Fundamentals af stråling planlægning og levering for proton terapi med prostatakræft som model præsenteres. Anvendelsen af disse principper på andre websteder, valgte sygdom fremhæver, hvordan proton strålebehandling kan forøge kliniske resultater for kræftpatienter.
Strålebehandling er et hyppigt anvendte modalitet til behandling af solide kræftformer. Selv om mekanismerne i celle kill er ens for alle former for stråling, afviger foton og proton bjælker i vivo egenskaber betydeligt og måske udnyttes til at optimere kliniske resultater. Især mister proton partikler energi på en forudsigelig måde når de passerer gennem kroppen. Denne egenskab bruges klinisk til at styre dybden på som proton strålen er afsluttet, og at grænsen strålingsdosis uden for regionen mål. Denne strategi kan give mulighed for betydelige reduktioner i stråledosis til normale væv ligger lige uden for tumor mål. Nedbrydningen af proton energi i kroppen er imidlertid fortsat meget følsom over for væv tæthed. Som følge heraf kan ændringer i væv tæthed i løbet af behandling i væsentlig grad ændre proton dosimetri. Sådanne ændringer kan opstå gennem ændringer i kropsvægt, respiration eller tarm påfyldning/gas, og kan resultere i ugunstige dosis deposition. I dette manuskript giver vi en detaljeret metode til levering af proton terapi ved hjælp af både passive scatter og blyant bom scanningsteknikker for prostatakræft. Selv om den beskrevne procedure vedrører direkte prostata cancerpatienter, kan metoden tilpasses og anvendes til behandling af stort set alle solide tumorer. Vores mål er at udstyre læsere med en bedre forståelse af proton terapi levering og resultater for at lette en passende integrering af denne modalitet under kræftbehandling.
Det anslås, at 1,7 millioner personer i USA vil blive diagnosticeret med kræft i 2018, med over 600.000 bukke under for sygdommen1. Nuværende behandlingsmuligheder indebærer mono eller multi modality terapi ved hjælp af kirurgi, strålebehandling (RT) og systemiske behandlinger. Med hensyn til RT får en fjerdedel af Nydiagnosticerede patienter det som en del af deres oprindelige cancerbehandling og næsten halvdelen vil i sidste ende kræver det under deres sygdom kursus2,3.
Fremkomsten af RT daterer sig tilbage til 1895, da William Conrad Röntgen opdagede X-ray mens du arbejder med et katodestrålerør i hans laboratorium ved Würzbergs Universitet i Tyskland4. Ikke længe efter modtog patienter med vidtrækkende sygdomme som lupus og kræft behandlinger ved hjælp af radium stråler. Tidlige komplikationer var indså hurtigt og var engang drøftet af Pierre Curie i hans Nobelprisen foredrag5. Da stråling påvirker både normale og tumor væv, skal omhyggeligt kontrollerede doser af stråling udnyttes til at maksimere den terapeutiske forhold, defineret som sandsynligheden for tumor kontrol versus sandsynligheden for uacceptable toksicitet. Med gradvise fremskridt inden for teknologi, samt bedre forståelse af radiobiologi og fysik, har denne terapeutiske forhold væsentligt forbedret med tiden. Brug af RT har væsentligt forbedrede resultater for flere kræftformer, som afspejlet i dets optagelse i nationale retningslinjer for kræft terapi6,7,8,9. I nogle tilfælde kan RT bruges som den eneste modalitet for terapi10, hvorimod i andre sygdomme, det kan bruges som en del af multimodalitet terapi for lokale sygdomsbekæmpelse eller udryddelse af mikroskopisk sygdom11. Selvom ofte brugt med en helbredende hensigt, er mange RT patienter behandlet for palliation med smerter eller andre symptomer, der udvikler fra tumor-induceret kompression, invasion eller ødelæggelse af normalt væv i fastsættelsen af loco-regional eller udbredt, metastatisk sygdom.
De grundlæggende principper bag RT er ligetil. Med anvendelse af stråling deponeres energi i celler gennem ionisering af atomer. Denne energi, producerer selvom det kan hæve temperaturen af et bestrålet område af kun et par microkelvin, frie radikaler, der kan direkte skade udsat celler ved hjælp af DNA skade12,13. Meget af vores forståelse af højenergi partikelstråling og dens samspil med sagen kommer fra teoretiske og eksperimentelle studier af kosmiske stråler og deres samspil i den øvre atmosfære i de tidlige 20th århundrede14. Højenergi (MeV til GeV) ladede partikler interagerer med sagen primært via den elektromagnetiske kraft: da disse partikler passerer gennem sagen eller væv, inelastic kollisioner med orbital elektroner føre til ionisering og excitation af target spørgsmål, og elastiske sammenstød med atomkerner føre til scatter og fordrejning af stien partikel. Derudover føre atomare kollisioner og hårde sammenstød med elektroner til en kaskade af sekundær stråling, der tilføjer at den ioniserende effekt af partikelstråling. Højenergi partikler gennemkører sagen dermed efterlade en kølvandet på ioniserede atomer, molekyler og frie elektroner, der er kemisk reaktivt og kan potentielt inducere biologiske ændringer eller beskadige organismer udsættes for disse ioniserende felter.
En større langsigtede mål for strålebehandling har været at lære hvordan man bedst til at udnytte disse ioniserende felter på en måde, der effektivt vil behandle sygdom hos mennesker. Klinisk, bør den ideelle form af stråling (såsom photon, proton, elektron eller tunge ion) fremkalde tilstrækkelig ionisering i sygdom målet om at give terapeutisk anti-tumor effekt, samtidig med at den samme tid årsag minimal ionisering i den omgivende normale væv til at minimere skadelige virkninger. Hvilken type af stråling er valgt for RT afhænger delvist af den sygdom, der behandles. For tumorer, der er placeret dybere i kroppen og kan også være kirurgisk ubrugeligt, anses megavolt fotoner, protoner og tunge ioner optimal15,16. For overfladiske hudkræft, som dem, der involverer huden, kan elektron behandling være optimal og endda at foretrække frem for operation for cosmesis. På den anden side ligger fordelen ved megavolt fotoner i deres evne til at trænge dybt i vævet samtidig begrænse skader på huden. I tilfælde af ladede partikler, såsom elektroner, protoner, eller tunge ioner, ligger deres primære fordel i deres ‘stop’ egenskaber; det vil sige ladede partikler mister energi løbende via inelastic kollisioner beskrevet ovenfor, og denne energitabet er meget forudsigelig på millimeter skala. Derfor kan en ladet partikel stråle leveres til en patient med præcise energier til ønskede dybder. Yderligere, ladede partikler producere lidt at ingen exit dosis17. Derimod udviser tomt partikler som fotoner en eksponentiel aftagning (dæmpning) med stigende dybde, hvilket ofte fører til en betydelig exit dosis, der kan kompromittere sunde væv distalt for målet. Disse begreber er vist i figur 1, som viser strålingen dosis (ionisering) egenskaber af de forskellige typer af stråling anvendes klinisk. En central motivation for at anvende protoner eller kulstof ioner i stedet for fotoner til dybere tumor mål er minimal dosis post dosis og nær nul exit dosis ud over målvæv. Tabel 1 sammenfatter nogle af de klinisk relevante karakteristika af photon og proton bjælker.
Fremskridt inden for stråleterapi, herunder proton terapi, har fundet sted på to store områder: 1) opbygningen af effektiv partikelacceleratorer kan producere højenergi (MeV) stråling såsom synkrotron og cyclotron acceleratorer, og 2) den udvikling af avancerede beregningsmetoder, der kombinerer sygdom billeddiagnostiske data og stråling transport beregninger at computer-simuleret “behandling planlægning.” For behandling planlægning gennemgå patienter typisk computertomografi (CT) billeddannelse. CT-billeder indeholder 3-dimensionelle anatomiske oplysninger om patient samt præcis kvantificering af væv tætheder. CT billeder og tæthed kort derefter anvendes i computer-simuleringer til at planlægge strålebehandlingen: både energi og intensitet af strålefeltet er matematisk optimeret til hver patient. En magnetisk resonans imaging (MR) scanning eller en positron-emissions-tomografi (PET) scanning kan også bruges til at supplere dataene, CT.
Nedenfor, beskriver vi en trinvis beskrivelse af hvordan patienter er navigerede gennem deres stråling behandlingsforløb, efterfulgt af eksemplerne på visse tumortyper behandlet med proton terapi.
Stråling behandling planlægning og levering for kræft er en meget tilpasset proces personlig til enkelte patient og dennes særlige kræft. Moderne strålebehandling er en image-vejledt intervention-baserede CT billeder fremstillet under en tilpasset stråling planlægning simulation. CT billeddannelse er obligatorisk, da det indeholder 3-dimensionelle (3D) anatomiske oplysninger om patient samt præcis kvantificering af væv tætheder på forskellige steder i kroppen, der er nødvendige til beregning af dosis. Under CT billeddannelse, er patienten placeret på en motoriseret tabel. Flere mekaniske immobilisering enheder er typisk ansat til at begrænse patienternes bevægelighed under imaging og under efterfølgende RT levering. Afhængigt af den ønskede præcision, disse enheder spænder fra simple skimmel-type puder og plast masker, som svarer til den patient overflade og derefter hærde for at begrænse bevægelse, til mere invasive anordninger såsom stive kraniet enheder er der boret i sted. Oftentimes, er immobilisering enhed kræves præcision dikteret af tumor væv nærhed til nærliggende vigtige strukturer. Som et eksempel, de mest invasive immobilisering enhed, et hoved halo boret ind i sted, bruges sommetider når enkelt millimeter præcision er nødvendig for at behandle en tumor nær øjne eller synsnerverne at minimere risikoen for blindhed, der kan opstå fra patienten bevæger sig i en forkert position under behandling.
CT billeddannelse oplysninger bruges også til at optimere interne normale væv anatomi. For eksempel, er blære udspilning ofte udnyttet til at minimere blære og tyndtarmen dosis eksponering for bestråling af prostata som anført i ovennævnte protokol. Ligeledes, hvis maven er især udspilet med mad under simulation for øvre abdominal bestråling (for eksempel, gastrisk, leveren, distale spiserøret), patienten er re simulerede efter at lade maden til at passere gennem maven og tarmkanalen . Dette vil skrumpe maven og mindske risikoen for stråling under strålebehandling af øvre abdominal tumorer. I tilfælde hvor maven eller blære sig er stråling mål, de kan være bevidst udspilet eller tømt for at optimere dosis distribution.
I nogle tilfælde, en tumor er ikke tilstrækkeligt eller pålideligt visualiseret på CT men kan identificeres mere præcist ved hjælp af en MR-scanning eller en PET-scanning. I sådanne tilfælde bruges PET eller MRI-scanninger til at supplere CT data, da sidstnævnte er stadig nødvendig til beregning af dosis. Dette opnås ved at registrere MRI og PET billederne til CT billeder for planlægning terapi. Mr-scanninger give ofte meget større visuel kontrast og højere opløsning end CT, som kan være gavnligt at identificere tynd, bløddelene grænser af en tumor som dem i hjernen eller leveren. PET giver et funktionelt syn på fordelingen af radioaktivt mærket tracer molekyler injiceres i patienten.
Nogle tumorer opstår i områder af thorax eller maven hvor de kan bevæge sig betydeligt med respiration. For at tage højde for denne bevægelse at sikre stråling nøjagtighed, kan en 4-dimensional CT, en form for “film-mode” CT billeddannelse, bruges til at fange den 3D patientens anatomi som det ændrer sig over tid under respiration. For nogle thorax og abdominale mål, kan kompression bælter eller andre former for motion afbødning anvendes under terapi til at begrænse motion og begrænse usikkerheden vedrørende tumor placering45.
Når patienten er simuleret til behandling, er en personlig behandlingsplan udviklet med hensyntagen til kræft histologi, tumor placering og anatomiske træk, som påvirker den optimale konfiguration af stråling bjælker, partikel typer, energi, og dosis niveauer for hver enkelt patient. For hver patient anses en række grundlæggende spørgsmål i første omgang af det kliniske team til at udvikle en optimal behandlingsplan. Som udgangspunkt, skal du vælge den mest passende form for stråling. Inkluderer fotoner, elektroner og protoner. Dette er normalt efterfulgt af udvælgelse af stråle type stråling levering. De fleste RT maskiner omfatter en robot patienten positionering tabel og en roterende gantry, der tillader RT bjælker skal rettes ind i patienten ved næsten enhver vinkel. Beslutningen indebærer, at finde den sti, der mest effektivt slår målet med RT og bedst undgår ikke-mål, der kan være i vejen for de valgte bjælker. I nogle tilfælde bestemmes i stråle vinkel i planlægningssystemet, selv efter indtastning i stråling mål for tumorer og normale væv. Denne proces kaldes “inverse planlægning” og sker ofte i forbindelse med IMRT, som involverer modulerende intensiteten af flere, indgående stråling bjælker i en tidsafhængig måde, der giver en ensartet mål dosis, men kan føre til meget uensartet dosis uden for målet. Selv om både foton eller proton terapi kan være intensitet moduleret, inverse planlægning er udnyttet i vid udstrækning i baseret photon IMRT kun. Hvis solid stråling bjælker der skal bruges, kan brugerdefinerede metal kollimatorer fabrikeret til at matche form af stråling bom med figuren af tumor.
Hvis proton terapi er valgt, så skal en efterfølgende beslutning der foretages vedrørende brug af passiv scatter eller PBS teknikker. I tilfælde af PBS kræves en yderligere beslutning vedrørende brug af MFO eller ét felt optimering/single-felt ensartet dosis (SFO/SFUD) strategier. I MFO behandlinger er flere bjælker forpligtet til at behandle en tumor under hver fraktion, da hver bom mål kun en del af målet. I modsætning til SFO planer dækker hver bjælke hele målet. MFO er ofte foretrukket for tumorer tæt på en kritisk struktur (fx., hjernesvulst nær synsnerven) hvor en række beam vinkler kan være en fordel at forme strålingsdosis. MFO strategier også sikre at alle stråling bjælker/steder ikke “vifte” i det samme område, hvor dosis kan være uventet høje på grund af Bragg Peak-effekt. På den anden side er SFO begunstiget til mål i nærheden af områder af anatomiske usikkerhed, såsom prostata, som kan flytte på grund af differential blære og rektal udfyldning. SFO giver øget robusthed mod dosis ændringer på grund af anatomiske afvigelser.
Når den basale planlægning strategi er besluttet, indebærer den næste fase af behandling planlægning typisk matematisk optimering af felterne stråling. Energi, intensitet og rumlige fordeling (rumligt varierende flux) af indgående stråling er typisk gratis parametre i optimering. Sammen med den store 3D matrix repræsentation af patientens anatomi ved CT føre disse gratis variabler til et meget stort problem størrelse og tilsvarende store optimering matricer (f.eks.tusindvis af CT værdier og tusindvis af mulige stråle intensitet skal tages i betragtning). Disse matricer er indrammet i en mål-funktion, som er en matematisk formulering af “behandling planlægning mål”. Som nævnt ovenfor, behandling mål prioriteres for at først opnå den foreskrevne dosis til målet, og for det andet for at opnå så lav en dosis som er muligt at normale væv. For at minimere denne objektive funktion, høj computerkraft ønskes hurtigt udføre RT transport beregninger, der befolker matricer, og numeriske optimering metoder, såsom gradient-søgning algoritmer, der bruges til at hurtigt søge efter lokale minima i funktionen. Disse minima svarer til optimal behandlingsplaner for hver unik patient. Rollen af computere i behandling planlægning kan ikke overvurderes. Moderne strålebehandling og diagnostisk radiologi ville ikke være mulig uden computer fremskridt i de seneste tre årtier.
Som en afsluttende fase, er optimeret behandlingsplan gennemgået af det medicinske team (læge, dosimetrist og fysiker). I mange tilfælde, kan planen tilpasses yderligere eller re optimeret med forskellige mål at forbedre kvaliteten. Når planen er fundet for at være optimal, de tekniske parametre af planen gennemgås af en fysiker og overført til behandling levering maskine.
I mange tilfælde returnerer patienten for flere behandling fraktioner (sessioner), ofte hver ugedag i flere uger. Multi-dages fraktionering kan intensivere akut stråling-induceret bivirkninger men kan reducere potentiale sent, mere alvorlige bivirkninger af RT sammenlignet med single-fraktion behandling12. Multi brøkdel tilgange er optimal for tumorer, der hurtigt dividere eller ude af stand til at reparere subletale skader fra RT. Dette afhænger imidlertid den nøjagtige behandlingsstedet og følsomheden af de nærliggende normale væv. Da målet med stråling behandling levering er at administrere den samme behandling under hver fraktion, kan selv et par millimeter af bevægelse eller usikkerhed i positionen patient føre til nedbrydning af partikel terapi behandlingsplan. Af denne grund, indbyggede image vejledning systemer er af afgørende betydning under multifraction RT. X-ray kameraer, kegle stråle CT scanninger eller optisk, laser-scanning overfladen kameraer er alle tilgængelige til dette formål. Disse enheder tillader image-vejledt strålebehandling (IGRT) gennem billeddannelse af anatomiske landemærker, tumor mål eller surrogat radio-uigennemsigtig fiducial markører. IGRT billeder er i forhold til de oprindelige simulation scanner og justeret for nødvendig, inden hver fraktion af stråling.
Trods fordelen, at de finite række proton terapi, som begrænser exit dosis, er præcisionen af vifte forudsigelse typisk ses i behandling planlægning om et par millimeter. Den nøjagtige energitab i forskellige patient væv er usikker, for det første, da de præcise molekylære komponenter af væv er tvetydige, og for det andet, da patientens anatomi ændrer sig over tid, både over korte tidsfrister (fx vejrtrækning) og længere frister (f.eks., vægttab, tumor krympning, normale Anatomi ændringer). For at imødegå denne usikkerhed, tilføjes et “distale margen” destinationsenheden, der er en yderligere margin på normale væv lige uden for den maksimale tumor dybde. Sådan en margen sikrer, at selv med usikkerhed i vifte forudsigelse, hele tumor dybde behandles med høj genkendelsessikkerhed. Desværre kan den normale væv margen som et resultat blive udsat for den fulde RT dosis, som potentielt kan føre til betydelige RT bivirkninger i dette væv. Derimod som fotoner ikke gør stoppe men snarere forlade målet, ingen sådanne distal margen er nødvendig for at kompensere vifte usikkerhed. En geometrisk margen bruges stadig i photon terapi adresse positionelle usikkerhed af målet, men fotoner er langt mindre følsomme end protoner patient væv opstrøms præcise status af målet. Derfor, den nødvendige margen kan undertiden være mindre for fotoner end protoner. Dette kan forstås ved at overveje at protoner gennemgå kontinuerlig energitab i væv, der i høj grad påvirker placeringen af deres sortiment, mens fotoner er tomt og frit rejse i det tomme rum mellem atomerne og deres orbitaler, bortset fra sjældne kollisioner med elektroner eller kerner. Stor tæthed forskelle i væv, fx., metalliske genstande eller luft hulrum, dog stadig påvirke photon dosis samt proton dosis, men til en lavere størrelsesorden.
En sidste og vigtig usikkerhed vedrører radiobiological effektivitet (RBE) af forskellige former for stråling. RBE er forholdet mellem doser, fra en stråling referencetype og stråling testtypen, på betingelse af at begge stråling typer producere den samme biologiske effekt. Jo højere RBE, jo mere skadelige stråling pr. enhed af energi deposition i væv. RBE ratio defineres med henvisning til foton stråling. Trods denne ligetil beskrivelse er der faktisk stor usikkerhed om RBE værdier for ladede partikler i stedet for fotoner. Forskelle i de rumlige dosis fordelinger mellem fotoner og ladede partikler på mikrometer og nanometer skala føre til forskelle i biologiske effekt, selv når de makroskopiske doser er identiske. Dette kan forstås ved at undersøge de rumlige mønstre af DNA-skader efter udsættelse for ladede partikler i forskellige doser og forskellige kinetisk energi. Forskellige kinetisk energi og forskellige afgifter af protoner (+ 1) og kulstof ioner (+ 6) føre til forskelle i energioverførsel på forskellige dybder i patienten, for fotoner, energioverførsel er sammenligneligt lavere og også mere ensartede i hele patienten. Mens teoretisk forstået, er der betydelig debat i stråling onkologi Fællesskabet vedrørende evne til præcist at forudsige sådanne biologiske virkninger. For carbon ion terapi er der en mangel på enighed om hvordan man bedst til at modellere disse biologiske effekter, selvom der er enighed om at sådanne virkninger skal modelleres til at give terapi. For protoner, mest kliniske centre i øjeblikket planlægger terapi uden eksplicit modellering af RBE effekter, bortset fra ved hjælp af en konstant korrektionsfaktor på 1,1, men det er sandsynligt, at ændre i den nærmeste fremtid som nye kommercielle behandling planlægning systemer er begyndt at omfatter biologiske modellering softwareværktøjer til at modellere RBE af proton terapi.
Med færdiggørelsen af randomiserede undersøgelser, herunder RADCOMP, PARTIQoL og RTOG 1308, bør vi have mere konkrete svar, hvilke former for stråling kan være overlegen for bryst-, prostata- og lungekræft, henholdsvis. Lignende undersøgelser er planlagt for andre sygdom websteder, der kan hjælpe til bedre identificere den bedste behandling modalitet for disse tumortyper. Der er imidlertid allerede tilstrækkelige data til at foreslå overlegenhed af protoner i visse indstillinger, især i den pædiatriske befolkning, hvor væsentlig normale væv besparende kan i høj grad reducere sygelighed fra toksicitet, herunder sekundære maligniteter.
The authors have nothing to disclose.
S.R. anerkender tilskud fra programmet NIH lån tilbagebetaling. A.H. har modtaget støtte fra Bayer, Clovis, konstellation, Agensys, Sotio, Cerulean og Calithera.
Proton beam cyclotron and gantry delivery system | Varian | N/A | Allows for generation and delivery of protons for radiotherapy |
kVUE One Proton Couch Top | Qfix | RT-4551KV-03 | Permits patient placement for radiotherapy |
CT simulator with 4D scanning capability | GE | N/A | Permits CT simulation for radiation planning |
100" x 70" Qfix VacQfix Cushion | Qfix | RT-4517-10070F30 | Immobilizes patient for more precise radiation delivery |
Timo Foam Head Support | Qfix | RT-4490-F | Ensures minimization of head motion during radiotherapy |
3 CT Localizers Localization Markers | Beekley Medical | REF 211 | Ensures concordance of external markers and internal patient anatomy from CT simulation |
VacQfix Indexer | Qfix | RT-4517-IND01 | Ensures VacQfix cushion placement is reproducible for every radiatiion treatment |
Radiation treatment planning software | Raystation | N/A | Allows for personalized radiation planning for every tumor with robust optimization and multi-criteria optimization |
Proton Range Compensator | .Decimal | RC-AC 1018 | Adjusts the range of the proton beam to achieve distal dose conformality |
Proton Beam Aperture | .Decimal | AP-BR 1800 | Shapes the proton beam treatment area |
Proton Range Shifter | .Decimal | RS-AC 1018 | Adjusts proton beam tissue depth penetration |
Endorectal Balloon | Radiadyne | ILG-90F | Ensures uniform rectal filling and prostate positioning |