitrile | Caledon Chemicals | 1401-7-40 | HPLC mobile phase composition |
| Trifluoroacetic Acid | Sigma-Aldrich | 302031 | HPLC mobile phase composition |
| 0.45 μm Nylon Membrane Filter Paper | Whatman | WHA7404004 | HPLC mobile phase preparation |
| 1cc Plastic Syringes | Becton, Dickinson and Company | 2606-309659 | Treatment injection |
| 5cc Plastic Syringes | Becton, Dickinson and Company | 2608-309646 | Tissue collections |
| 30G 1/2 Needles | Becton, Dickinson and Company | 305106 | Treatment injection |
| 25G 5/8 Needles | Becton, Dickinson and Company | 305122 | Tissue collections |
| Sterile 0.9% Saline | Univeristy of Toronto House Brand | 1011 | Tissue perfusion |
| 13 ml Rounded-bottom conical tube | SARSTEDT | 62.515.006 | Prolyprolene, tissue homogenization |
| Alpha Minimum Essential Medium (MEM) | Gibco | 12571063 | Cell medium |
| 1 x Phosphate Buffer Saline | Gibco | 10010023 | Tissue homogenization |
| Triton X-100 | Sigma-Aldrich | X100-100 ML | Tissue homogenization |
| Formic acid | Caledon Chemicals | 1/5/3840 | Adjust pH for extraction solvent |
| Sodium heparin sprayed plastic tubes | Becton, Dickinson and Company | 367878 | Blood collection |
| Analytical Weigh Balance | Sartorius | CPA225D | NA |
| pH meters | Fisher Scientific | 13-637-671 | accumet BASIC |
| Vortex Mixter | Fisher Scientific | 02-215-365 | Vortexing samples at desired speed |
| 1.5 ml Microcentrifuge Tube | Fisherbrand | 2043-05408129 | Prolyprolene |
| Model 1000 homogenizer | Fisher Scientific | 08-451-672 | Tissue homogenization |
| Centrifuge 5702R | Eppendorf | 5702R | Extraction preparation |
| Heated Evaporator System | Glas-Col | NA | Sample reconstitution |
| HPLC Screw Thread Vials | DIKMA | 5320 | HPLC sample injection |
| HPLC Screw Caps with PTFE White Silicone Septa | DIKMA | 5325 | HPLC sample injection |
| HPLC Polypropylene Insert | Agilent Technologies | 5182-0549 | Maximum volume 250 μl, HPLC sample injection |
| Xbridge C18 Column | Waters Corporation | 186003117 | Drug analysis |
| Gradient pump | Waters Corporation | W600 | Drug analysis |
| Auto-sampler | Waters Corporation | W2707 | Drug analysis |
| Photodiode array detector | Waters Corporation | W2998 | Drug analysis |
| Multi λ fluoresence detector | Waters Corporation | W2475 | Drug analysis |
| EMPOWER 2 | Waters Corporation | NA | Data analysis software |
| Scientist | Micromath | NA | Pharmacokinetic analysis |
| Female Balb/c Mice | Jackson Laboratory | 001026 | In vivo |
| EMT6/WT Breast Cancer Cells | Provided by Dr. Ian Tannock; Ontario Cancer Institute | NA | In vivo |
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