Falta de verificación en la industria farmacéutica debido a la suciedad de la superficie de acero inoxidable de limpieza
Summary
La falta de un procedimiento bien definido que limpia constantemente las superficies de cupón fue identificada como el principal contribuyente a recuperaciones bajo y variable en verificación de limpieza. Este manuscrito describe el protocolo correcto de limpieza de los cupones de acero inoxidable.
Abstract
El objetivo de este trabajo es identificar los parámetros que afectan la recuperación de residuos farmacéuticos desde la superficie de los cupones de acero inoxidable. Se evaluaron una serie de factores, incluyendo drogas producto spike niveles, procedimiento spiking, ratios de droga excipiente, variabilidad de Analista a analista, variabilidad intradiaria y procedimiento de limpieza de los cupones. La falta de un procedimiento bien definido que limpia constantemente la superficie del cupón fue identificada como el principal contribuyente a recuperaciones bajas y variables. Evaluación de la limpieza de la superficie de los cupones con las soluciones de limpieza en el lugar (CIP) dio de alta recuperación (> 90%) y la reproducibilidad (Srel≤4%) independientemente de las condiciones que se evaluaron previamente. El enfoque fue aplicado con éxito para la limpieza de verificación de pequeñas moléculas (MW < 1.000 Da) así como de grandes biomoléculas (MW hasta 50.000 Da).
Introduction
La limpieza de los equipos no dedicados debe ser verificada antes de su posterior liberación para su uso en la fabricación de productos intermedios y de ingredientes farmacéuticos activos (API), producto cambio para evitar la contaminación cruzada. Procedimientos de limpieza deben contener información suficiente para que los operadores limpiar cada tipo de equipo de una manera reproducible y eficaz, y estos procedimientos deberían validarse según el U.S. Food y Drug Administration (FDA) requisitos1. Numerosas cartas de ADVERTENCIA debido a la inadecuada limpieza2,3,4, falta para validar el método de verificación de limpieza y no seguir los procedimientos de limpieza5 han sido emitidas por la FDA. 21 CFR §211.67 describe los requisitos necesarios para la exitosa verificación de limpieza.
Es el estándar en la industria que la validación de los métodos de análisis para verificación de la limpieza se realiza en cupones de acero inoxidable con el misma superficie/final como el equipo de fabricación. Cupones de acero inoxidable (p. ej., 50 cm2) se utilizan para representar superficies de equipo para experimentos de verificación en el laboratorio de la limpieza. Durante el desarrollo y validación de estos métodos analíticos, la muestra de interés (es decir, los residuos que deben ser recuperados desde la superficie de los equipos) se añadió en el residuo blanco en el cupón inoxidable determinado por el límite máximo permisible remanente (MACO). Este nivel es determinado basado en el límite de exposición aceptable que se define como el límite en que un paciente puede obtener expuesto sin efectos adversos para la salud (no-observado-adverso-efecto-nivel, NOAEL).
El analista u operador de producción realizar el hisopado debe seguir un procedimiento estructurado para garantizar que las recuperaciones son reproducibles independientemente de quién realiza el hisopado. El procedimiento deberá detallar explícitamente el tipo de aplicador, utiliza número de hisopos, el diluyente, la cantidad de solvente utilizado, el patrón de barrido exacto, el número de golpes aplicados a la superficie de muestreo, la cantidad de tiempo gastado hisopado/extracción de las muestras, el método de detección (ULTRAVIOLETA, fluorescencia, espectrometría de masas, carbono orgánico total, etc.), la técnica de extracción del material de la cabeza de esponja , etcetera.
Además todos los factores antes mencionados que afectan la recuperación de muestra, la superficie del cupón y por lo tanto, la superficie de los equipos también juegan un papel. La superficie del cupón puede ser modificada debido a la deposición de una capa delgada de material en la superficie o a cambio en el estado de oxidación de uno o más de los elementos de acero inoxidable (p. ej., Fe, Cr y Ni)6,7,8. La regeneración de la superficie de los cupones de acero inoxidable a su estado original es vital para el éxito del proceso de intercambio cuantitativo. Estudios, en los que los cupones de acero inoxidable no se limpiaron adecuadamente, mostraron variabilidad en como analista a otros, diferentes medicamentos, o varios spike niveles9,10,11. La desviación estándar de recuperación de diez repeticiones de un cupón puede ser hasta 14% y 26% en cinco cupones9. Es importante tener en cuenta que los valores de desviación estándar relativa (Srel) aumentan con el aumento del número de repeticiones o con el aumento de la cantidad de cupones utilizados (es decir, cinco cupones en lugar de spiking cinco veces en el mismo cupón)11. En tales casos, la variabilidad no puede interpretarse como fluctuaciones al azar. Sin embargo, sus resultados pueden ser explicados por nuestro encontrar que la limpieza de la superficie del cupón afectará a la recuperación. Los resultados descritos en este artículo muestran un aumento significativo en los resultados de recuperación y disminución de la variabilidad después de limpiar correctamente la superficie de los cupones de acero inoxidable.
Limpio-en-lugar (CIP) es una forma automatizada de la limpieza de la superficie de equipo que involucra un mínimo o ningún desmontaje de los equipos. Durante el proceso de la limpieza del CIP, se ejecuta un procedimiento definido de lavado consecutivo con base seguida por un ácido para eliminar residuos orgánicos e inorgánicos. Surfactantes, compuestos quelantes o secuestrantes agentes generalmente se añaden a soluciones para mejorar la eficacia de cualquier producto de la superficie de los equipos de limpieza CIP. La eficacia de la limpieza depende de varios parámetros incluyendo la selección y concentración de las soluciones CIP (es decir, tipo y composición de la base, ácido y surfactante), el tiempo de limpieza, temperatura (típicamente 60-80 ° C), tipo de contaminación y la presencia de difíciles de limpiar partes12. Basado en el tipo de producto de medicamentos, soluciones CIP 100 y 200 han sido elegidas para utilizar para la limpieza de los cupones de acero inoxidable utilizados para la limpieza de verificación, ya que simula el proceso CIP utilizado para limpiar el equipo de fabricación.
Este estudio reporta la influencia de diferentes factores que afectan la recuperación de residuos farmacéuticos desde la superficie de los cupones de acero inoxidable y recomienda las mejores prácticas para el desarrollo de método analítico de limpieza para pequeñas moléculas, proteínas terapéuticas y los anticuerpos. La falta de un procedimiento bien definido que constantemente limpiado la superficie del cupón fue identificada como el principal contribuyente a recuperaciones bajas y variables. Recuperación alta y reproducible se obtuvo cuando la superficie del cupón se limpió correctamente13.
Protocol
Representative Results
Discussion
Principal contribuyente a recuperaciones bajo y variable de residuos de la API de cupones de acero inoxidable fue remontado a la falta de un procedimiento bien definido para la limpieza de las superficies de cupón. Limpiar la superficie de los cupones resultó en recuperación con picos consistente, precisos y resultados reproducibles. Con la demostración de altas recuperaciones de cupones de acero inoxidable, los limpieza verificación los resultados reales obtenidos de los equipos de fabricación utilizando métodos …
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
No agencias financiadoras apoyó este trabajo.
Materials
| stainless steel coupons | GlobePharma (New Brunswick, NJ ). | SS316-20RA-50cm2 | |
| Clean in place solutions (CIP100 and CIP200) | were obtained from Steris Corporation (Mentor, OH) | 1D10BG | Alkaline detergent and acid detergent, respectively |
| Positive displacement pipettes | Gilson (Middleton, WI). | ||
| HPLC grade water | Millipore Milli-Q Advantage Water Purification System (Darmstadt, Germany) or from Honeywell Burdick & Jackson (Muskegon, Michigan) | 7732-18-5 | |
| HPLC grade Methanol | EMD | MX0475-1 | |
| glacial acetic acid | EMD | MAX0073P5 | |
| HPLC grade Acetonitrile | J.T. Baker (Avantor Performance Materials, Center Valley, PA) | 75-05-8 | |
| Trifluoroacetic acid | J.T. Baker (Avantor Performance Materials, Center Valley, PA) | 75-05-8 | |
| Chromatography column Zorbax Eclipse | XDB-C18, 4.6 x 100 mm, 3.5 µm HPLC column | UNSPSC – 41115709 | |
| Vanquish UHPLC system | Thermo Fisher Scientific, Germering, Germany | ||
| Branson B8510 Ultrasonic cleaner | Branson Ultrasonics (Danbury, CT, USA) | model (8510-D7H) |
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