Vorbereitung der stabile bicyclische Aziridinium Ionen und ihre Ring-Öffnung für die Synthese von Azaheterocycles
Summary
Bicyclischen Aziridinium Ionen wie 1-Azoniabicyclo [4.1.0] Heptan Tosylate entstanden aus 2-[4-Tolenesulfonyloxybutyl] Aziridine, die für die Vorbereitung der substituierte Piperidines und Azepanes über Regio und stereospezifischen genutzt wurde Ring-Erweiterung mit verschiedenen nukleophile. Dieses hocheffiziente Protokoll erlaubt uns diverse Azaheterocycles mit natürlichen Produkten wie Fagomine, Febrifugine Analog- und Balanol vorzubereiten.
Abstract
Bicyclischen Aziridinium Ionen wurden durch die Entfernung zur richtigen verlassen Gruppe durch interne nukleophilen Angriff durch Stickstoffatom im Aziridin-Ring erzeugt. Das Dienstprogramm von bicyclischen Aziridinium Ionen, speziell 1-Azoniabicyclo [3.1.0] Hexan und 1-Azoniabicyclo [4.1.0] Heptan Tosylate hervorgehoben in den Aziridin-Ring Öffnungen durch die Nucleophil mit der Veröffentlichung von der Ring-Stamm zu den entsprechenden Ertrag Ring aufgedehnt Azaheterocycles wie Pyrrolidine, Piperidin und Azepane mit unterschiedlichen Substituenten am Ring Regio und stereospezifischen. Hier berichten wir über eine einfache und bequeme Methode für die Zubereitung von der stabilen 1-Azabicyclo [4.1.0] Heptan Tosylate gefolgt von selektiven Ring öffnen über einen Nucleophilen Angriff auf die Brücke oder den Brückenkopf Kohlenstoff zu Piperidin und Azepane führen Ringe, beziehungsweise. Diese synthetischen Strategie konnten wir biologisch aktive Naturprodukte mit Piperidin und Azepane Motiv, einschließlich Sedamine, Allosedamine, Fagomine und Balanol auf hocheffiziente Weise vorzubereiten.
Introduction
Unter den drei gliedriger zyklische Verbindungen hat Aziridine ähnlichen Ring Dehnungsenergie als Cyclopropane und oxiran über Ring Öffnung1,2,3verschiedene stickstoffhaltige zyklische und azyklische Verbindungen zu leisten. Die Eigenschaften und die Reaktivität der Aziridine hängen jedoch von der Substituent Ring Stickstoff. Aziridine mit einem Elektron-Aberkennung der Gruppe im Ring Stickstoff4, nennt man “aktivierte Aziridine”, die aktiviert wird, mit der eingehende Nucleophil ohne irgendwelche zusätzlichen aktivierenden Reagenz reagieren. Auf der anderen Seite ist “nicht aktivierte Aziridin-” mit Elektron-Spenden Substituent am Stickstoff ziemlich stabil und inert gegenüber der nukleophile, sofern es, als ein Aziridinium Ion als ichein (Abbildung 1a)5, aktiviert ist 6 , 7. Ring Eröffnung eine nicht aktivierte Aziridin-hängt von verschiedenen Faktoren ab, z. B. die Substituenten bei C2 und C3 Carbon von Aziridin-, Elektrophil, den Aziridin–Ring und die eingehenden Nucleophil zu aktivieren. Isolierung und Charakterisierung eines Aziridinium-ions ist nicht möglich wegen seiner hohen Reaktivität in Richtung Ringöffnung Reaktion durch nukleophile, aber seiner Entstehung und Eigenschaften wurden mit einem nicht-nukleophilen Zähler Anion spektroskopisch beobachtet 5 , 8 , 9 , 10. Regio und Stereoselective Ringöffnung Reaktion der Aziridinium Ion durch eine geeignete Nucleophil liefert Stickstoff-haltigen azyklische wertvolle Moleküle (Pich und PIi)5, 6,7,8,9,10.
In ähnlicher Weise eine bicyclischen Aziridinium Ion (ichb) möglicherweise über die Entfernung des Arbeitskreises verlassen den nukleophilen Angriff des Ring Stickstoff des Aziridin-in Intramolekulare Mode (Abbildung 1 b) erzeugt. Dann erfährt dieses Zwischenprodukt Ring-Expansion mit der eingehenden Nucleophil über die Freisetzung von Ring-Stamm. Die Bildung und Stabilität von bicyclischen Aziridinium Ion sind abhängig von vielen Faktoren wie der Substituenten, die Größe des Rings und Lösungsmittel mittlere9. Die Regio und Stereoselektivität der Aziridin-Ring-Erweiterung ist eine zentrale Aspekt seiner synthetischen-Dienstprogramm, das hängt von der Art des Substituenten im Substrat ab und die Eigenschaften der angewandten Nucleophil.
In unserer frühen Studie konnten wir zur Vorbereitung 1-Azoniabicyclo [3.1.0]hexane Tosylate ichb (n = 1) deren nachträgliche Ring-Erweiterung führte zu der Bildung von einem Pyrrolidine und ein Piperidin (PIii und Piv, n = 1, Abbildung 1)8. Im Zuge unserer kontinuierlichen Studie auf die bicyclischen Aziridinium Ionenchemie beschreibt wir hierin die Bildung von 1-Azoniabicyclo [4.1.0]heptane Tosylate ichb (n = 2) als ein repräsentatives Beispiel. Dies wurde vorbereitet von 2-(4-Toluensulfonyloxybutyl) Aziridin- und seine Ring-Expansion wurde durch ein Nucleophil, leisten wertvolle Piperidin und Azepane trigged (Pich und PIi, n = 2, Abb. 1) mit diversen Substituenten rund um die Ring-11. Die Ring-Erweiterung des Enantiopure Aziridin-4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1) führte in der asymmetrischen Synthese von substituierten Azaheterocycles die auf biologisch bauen anwendbar sind aktiven Molekülen mit Piperidin und Azepane Skelett. Dieses synthetische Protokoll wurde für die verschiedenen Verbindungen, die von einfachen 2-Cyanomethylpiperidine 5f, 2-Acetyloxymethylpiperidine- 5 h und 3-Hydroxyazepane- 6j bis hin zu komplexer Moleküle, einschließlich natürliche angewandt Produkte wie Fagomine (9), Febrifugine Analog (12) und Balanol (15) in optisch reinen Formen11.
Protocol
Representative Results
Discussion
Piperidin und Azepane sind zwei am häufigsten vorkommenden Azaheterocycles in viele lebensrettende Medikamente und Antibiotika, einschließlich der verschiedenen biologisch aktiven Naturprodukte16. Um Zugriff auf Enantiopure-Piperidin (5) und Azepane (6) mit unterschiedlichen Substituenten, wir Develped eine effiziente synthetische Methode durch die Bildung von 1-Azoniabicyclo [4.1.0] Heptan Tosylate von Entiopure 2-(4-hydroxybutyl) Aziridne gefolgt von Ei nukleo…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Diese Arbeit wurde unterstützt durch die National Research Foundation of Korea (NRF-2012M3A7B4049645 und Hufgetrappel Forschungsfonds (2018).
Materials
| Thin Layer Chromatography (TLC) | Merck | 100390 | |
| UV light | Sigma-Aldrich | Z169625-1EA | |
| Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer | Bruker | NA | |
| JASCO P-2000 | JASCO | P-2000 | For optical rotation |
| High resolution mass spectra/ MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry | AB SCIEX | 4800 Plus | High resolution mass spectra |
| (2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester, 98% | Sigma-Aldrich | 57,054-0 | |
| (2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester | Sigma-Aldrich | 57,051-6 | |
| Triethylethylamine | DAEJUNG | 8556-4400-1L | CAS No: 121-44-8 |
| Dichloromethane | SAMCHUN | M0822-18L | CAS No: 75-09-2 |
| p-Toluenesulfonic anhydride | Sigma-Aldrich | 259764-25G | CAS No: 4124-41-8 |
| n-Hexane | SAMCHUN | H0114-18L | CAS No: 110-54-3 |
| Ethyl acetate | SAMCHUN | E0191-18L | CAS No: 141-78-6 |
| Sodium sulfate | SAMCHUN | S1011-1kg | CAS No: 7757-82-6 |
| Acetonitrile-d3 | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | 15G-744-25g | CAS No: 2206-26-0 |
| Acetonitrile | SAMCHUN | A0127-18L | CAS No: 75-05-8 |
| 1,4-Dioxane | SAMCHUN | D0654-1kg | CAS No: 123-91-1 |
| Sodium hydroxide | DUKSAN | A31226-1kg | CAS No: 1310-73-2 |
| Sodium acetate | Alfa Aesar | 11554-250g | CAS No: 127-09-3 |
| Lithium aluminum hydride | TCI | L0203-100g | CAS No: 16853-85-3 |
| Tetrahydrofuran | SAMCHUN | T0148-18L | CAS No: 109-99-9 |
| Sodium azide | D.S.P | 703301-500g | CAS No: 26628-22-8 |
| Cesium fluoride | aldrich | 18951-0250-25g | CAS No: 13400-13-0 |
| Tetrabutylammonium bromide | aldrich | 426288-25g | CAS No: 1643-19-2 |
| Sodium iodide | aldrich | 383112-100g | CAS No: 7681-82-5 |
| Sodium cyanide | Acros Organics | 424301000-100g | CAS No: 143-33-9 |
| Sodium thiocyanate | aldrich | 467871-250g | CAS No: 540-72-7 |
| Sodium methoxide | aldrich | 156256-1L | CAS No: 124-41-4 |
| Benzylamine | Alfa Aesar | A10997-1000g | CAS No: 100-46-9 |
| Phenol | TCI | P1610-500g | CAS No: 108-95-2 |
| Sodium benzoate | Alfa Aesar | A15946-250g | CAS No: 532-32-1 |
| Chloroform-d | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | DLM-7TB-100S/16H-239, 100g | CAS No: 865-49-6 |
| Dimethyl sulfoxide-d6 | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | DLM-10-25, 25g | CAS No: 2206-27-1 |
| Methanol | SAMCHUN | M0585-18L | CAS No: 67-56-1 |
| Ninhydrin | Alfa Aesar | A10409-250g | CAS No: 485-47-2 |
| Phosphomolybdic acid hydrate | TCI | P1910-100g | CAS No: 51429-74-4 |
| p-Anisaldehyde | aldrich | A88107-5g | CAS No: 123-11-5 |
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