Flash NanoPrecipitation (FNP) पॉलिमर कोर-शैल नैनोकणों का उत्पादन करने के लिए एक स्केलेबल दृष्टिकोण है । hydrophobic या हाइड्रोफिलिक चिकित्सीय उपचार के encapsulation के लिए प्रयोगशाला पैमाने योगों का वर्णन किया गया है ।
नैनोकणों (एनपीए) में एक चिकित्सीय यौगिक के निर्माण अद्वितीय गुण प्रदान कर सकते हैं । खराब पानी में घुलनशील दवाओं के लिए, एनपी योगों जैव उपलब्धता में सुधार और शरीर के भीतर दवा वितरण को संशोधित कर सकते हैं । पेप्टाइड्स या प्रोटीन की तरह हाइड्रोफिलिक दवाओं के लिए, एनपीएस के भीतर encapsulation भी प्राकृतिक मंजूरी तंत्र से सुरक्षा प्रदान कर सकते हैं । वहां बहुलक एनपीएस के उत्पादन के लिए कुछ तकनीकों है कि स्केलेबल हैं । Flash NanoPrecipitation (FNP) एक प्रक्रिया है कि geometries मिश्रण इंजीनियर का उपयोग करता है के लिए संकीर्ण आकार वितरण और 30 और ४०० एनएम के बीच स्वरित्र आकार के साथ एनपीएस का उत्पादन । इस प्रोटोकॉल FNP का उपयोग कर एक लक्ष्य आकार के कोर-शैल पॉलिमर नैनोकणों के प्रयोगशाला पैमाने पर उत्पादन के निर्देश प्रदान करता है । प्रोटोकॉल या तो हाइड्रोफिलिक या केवल मामूली संशोधनों के साथ hydrophobic यौगिकों encapsulate लागू किया जा सकता है । तकनीक को आसानी से मिलीग्राम पैमाने पर प्रयोगशाला में नियोजित किया जा सकता है स्क्रीन योगों । लीड हिट्स सीधे चना-और किलोग्राम-स्केल तक स्केल किए जा सकते हैं । एक सतत प्रक्रिया के रूप में, स्केल-अप अब नई प्रक्रिया वाहिकाओं के बजाय अनुवाद की प्रक्रिया चलाने के समय मिश्रण शामिल है । FNP द्वारा उत्पादित एनपीएस अत्यधिक चिकित्सकीय के साथ भरी हुई हैं, एक घने स्थिर बहुलक ब्रश सुविधा, और ± 6% का एक आकार reproducibility है ।
1990 के दशक के बाद से, वहां नैदानिक परीक्षण1,2मैटीरियल्स रोजगार की संख्या में लगातार वृद्धि हुई है । बढ़ती ब्याज hydrophobic दवाओं की जैव उपलब्धता में सुधार करने के लिए और3शरीर के भीतर अधिमान लक्ष्यीकरण सक्षम करने के लिए मैटीरियल्स के वादे को दर्शाता है । बहुलक नैनोकणों (नैनोकणों या एनपीएस के रूप में संदर्भित यहां) सामग्री के इस वर्ग की बढ़ती अनुपात का प्रतिनिधित्व2। एनपीएस में रुचि हुई है क्योंकि उनके पास अत्यधिक स्वरित्र गुण हैं जैसे आकार, संरचना, और भूतल functionalization4. जब खराब घुलनशील दवाओं के प्रशासन के लिए आवेदन किया, एनपीएस अक्सर एक कोर-शैल संरचना जहां चिकित्सकीय hydrophobic कोर में समझाया गया है और खोल एक हाइड्रोफिलिक बहुलक ब्रश के होते हैं । इस संरचना उत्पंन करने के लिए एक सरल तरीका एक amphiphilic diblock copolymer (BCP) एक क्षरण hydrophobic ब्लॉक, जो कण कोर का हिस्सा है, और एक हाइड्रोफिलिक पाली (ईथीलीन ग्लाइकोल) (खूंटी) ब्लॉक, जो बहुलक ब्रश रूपों से मिलकर काम करता है और बीटेक steric स्थिरीकरण4,5.
Nanoprecipitation बहुलक नैनोकणों के लिए एक आम निर्माण तकनीक है क्योंकि यह सरल और ऊर्जा गहन नहीं है6। इसके सरलतम रूप में, nanoprecipitation में NP घटकों के पिपेट के अतिरिक्त शामिल है एसीटोन की तरह एक कार्बनिक विलायक में उभारा पानी की एक अतिरिक्त मात्रा के लिए । एक पतला करने के लिए विलायक में परिवर्तन अघुलनशील कोर घटक के वर्षण में जलीय समाधान परिणाम । इस बढ़ते कण की सतह पर स्थिरता इक्ट्ठा, ढह hydrophobic ब्लॉक7,8,9,10के सोखना द्वारा निर्देशित । एक समान कण आकार वितरण विलायक और पानी तेजी से एक सजातीय समाधान बनाने के लिए मिश्रण जब प्राप्त की है । मिश्रण है कि nucleation और एक बड़ा, अधिक polydisperse कण जनसंख्या में घटकों के परिणामों की विधानसभा से धीमी है । एक सरल परीक्षण के लिए आसानी से सुलभ हालांकि, मिश्रण विसंगति के कारण व्यापक परिवर्तनशीलता में उभारा बैच दृष्टिकोण परिणाम है और स्केल करने के लिए उत्तरदायी नहीं है-6,11. Microfluidics एनपी उत्पादन के लिए एक और अवसर के रूप में उभरा है कि लगातार चला जा सकता है । उत्पादन का यह मतलब हाल ही में डिंग एट अल द्वारा समीक्षा की गई है । 11 . एक आम दृष्टिकोण उप माइक्रोन मूल्यों के लिए विलायक लंबाई पैमाने को कम करने के लिए ध्यान केंद्रित लामिना प्रवाह का उपयोग करता है । antisolvent के मिश्रण प्रसार द्वारा होता है, इसलिए छोटे प्रवाह आयामों को वर्दी11,12कणों को सुनिश्चित करने के लिए महत्वपूर्ण हैं । स्केल-अप के लिए एकाधिक microfluidic कक्षों की Parallelization बड़े उत्पादन वॉल्यूंस के लिए समस्याग्रस्त है ।
तेजी से मिश्रण की स्थिति है कि microfluidics में वर्दी nanoprecipitation एहसान वैकल्पिक रूप से सिमटे, अशांत प्रवाह में उत्पादित किया जा सकता है । Flash NanoPrecipitation (FNP) flowrates के साथ संभव से उच्च volumetric microfluidics के तहत इन शर्तों को प्राप्त करने के लिए विशेष मिश्रण geometries को रोजगार । प्रवेश धाराओं अशांत शर्तों के तहत एक मिश्रण चैंबर में प्रवेश कि भेंवर की पीढ़ी के लिए सीसा, ताकि विलायक/विरोधी विलायक lamellae प्रसार की लंबाई पैमाने पर11,13फार्म । इस प्रकार, एक nucleation की तुलना में कम समय पैमाने पर मिश्रण और चिकित्सीय के विकास की वर्दी हासिल की है । मिक्सर की सीमित ज्यामिति क्षेत्र जहां अशांत ऊर्जा अपव्यय होता है और पूरे सिस्टम एक ही प्रक्रिया इतिहास13अनुभव के दरकिनार धारा की अनुमति नहीं है । Nucleation मिश्रण चैंबर और कण विकास आय में समान रूप से होता है जब तक की सतह9,14पर BCP के विधानसभा द्वारा रोका । स्थिर कणों से युक्त मिश्रित धारा तो15,16,17कणों के Ostwald पकने को दबाने के लिए अतिरिक्त antisolvent के साथ पतला हो सकता है ।
एक सीमित pinging जेट (CIJ) मिक्सर FNP के लिए सरलतम मिक्सर डिजाइन है और एक स्केलेबल और निरंतर फैशन में दो धाराओं के मिश्रण परमिट, के रूप में चित्र 1a13में दिखाया गया है । एक बहु प्रवेश भंवर मिक्सर (MIVM) अभी भी वर्दी कण गठन के लिए आवश्यक तेजी से micromixing प्राप्त करते हुए चार अलग धारा आदानों को सक्षम करने के लिए विकसित किया गया था, के रूप में चित्र 1b18में दिखाया गया है । FNP सरल निर्माण स्क्रीनिंग है कि आसानी से वाणिज्यिक पैमाने पर उत्पादन के लिए अनुवाद किया जा सकता है सक्षम बनाता है । इस प्रक्रिया की सतत प्रकृति के कारण, बड़ा बैच आकार नए जहाजों की आवश्यकता नहीं है बल्कि अब समय चलाते हैं, एक ही उपकरण ट्रेन में किलोग्राम पैमाने पर उत्पादन के लिए सरल अनुवाद को सक्षम करने ।
हाइड्रोफिलिक यौगिकों जैसे पेप्टाइड्स और प्रोटीन (‘ एक तर्क ‘) भी एक प्रक्रिया में समझाया जा सकता व्युत्क्रम फ़्लैश NanoPrecipitation (iFNP) । तकनीक एक amphiphilic BCP जहां एक ब्लॉक hydrophobic है और दूसरे एक polyacid19की आवश्यकता है । प्रारंभिक चरण में तेजी से एक dimethyl sulfoxide (DMSO) जीवविज्ञान और lipophilic या dichloromethane जैसे क्लोरोफॉर्म विलायक के खिलाफ BCP युक्त धारा के मिश्रण शामिल है । hydrophobic ब्लॉक ब्रश के साथ स्थिर कणों के गठन में यह परिणाम है । यहां, इस तरह एक वास्तुकला एक ‘ उल्टे ‘ एनपी का कार्यकाल होगा । कोर polyacid है, जो तो है ईओण का उपयोग कर एक multivalent कटियन crosslinked शामिल हैं । यह microparticles के रूप में एक जलीय वातावरण में प्रसंस्करण के लिए कणों स्थिर या खूंटी नैनोकणों तकनीक है कि19,20,21में सूचित किया गया है द्वारा लेपित ।
इस प्रोटोकॉल प्रयोगशाला के पैमाने पर उत्पादन के लिए नियोजित किया जा सकता है बहुलक कोर-शैल नैनोकणों encapsulating या तो hydrophobic या हाइड्रोफिलिक यौगिकों । प्रोटोकॉल की उपधाराएं दोनों मिक्सर कक्षाएं-the CIJ और MIVM के उपयोग पर निर्देश प्रदान करते हैं । पाठक को उपंयास कोर घटकों के लिए प्रोटोकॉल अनुकूलन और reproducibly एक वांछित आकार के नैनोकणों उत्पंन करने में सक्षम होना चाहिए धारा जानकारी के लिए उपयुक्त मिक्सर का उपयोग कर । तीन उदाहरण FNP और iFNP का उपयोग कर योगों नीचे प्रस्तुत कर रहे हैं । दो CIJ मिक्सर को रोजगार और एक MIVM15,22की आवश्यकता है । पहला निर्माण FNP द्वारा एक मॉडल hydrophobic यौगिक के encapsulation को दर्शाता है । दूसरा निर्माण एक CIJ मिक्सर में iFNP द्वारा एक मॉडल हाइड्रोफिलिक यौगिक के encapsulation को दर्शाता है. अंतिम निर्माण एक MIVM का उपयोग iFNP द्वारा प्रोटीन encapsulation का एक उदाहरण प्रदान करता है । इस तीसरे सूत्रीकरण के लिए प्रोटोकॉल एक छोटे पैमाने के उपयोग का वर्णन, handheld MIVM ‘ μMIVM । मिक्सर डिजाइन सरलीकृत तैयार स्क्रीनिंग के लिए अनुमति देने के लिए छोटा है, लेकिन स्केलिंग व्यवहार अच्छी तरह से समझ में आता है और मिक्सर एक microfluidic डिवाइस22नहीं है. प्रोटोकॉल के अंतिम खंड पैमाने पर कुछ नोट्स शामिल लीड स्क्रीनिंग में पहचान की योगों के ऊपर । इन योगों प्रक्रिया सीखने के लिए पहुँच बिंदु प्रदान करने के लिए अभिप्रेत है और फलस्वरूप गैर-ह्रासी पाली (styrene)-आधारित पॉलिमर का उपयोग करें । वैकल्पिक स्थिरता साहित्य में वर्णित किया गया है, के साथ एक नंबर के साथ संगत वाणिज्यिक विकल्प उपलब्ध14,23,24।
ऐसे विटामिन ई के रूप में hydrophobic यौगिकों के encapsulation, प्रोटोकॉल के चरण 1 में के रूप में, बड़े पैमाने पर9,14,28वर्णित किया गया है । क्योंकि मिश्रण के लिए समय पैमाने पर एकत्रीकरण और कणों के विकास के लिए समय पैमाने से कम है अपेक्षाकृत monodisperse कणों का उत्पादन कर रहे हैं । विशेष रूप से, मिश्रित विलायक/antisolvent समाधान तेजी से सजातीय हो जाता है, जो nucleation समान रूप से होने के लिए सक्षम बनाता है । ब्लॉक copolymer की विधानसभा कण सतह के लिए तो steric स्थिरीकरण कि रुक जाता है कण विकास5प्रदान करता है । चैंबर (अशांति) में समय मिश्रण के बाद से CIJ या MIVM करने के लिए प्रवेश प्रवाह दरों का एक समारोह है, वहाँ एक प्रवेश दर है, जो अशांत मिश्रण है, जहां कण आकार अनिवार्य रूप से लगातार13है संक्रमण के बाद होता है । इस प्रक्रिया के लिए अतिरिक्त मजबूती प्रदान करता है कुछ बैच के रूप में प्रवेश flowrate में बैच भिंनता (यानी, सिरिंज अवसाद गति) अंतिम NP आकार करने के लिए महत्वपूर्ण प्रभाव के बिना सहन किया जा सकता है के रूप में चित्रा 3से देखा । धीमी या असमान प्रवेश गति बड़ा कणों या अधिक polydisperse वितरण में परिणाम कर सकते हैं, के रूप में आग उदाहरण के लिए देखा । FNP भी व्युत्क्रम फ़्लैश NanoPrecipitation द्वारा नैनोकणों में हाइड्रोफिलिक यौगिकों encapsulate बढ़ाया गया है । ये उल्टे नैनोकणों तो microparticles बनाने या खूंटी के साथ लेपित के लिए पानी बनाने के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है-दिस्पेरसिब्ले नैनोकणों25। अंतर्निहित विधानसभा सिद्धांत एक ही रहते हैं, हालांकि वहां crosslinking के कण कोर की जटिलता जोड़ा गया है । यह एक जलीय वातावरण में कण के स्थिरीकरण के लिए आवश्यक है । सामांय में, polyacid ब्लॉक की तुलना में एक 1:1 प्रभार अनुपात पर्याप्त है, हालांकि ईओण बातचीत एक आधार19के अलावा के माध्यम से पीएच समायोजन द्वारा पदोंनत किया जा सकता है । इस प्रोटोकॉल में उल्टे एनपीएस बनाने के लिए केवल पहला प्रोसेस स्टेप बताया गया है ।
तेजी से मिश्रण के अलावा, FNP या iFNP द्वारा सफल निर्माण उदाहरणों जहां कई शर्तों9,14से मुलाकात कर सकते है तक ही सीमित है । सबसे पहले, सभी स्ट्रीम आदानों मिश्रणीय होना चाहिए । जबकि एनपीएस के उत्पादन के लिए इमल्शन का उपयोग किया गया है, FNP मिक्सर में एक समान समाधान चरण की आवश्यकता है । दूसरा, मुख्य घटक मिक्सर में विलायक शर्तों पर लगभग अघुलनशील होना चाहिए (CIJ के लिए, मात्रा से एक 50/50 मिश्रण) तेजी से nucleation ड्राइव करने के लिए । अंयथा, एक महत्वपूर्ण भाग या encapsulated रहेगा antisolvent के साथ आगे कमजोर पड़ने के बाद वेग होगा । MIVM मिश्रण चैंबर में उच्च antisolvent सामग्री सक्षम करने के लिए कोर सामग्री घुलनशीलता सीमाओं का पता कर सकते हैं । यह अक्सर विलायक संरचना के एक समारोह के लिए प्रक्रिया डिजाइन9गाइड के रूप में घुलनशीलता डेटा से supersaturation curves उत्पंन उपयोगी है । चित्रा 6 दो यौगिकों के लिए प्रतिनिधि curves से पता चलता है । मिश्रण चैंबर शर्तों पर कम supersaturation अलग रचनाओं पर काम कर रहा है, आमतौर पर MIVM का उपयोग कर गुण । उच्च supersaturation कण विकास पर कोर घटक के nucleation एहसान, लेकिन मुख्य सामग्री के विधानसभा समय में एक बेमेल और स्थिरता चिकित्सीय के बड़े समुच्चय में परिणाम कर सकते हैं । D’Addio और Prud’homme ने इस तरह के supersaturation curves के आवेदन की समीक्षा9विस्तार से की है । अंत में, BCP आण्विक रूप से विलायक स्ट्रीम में भंग किया जाना चाहिए और antisolvent स्ट्रीम एक ब्लॉक के लिए चयनात्मक होना चाहिए । BCP कण सतह पर स्थिरता और कण को steric स्थिरता प्रदान करने के लिए solvated ब्लॉक के लिए एंकर करने के लिए संक्षिप्त ब्लॉक से दोनों एक solvophobic ड्राइविंग बल प्रदान करने के लिए पर्याप्त रूप से amphiphilic होना आवश्यक है । प्रोटोकॉल में वर्णित के अलावा अंय सॉल्वैंट्स जब तक वे इन बाधाओं को पूरा इस्तेमाल किया जा सकता है ।
मैनुअल सिरिंज आपरेशन के साथ अभ्यास स्क्रीनिंग के दौरान सफलता दर में सुधार कर सकते हैं । जैसा कि ऊपर उल्लेख किया है, सजातीय, अशांत मिश्रण शर्तों के संक्रमण से ऊपर आपरेशन का मतलब है कि प्रवाह की दर में छोटे बदलाव की प्रक्रिया28में सहन कर रहे हैं । स्केल-अप करने के लिए पंप चालित, कंप्यूटर नियंत्रित प्रवाह reproducible प्रवेश प्रवाह दर के कारण स्थिरता में भी अधिक से अधिक लाभ में परिणाम है । कणों के बाद के प्रसंस्करण के दौरान किसी भी बिंदु पर, दृश्य निरीक्षण या DLS विश्लेषण बड़े समुच्चय जो आकस्मिक धूल या कण अस्थिरता के कारण हो सकता है की उपस्थिति का संकेत हो सकता है । जब आवश्यक हो, धारा एक उचित फिल्टर ताकना आकार के साथ फ़िल्टर किया जा सकता है । समुच्चय के अभाव में, हमने पाया है कि कम से 5% द्रव्यमान आम तौर पर खो दिया है जब खूंटी-लेपित नैनोकणों फ़िल्टरिंग यदि नाममात्र फ़िल्टर आकार कण आकार वितरण से बड़ा है । जब समुच्चय, प्रक्रिया के दौरान खो मास के प्रयोगात्मक संकल्प आवश्यक है फ़िल्टरिंग । जन हानि का ठहराव दो में से किसी एक तरीके से किया जा सकता है । किसी दी गई मात्रा में कुल ठोस द्रव्यमान को thermogravimetric विश्लेषण से पहले और बाद में परिवर्तन की सीमा की पहचान करने के लिए निस्पंदन द्वारा निर्धारित किया जा सकता है ( पूरक जानकारी अनुभाग 2 देखें) । वैकल्पिक रूप से, कणों (जैसे, lyophilization द्वारा) और एक अच्छा विलायक में भंग बरामद किया जा सकता है । कोर सामग्री की एकाग्रता तो सीधे ऐसी पराबैंगनी-दर्शनीय spectrophotometry या क्रोमैटोग्राफी के रूप में एक उचित तकनीक से मापा जा सकता है ।
FNP के लिए, अवशिष्ट 10 vol% कार्बनिक विलायक (जैसे, THF) जलीय फैलाव से हटाया जाना चाहिए । यह वाष्पीकरण आसवन14,29, डायलिसिस30, या स्पर्श प्रवाह निस्पंदन31,३२द्वारा किया जा सकता है । प्रत्येक संसाधन चरण के लिए व्यावहारिक विचार दिए गए उद्धरणों में वर्णित हैं । डायलिसिस के लिए ठेठ झिल्ली ३.५ केडीए या 6-8 केडीए कटऑफ कर रहे हैं, हालांकि बड़े विकल्प उपलब्ध हैं । इस आणविक वजन कटऑफ विलायक हटाने के लिए पर्याप्त है जब dialyzed के लिए 24 एच कई स्नान परिवर्तन का उपयोग कर । स्पर्श प्रवाह निस्पंदन का उपयोग झिल्ली की सतह पर एकाग्रता ध्रुवीकरण के कारण एकत्रीकरण उत्प्रेरण से बचने के लिए लिया जाना चाहिए के रूप में कुछ प्रक्रिया विकास पर जोर देता है । हमने पाया है कि एक प्रणाली पर निर्भर मूल्य के नीचे कार्बनिक विलायक संरचना को कम करने, आमतौर पर 2-10 vol%, झिल्ली की सतह पर एकत्रीकरण समाप्त । प्रसंस्करण के बाद, नैनोकणों की एकाग्रता आसानी से thermogravimetric विश्लेषण द्वारा निर्धारित है ( पूरक जानकारी अनुभाग 2 देखें). यह अक्सर परिवहन या एक अत्यधिक स्थिर रूप में कणों की दुकान करने के लिए वांछनीय है । जलीय फैलाव बस तेजी से एक सूखी बर्फ/एसीटोन मिश्रण का उपयोग कर जमे हुए किया जा सकता है और फिर-८० डिग्री सेल्सियस पर संग्रहीत । वैकल्पिक रूप से, शुष्क चूर्ण lyophilization३३,३४ या स्प्रे24सुखाने द्वारा प्राप्त किया जा सकता है । अक्सर, एक cryoprotectant ठंड या सुखाने के दौरान nanoparticle एकत्रीकरण को कम करने के लिए जोड़ा जाना चाहिए । शर्करा (सुक्रोज, trehalose, आदि), पाली (ईथीलीन ग्लाइकोल), या cyclodextrins DLS३५,३६,३७द्वारा आकार की निगरानी द्वारा सांद्रता की एक सीमा से अधिक की प्रभावशीलता के लिए जांच की जा सकती है, ३८. आम एनपी स्थिरता की समस्याओं के प्रसंस्करण के दौरान अक्सर घुलनशीलता या चरण पृथक्करण के लिए एक कम ऊर्जा राज्य की ओर पुनर्व्यवस्था में जिसके परिणामस्वरूप गतिशीलता बढ़ जाती है शर्तों के तहत संबंधित हैं । सह कोर सामग्री, वैकल्पिक स्थिरता, या संशोधित बाहरी समाधान संरचना का उपयोग स्थिरता में सुधार करने में मदद कर सकते हैं14,16,17,३९,४०, ४१.
जैसा कि ऊपर उल्लेख किया है, MIVM मिश्रण चैंबर में उच्च antisolvent सामग्री सक्षम बनाता है जब उच्च supersaturation हासिल करने की आवश्यकता है । यह भी दो से अधिक धाराओं में प्रजातियों के शारीरिक अलगाव के लिए अनुमति दे सकते है जब जेट या घुलनशीलता की कमी यह मांग । एक उदाहरण zein प्रोटीन का गठन है-एंटीबायोटिक clofazimine24के स्थिर नैनोकणों । hydrophobic clofazimine एक एसीटोन धारा में पेश किया है; zein एक ६०% इथेनॉल जलीय धारा में पेश किया है; कैसिइन, जो zein के साथ परिसरों में एक जलीय बफर स्ट्रीम के साथ लाया जाता है, और चौथी धारा अतिरिक्त बफर को एसीटोन और इथेनॉल के लिए पानी के अनुपात में वृद्धि हुई है । दो विलायक धाराओं के बाद से clofazimine और zein एक आम विलायक में घुलनशील नहीं है की आवश्यकता है । यह प्रक्रिया एक दो जेट CIJ मिक्सर में निपुण नहीं किया जा सकता है । यह प्रोटीन स्थिर निर्माण भी दर्शाता है कि FNP के लिए केवल BCP स्थिरता के लिए सीमित नहीं है । जानुस् कणों स्थिरता४२ के बिना उत्पादन किया गया है और कम लागत वाले स्थिरता की एक श्रृंखला के लिए मौखिक अनुप्रयोगों के लिए प्रदर्शन किया गया है24. विशेष रूप से, copolymers जैसे hydroxypropyl methylcellulose ब्लॉक copolymers24के एवज में इस्तेमाल किया जा सकता है । कोर सामग्री तकनीक की एक संख्या से अधिक hydrophobic बनाया जा सकता है । Hydrophobic आयन बाँधना यौगिकों कि मध्यवर्ती घुलनशीलता४३,४४,४५है की एक विस्तृत श्रृंखला encapsulate करने के लिए लागू किया गया है. अत्यंत hydrophobic दवा उत्पंन किया गया है और फिर४६encapsulated । न्यूक्लिक एसिड cationic लिपिड४७के साथ परिसर के माध्यम से समझाया गया है । महत्वपूर्ण बात, इन अध्ययनों से पता चला है कि FNP कण सतह chemistries की एक श्रृंखला का उत्पादन कर सकते हैं । इसके अलावा, मिश्रित स्थिरता जिसमें श्रृंखला अंत पर एक लक्ष्यीकरण ligand के साथ संशोधित किया गया है BCP के एक अंश का उपयोग किए गए हैं । यह सतह पर ligand सामग्री पर सटीक नियंत्रण सक्षम बनाता है के बाद से कण रचना इनपुट स्ट्रीम23,४८रचना को दर्शाता है । इसी तरह, यह कई कोर घटक के रूप में अच्छी तरह से शामिल करने के लिए संभव है, रंजक और अकार्बनिक नैनोकणों3,8सहित.
Flash NanoPrecipitation या तो एक hydrophobic या एक हाइड्रोफिलिक कोर के शामिल पॉलिमर नैनोकणों के लिए एक स्केलेबल दृष्टिकोण है । यदि ऊपर दिए गए मानदंड को पूरा कर रहे हैं, आम तौर पर मूल सामग्री के ९५% से अधिक कण में उच्च जन अंश पर समझाया है । यहां प्रस्तुत तीन उदाहरण बेंच स्केल पर किए गए थे, सामग्री के कुछ मिलीग्राम की आवश्यकता होती है और प्रत्येक प्रवेश स्ट्रीम में के बारे में ०.५ मिलीलीटर । यह निर्माण अनुकूलन के लिए कण शर्तों के तेजी से स्क्रीनिंग के लिए अनुमति देता है । बड़े बैच आकार करने के लिए नेतृत्व योगों के पैमाने अप लंबे समय के लिए प्रक्रिया चलाने की बात है, जो आसानी से सिरिंज पंप या प्रवाह नियंत्रकों के उपयोग के माध्यम से पूरा किया जा सकता है. इसके विपरीत, स्केल-अप थोक इसके अलावा nanoprecipitation चेहरे के बिंदु पर पर्याप्त micromixing बनाए रखने में अच्छी तरह से प्रलेखित चुनौतियों के अलावा और पोत ज्यामिति४९बदलने के प्रभाव के लिए लेखांकन । यह एक प्रमुख बाधा है, क्योंकि यह एक सुसंगत तरीके से कणों का निर्माण करने के लिए एफडीए आवश्यकताओं५०को पूरा करने के लिए महत्वपूर्ण है । Microfluidics तकनीक भी वर्दी, reproducible नैनोकणों उत्पादन कर सकते हैं, लेकिन केवल मिलीग्राम रेंज में उत्पादन सक्षम करें । उदाहरण के लिए, कार्णिक एट अल. एक दवा रिलीज के अध्ययन५१के लिए ०.२५ मिलीग्राम/ इसके अलावा स्केल-अप आमतौर पर उच्च पूंजी लागत12पर parallelization जरूरत पर जोर देता । FNP के साथ, यह एक सिरिंज पंप और कुछ फिटिंग मिक्सर से कनेक्ट करने के लिए के साथ ६०० मिलीग्राम/मिनट पर नैनोकणों के 1 ग्राम का उत्पादन करने के लिए सीधा है । नतीजतन, FNP एक सुलभ प्रयोगशाला पैमाने स्क्रीनिंग उपकरण के रूप में के रूप में अच्छी तरह से अनुवाद काम के लिए NP उत्पादन के लिए एक स्केलेबल दृष्टिकोण का प्रतिनिधित्व करता है ।
The authors have nothing to disclose.
इस काम को Optimeos लाइफ साइंसेज, नेशनल साइंस फाउंडेशन (CBET १६०५८१६), बिल ऐंड मेलिंडा गेट्स फाउंडेशन (BMGF, OPP1150755), और नेशनल साइंस फाउंडेशन ग्रेजुएट रिसर्च फेलोशिप (डीजीई-१६५६४६६) से फंडिंग द्वारा समर्थित किया गया K.D.R.
Confined Impinging Jets Mixer | NA | NA | See supplemental information for engineering drawings. Review text for new mixer validation |
Luer fitting | Idex Health & Science | P-604 | Assemble on CIJ or MIVM mixer inlet with corresponding threads |
Plug fitting | Idex Health & Science | P-309 | Assemble on CIJ mixer sides (seal access point from drilling) |
Outlet fitting – CIJ | Idex Health & Science | P-205 | Assemble with ferrule and tubing on CIJ chamber outlet |
Outlet ferrule – CIJ | Idex Health & Science | P-200 | Assemble with outlet fitting (large end flush with tubing) |
Outlet tubing – CIJ | Idex Health & Science | 1517 | Use tubing cutter for clean ends. Ensure extra tubing doesn't protrodue into mixing chamber |
Tetrahydrofuran (THF) | Fisher Scientific | T425-4 | Use stabilizer-free THF to avoid solubility limits of BHT. Peroxides may interfere in some applications. |
Norm-ject syringe (3 ml) | VWR | 53548-017 | |
Vitamin E (α-tocopherol) | Sigma-Aldrich | 90669-50G-F | Store cold |
poly(styrene-b-ethylene glycol), PS1.6k-b-PEG5k | Polymer Source | P13141-SEO | Other block sizes acceptable depending on application |
poly(styrene)1.8k | Polymer Source | P2275-S | Example hydrophobic core material |
Scintillation vial | DWK Lifesciences | 74504-20 | |
Luer-slip plastic syringes, 1ml (100 pk) | National | S7510-1 | |
Maltodextrin DE 4-7 | Sigma-Aldrich | 419672-100G | |
poly(styrene-b-acrylic acid), PS5k-b-PAA4.8k | Polymer Source | P5917-SAA | Other block sizes acceptable depending on application |
Dimethyl Sulfoxide (DMSO) | Fisher Scientific | D159-4 | |
Calcium chloride dihdyrate | Sigma-Aldrich | 223506-25G | Hygroscopic. |
Methanol | Fisher Scientific | A452-4 | |
Ammonium Hydroxide | Fisher Scientific | AC423300250 | |
Albumin from chicken egg white (Ovalbumin, OVA) | Sigma-Aldrich | A5503-1G | |
Multi-Inlet Vortex Mixer | NA | NA | See supplemental information for engineering drawings. Review text for new mixer validation |
Outlet fitting – MIVM | Idex Health & Science | P-942 | Combination with ferrule |
Outlet tubing – MIVM | NA | NA | Fit to ferrule ID. |
O-ring (MIVM) | C.E. Conover | MM1.5 35.50 V75 | Order bulk – consumable part. Ensure solvent compatibility if using an alternative source. |
Mixer stand | NA | NA | See Markwalter & Prud'homme for design.17 |