Summary
Formålet med denne undersøgelse er at præsentere de mest pålidelige kliniske statusmålinger og deres sammenhænge med kvantitative muskel Mr i specialistbehand patienter med Duchennes muskeldystrofi.
Abstract
Mens antallet af nye behandlingsmuligheder testet hos patienter med Duchennes muskeldystrofi (DMD) er stigende, er der stadig ingen definition af de mest pålidelige vurderinger vedrørende terapeutiske virkning. Vi præsenterer klinisk og radiologiske statusmålinger anvendes til ambulante patienter deltager i vores retssag "behandling med L-citrullin og metformin i Duchenne muskeldystrofi". Motorik foranstaltning er en validerede test hos patienter med neuromuskulære lidelser, der består af 32 varer og vurderer alle tre dimensioner af motorisk præstation herunder stående og overførsel (D1 abonnere), aksial og proksimale motorik (D2 abonnere) , og distale motorik (D3 abonnere). Testen viser høj intra og Inter-Diesel rater variabilitet men kun når strengt følger retningslinjerne for materialer, undersøgelse trin og beregning af noder. 6-minutters gang test, timet 10-meter gå/løbe test og liggende-up tid er almindeligt anvendte timet funktionsprøver, der også tilstrækkeligt overvåge ændringer i muskelfunktion; men de stærkt afhænge af patientens samarbejde. Kvantitativ MRI er objektiv og følsomme biomarkør at opdage subklinisk ændringer, selvom undersøgelse omkostninger kan være en årsag til begrænset brug. I denne undersøgelse konstateredes en høj korrelation mellem alle kliniske vurderinger og kvantitativ MRI-scanninger. Multikombinerbare brugen af disse metoder giver en bedre forståelse om sygdomsprogression; dog longitudinelle studier er nødvendige for at validere deres pålidelighed.
Introduction
Statusmålinger, der giver et retvisende billede behandlingsrespons er en væsentlig forudsætning for vellykket kliniske forsøg. På grund af den hurtige udvikling af nye terapeutiske strategier, der stærkere indsats er gjort til at definere reproducerbare samt følsomme metoder, der overvåger kliniske resultater.
Duchenne muskeldystrofi (DMD) er en X-linked recessive lidelse og den mest almindelige form for muskeldystrofi i børn. Det er karakteriseret ved alvorlige inddragelse af overvejende de skelet og hjertemusklen og en progressiv sygdomsforløb, med tab af ambulation omkring 8-12 år gammel og for tidlig død hovedsagelig før 30 år gammel1. Validerede tests såsom motorik måler og timet funktion tests er bredt accepteret som klinisk værktøjer til at overvåge sygdomsprogression, som de vurderer mange aspekter af daglige liv funktioner. Derudover i ambulante tilfælde synes de at være mere følsomme end kvantitative muskel styrke foranstaltninger, som ikke kan blive korrekt udført i svag og usamarbejdsvillige patienter2,3.
Motorik foranstaltning (MFM) vurderer funktioner hals, trunk, arm, og benmusklerne og evner som stående, overføre og gå. Det kan endda udføres i patienter, der har mistet ambulation, som det afspejler tre dimensioner af motorisk præstation4. MFM (godkendt til patienter i alderen 6-60 år med DMD) blev evalueret baseret på MFM bruger manuel5. Det omfatter 32 varer og er opdelt i tre underdomæner: D1 (vurdering af stående og overførsel), D2 (vurdering af aksial og proksimale motorik), og D3 (vurdering af distale motorik). Alle elementer er scoret på en 4-punkts skala (0-3). Testen kan er valideret i neuromuskulære lidelser og tilstrækkeligt overvåge ændringer i muskelfunktion og forudsige tab af ambulation. Desuden, det er enigt med kliniske ændringer opfattes af de behandlende læger og patienter med DMD6,7. Tidsindstillet funktion test er også almindeligt anvendt som resultat foranstaltninger, selvom de er primært udført hos ambulante patienter. Blandt disse har 6 minutters gang test (6MWT) modtaget særlig opmærksomhed, da det viser den højeste test-retest pålidelighed, forudsiger kliniske tilbagegang og tab af ambulation og korrelerer mere præcist med muskel funktion foranstaltninger i forhold til kvantitative muskelstyrke måler8,9. Testen måler den maksimale gåafstand af en patient i 6 minutter10. Det er styret af to uddannede fagfolk, en "follower", der går 1-2 meter bag patienten og en "evaluator", der registrerer tid. Andre timet funktion tests har lavere test-retest pålidelighed og afspejler ikke udholdenhed, en vigtig markør af Ambulant funktion8,9,10,11. Disse tests omfatter timet 10-meter køre/gå-test (10MWT), som måler den bedste ydeevne af gå/løb for en 10-meter distance, og liggende-up tid, som måler evnen til at stå op fra liggende stilling2. Brug af motorik foranstaltning og timet funktion tests som primære og sekundære endepunkter i kliniske forsøg er berettiget; men en stor begrænsning er, at ingen er uafhængig af patientens samarbejde og færdigheder af evaluator.
Kvantitativ MRI (QMRI) er en objektiv metode til at visualisere velbeskrevne morfologiske abnormiteter af muskulaturen herunder ødem, muskel degeneration og øget indhold af fedt og bindevæv12. Anvendelse af Mr som et diagnostisk redskab i neuromuskulære lidelser er allerede indført, men dens rolle i overvågning sygdomsprogression og behandlingsrespons er stadig begrænset til kliniske forsøg. T2-afslapning tid er kendt for at være steget i muskel dystrophies muskelskader, ødem, fede udskiftning og betændelse, og yderligere oplysninger om muskel fedt indhold kan udvindes gennem beregning af den gennemsnitlige fedtfraktionen (FF). QMRI har vist sig at være en lovende biomarkør, da målinger har korreleret med klinisk resultat og sygdom progression, mens en gennemsnitlig fedtfraktionen 50% forventet tab af ambulation13,14. Desuden QMRI har kunnet opdage subklinisk ændringer i patienter med stabil eller endda forbedret resultatet måler15,16. QMRI data af extensors muskler har også vist sig for at være meningsfuldt om dens sammenhæng med kliniske resultater17. QMRI er en non-invasiv og følsom metode; ikke desto mindre, dens omkostninger og muligheden for nedsat compliance hos yngre børn kan begrænse dets anvendelse.
Pålideligheden af funktionelle tests og QMRI har tidligere vist i Beckers muskeldystrofi18. Formålet med denne tværsnitsundersøgelse skulle fremhæve følsomme klinisk og radiologiske statusmålinger specialistbehand børn med DMD, som behovet for standardiserede og sygdoms-specifikke vurderinger er stigende i æra af kliniske forsøg i neuromuskulære lidelser.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Inden ansættelse, blev undersøgelsen godkendt af det lokale etiske udvalg [etiske komité i de to Basel kantoner (EKBB 63/13)] og schweiziske Drug Agency (Swissmedic 2013 DR 3151) og registreret under ClinicalTrials.gov (NCT01995032).
1. kliniske vurdering af muskelfunktion
- Motorik foranstaltning (MFM)
- Har patienten udføre hver af følgende opgaver og score dem som vist i tabel 1.
Bemærk: MFM indeholder 32 uafhængige elementer, der skal udføres i givet for at undgå unødigt repositionering og konsumption af patient-5. Se tabel 1 for en detaljeret beskrivelse af hver opgave og scoring.- Bede patienten om at ligge på ryggen. Bede ham om at holde hovedet i midterlinjen position og drej den fra den ene side til den anden. I denne og alle efterfølgende trin, score patienten på en skala fra 0 til 3 (Se tabel 1) baseret på udførelsen af opgaven.
- Bede patienten om at ligge på ryggen med hovedet i midterlinjen holdning. Bede ham om at hæve hovedet og fastholder holdning.
- Bede patienten om at ligge på ryggen. Bede ham om at bringe knæ til brystet.
- Bede patienten om at ligge på ryggen med det ene ben bøjet både hofte og knæ på ca. 90°. Bede ham om at placere underbenet parallel til måtten med foden i plantar fleksion. Bede ham om at udføre en maksimal dorsiflexion af foden.
- Bede patienten om at ligge på ryggen. Bede ham om at placere en øvre lemmer ved siden af sin krop og at bringe hånden til den modsatte skulder.
- Bede patienten om at ligge ned på ryggen med benene halv-bøjet og fødderne hvilende på måtten lidt fra hinanden. Bede ham om at opretholde denne position og hæve bækken.
- Bede patienten om at ligge på ryggen. Bede ham om at slå over på maven og gratis både øvre lemmer.
- Bede patienten om at ligge på ryggen. Bede ham om at sidde op.
- Bede patienten om at sidde på måtten. Bede ham om at opretholde den siddende stilling og holde hænderne i kontakt foran stammen.
- Bede patienten om at sidde på måtten og placerer en tennisbold foran ham. Bede ham om at røre bolden og læne sig tilbage igen.
Bemærk: Tennisbold skal være i en afstand så at patienten skal læne hans kuffert frem omkring 30° fra startpositionen for at røre ved den. - Bede patienten om at sidde på måtten med benene foran ham. Bede ham om at stå op.
- Bede patienten om at stå foran stolen. Bede ham om at sidde på stolen.
- Bede patienten om at sidde på stolen. Bede ham om at opretholde den siddende stilling så lige som muligt.
- Bede patienten om at sidde på stolen med hovedet i fuld fleksion. Bede ham om at hæve hovedet og opretholde denne position.
- Bede patienten om at sidde på stol foran et bord med underarmene (undtagen albuer) på bordet. Bede ham om at placere begge hænder på toppen af hovedet.
- Bede patienten om at sidde på stol foran en tabel med underarmene på bordet. Placer en blyanten på bordet og bede ham om at røre blyant.
Bemærk: Blyant skal placeres i en afstand svarende til længden af patientens øvre lemmer. - Bede patienten om at sidde på stol foran en tabel med underarmene på bordet. Bede ham om at afhente mønter ved siden af sin hånd og at holde dem i den samme hånd.
Bemærk: Alle mønter skal være placeret ved siden af patientens hånd og afhentet successivt med den ene hånd. - Bede patienten om at sidde på stol foran en tabel med underarmene på bordet. Læg en CD limet til et stykke pap på bordet. Bede ham om at placere en finger i midten af cd'en og spor rundt i kanten af disken med fingeren.
- Bede patienten om at sidde på stol foran en tabel med underarmene på bordet. Holde en blyant og et papir på bordet. Bede ham om at afhente blyanten og tegne inde i rammen.
- Bede patienten om at sidde på stol foran en tabel med underarmene på bordet. Lægger et stykke papir i hans hænder og bede ham om at rive papir mindst 4 cm.
- Bede patienten om at sidde på stol foran en tabel med underarmene på bordet. Placer en tennisbold ved siden af sin hånd. Bede ham om at afhente bolden, hæve den, og drej hånden.
- Bede patienten om at sidde på stol foran en tabel med underarmene på bordet. Placere et diagram med billeder på bordet. Bede ham om at placere fingeren midt på diagrammet på ordet "start", og derefter placere fingeren på tegningerne.
- Bede patienten om at sidde på stol med armene ved siden af hans krop og tabellen på en afstand svarende til længden af hans underarm. Bede ham om at placere begge hænder på bordet.
- Bede patienten om at sidde på en stol med begge fødder på jorden. Bede ham om at stå op.
- Bede patienten om at stå med de øvre lemmer hvilende på et stykke udstyr til støtte. Bede ham om at frigive støtten og stå lige.
- Bede patienten om at stå med de øvre lemmer hvilende på et stykke udstyr til støtte. Bede ham om at frigive støtten og hæve en fod.
- Bede patienten om at stå uden støtte. Bede ham om at røre gulvet med den ene hånd og stå igen.
- Bede patienten om at stå og gå 10 skridt på hans hæle.
- Bede patienten om at stå uden støtte. Tegne en lige streg (omkring 6 m lang og 2 cm bred) i stueetagen, og bede ham om at gå på linjen.
- Bede patienten om at stå uden støtte. Bede ham om at køre.
- Bede patienten om at stå på en fod uden støtte med anden fod fra jorden. Bede ham om at hoppe på plads.
- Bede patienten om at stå uden støtte. Bede ham om at sidde på hug og stå igen.
- Beregne scores.
- Tilføj scores af alle 32 elementer, dele summen af 96 og ganger det med 100 for at beregne den endelige score.
- Tilføj score af alle elementer i det pågældende domæne for at beregne snesevis af underdomæner, og dividere det med den maksimale score for domænet, så skal det ganges med 100.
Bemærk: Alle noder skal beregnes som en procentdel.
- Har patienten udføre hver af følgende opgaver og score dem som vist i tabel 1.
- 6-minutters gang test (6MWT)
- Opgave ydeevne
- Lad den patient hvile i 10 min. før prøvningen. Demonstrere den omvandrende proces.
- Bede patienten om at stå på startlinien i højre side af 0 kegle. Give instruktioner, "Ready, set, go".
- Når sagde: "gå" Lad patienten starten gå rundt om keglerne uden krydser midten og om muligt uden at bremse eller stoppe.
- På 6 min, stop tidtager og lade patienten stop gåture. Tælle ned de sidste sekunder af testen og markere det punkt, hvor patienten stoppet.
- Beregning af scores
- Registrere hver tidspunkt, hvor patienten passerer en kegle.
- Beregne den samlede distance ved at tilføje en og b, hvor et defineres som afstanden mellem det endelige skødet (mellem den sidste kegle afrundet indtil den slutter ved 6 min.), og b er defineret som afstanden i meter før den sidste () kegle afstand på tidspunktet for den sidste kegle afrundet).
- Opgave ydeevne
- Timet 10-meter gå/løbe test (10MWT)
- Opgave ydeevne
- Bede patienten om at stå på startlinien. Stå på 12-meter-mærket og give instruktioner, "Ready, set, go".
- Når at sige "go", lad den patient start gå/løb.
- Måle tiden og observere kvaliteten af gå/løbe. Stop tidtager, når den anden fod af patienten passerer målstregen på 10 m.
- Proeven gentages tre gange, og bruge den hurtigste ydelse til at beregne scoren.
- Beregning af scores
- Scor patienten på en 6-skala (1-6) baseret på kvaliteten af gå/løbe under den hurtigste retssag. Score 1, hvis han ikke er i stand til at gå af sig selv, og score 2, hvis han ikke er i stand til at gå af sig selv, men er i stand til at gå når understøttes af en knæ-ankel-fod-ortose eller en anden person.
- Score 3, hvis han er ikke i stand til at øge den omvandrende hastighed og hans gangart er fortsat stærkt tilpasset og lordotic. Score 4, hvis han er i stand til at øge den omvandrende hastighed, men ikke i stand til at køre, mens gangart forbliver moderat tilpasset.
- Score 5, hvis han er næsten kører men kan ikke hæve benene fra jorden. Score 6, hvis han er i stand til at køre og hæve begge fødder fra jorden.
- Opgave ydeevne
- Liggende-up tid
- Opgave ydeevne
- Bede patienten om at ligge ned på eksamen bordet i liggende stilling.
Bemærk: I tilfælde hvor en mat er nødvendigt, være sikker på, at det er fast og ikke glat. - Give instruktioner, "Ready, set, go". Når at sige "go", lad patienten starte stående så hurtigt som han kan.
- Måle tiden og observere kvaliteten af opgaven. Stop tidtager, når patienten har antaget en oprejst position med armene ved hans side. Give en stol, når patienten har forsøgt at skille sig fra gulvet for 30 sekunder.
- Proeven gentages tre gange, og bruge den hurtigste ydelse til at beregne scoren.
- Bede patienten om at ligge ned på eksamen bordet i liggende stilling.
- Beregning af scores
- Scor patienten på et 6-punkts skala (1-6). Score 1, hvis han ikke er i stand til at stå fra liggende stilling. Score 2, hvis han er i stand til at stå fra liggende stilling, når du bruger en møbler for støtte.
- Score 3, hvis han slår i liggende stilling og har brug for begge hænder "klatring op" på benene for at nå frem til stående stilling. Score 4, hvis han slår i liggende stilling og har brug for en hånd på ben til stående stilling.
- Score 5, hvis han vender sig til side og bruger en eller begge hænder på jorden, men ikke på benet til stående stilling. Score 6, hvis han er i stand til at stå uden at dreje over eller ved hjælp af hænderne på benene.
- Opgave ydeevne
2. kvantitative muskel Mr
- Udføre aksiale MRI af lårene herunder alle muskler (flexors, extensor og adduktorer) på en 3 Tesla scanner ved hjælp af en 36-kanal perifere angio og rygsøjlen coil. Udføre localizers og skive positionering som tidligere beskrevet11,17.
- Bruge en tre-dimensionelle (3D) gradient ekko sekvens med to forskellige echo gange for i fase og imod fase imaging [30 skiver, gentagelse tid (TR) = 20 ms, echo tid 1 (TE1) = 2,45 ms, echo tid (TE2) = 3.68 ms, flip vinkel = 15, erhvervelse tid = 2 min 49 s] og en mu LTI-kontrast spin ekko med 14 gange for echo at kvantificere de tværgående afslapning gange. Brug et synsfelt på 400 x 400 mm og 384 x 384 matrix til at opnå 1 mm i flyet opløsning og 3 mm skive tykkelse.
- Manuelt tegne regioner af interesse (ROI) på hr. aftryk indeholdende området hele muskel flexors, extensors og adduktorer af hvert ben.
- Bruge metoden to-punkts Dixon og generere relative fedt indhold kort ved hjælp af den pixelwise fedtfraktionen, givet f / (f + w), hvor f = fedt billeder, w = vand billeder17.
- Beregne tid, T2-afslapning og betyde fedtfraktionen for hver muskelgruppe.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Baselinedata af 47 ambulante mandlige patienter (alderen 6.5 til 10,8 år) med DMD blev analyseret. Alle patienter deltaget tidligere i "Behandling med L-citrullin og metformin i Duchenne muskeldystrofi" undersøgelse. Patienter blev indskrevet fra Universitet children's Hospital Basel og patient justitskontorerne for Schweiz, Tyskland og Østrig. Bortset fra en patient, der nægtede at deltage i scanning, blev MR-scanning af alle lårmusklerne udført13,17. MRI undersøgelser blev blindet til kliniske status og motorik test.
Statistiske analyser blev udført ved brug af R Core Team (2017). Pearson product-moment korrelation (r) blev brugt til at vurdere sammenslutninger og Spearman rang korrelation coefficient (rs) blev brugt til at udføre analysen. Et significance niveau af 0,05 blev valgt.
Klinisk undersøgelse blev udført i alle 47 patienter i alderen 6.5-10,8 år [betyder 8.2, standardafvigelse (SD) 1.1], i henhold til protokollen. Tabel 1 viser en detaljeret beskrivelse og pointsystemet af MFM, figur 1A illustrerer trinene undersøgelse af alle 32 varer, og figur 1B viser 6MWT i en valgte patient med DMD. QMRI af lår muskler var udføres hos alle patienter undtagen én, der nægtede undersøgelsen. T2 målinger af én patient havde skal udelades fra analyse på grund af bevægelse artefakter.
Den mediane MFM samlede score var 78.1% [interkvartil vifte (IQR) 75,0-83,3], mens medianværdien af D1 underscore nåede 56.4% (IQR 48,7-66,7), medianen af D2 abonnere 97,2% (IQR 94,4-96,6) og median af D3 abonnere 90,5% (83,3-95.2). Den gennemsnitlige afstand af 6MWT var 359 m (SD 76,4). Den gennemsnitlige tid var 6,7 sekunder (SD 1,8) for 10MWT og 10,2 sekunder (SD 6.4) for liggende-up test. Der var ingen korrelationer mellem kliniske vurderinger, højde, vægt og BMI på patienterne. Den samlede MFM, D1 abonnere, og 6MWT ikke korrelerer med alderen; 10MWT og liggende-up tid viste imidlertid en positiv korrelation med en alder af patienterne. Alle kliniske forsøg blev betydeligt intercorrelated: MFM samlede score og dens D1 abonnere, 6MWT og 10MWT, var stærkt korreleret (p < 0,001) med hinanden.
I undersøgelsen af de magnetiske billeder, den gennemsnitlige fedtfraktionen og globale T2 tid viste en stærk intercorrelation med hinanden og negativ korrelation med D1 underscore på MFM og 6MWT (p < 0,001). Der var også en meget positiv korrelation mellem QMRI-data, 10MWT og liggende-up tid (p < 0,001). Extensor musklerne i låret viste den stærkeste sammenhæng med de funktionelle test, selvom lukkemuskler var hårdere ramt end flexors og extensors. Både T2 afslapning tid og gennemsnitlige fedtfraktionen korreleret med alderen på patienter. Figur 2 viser et repræsentativt eksempel på sammenhængen af baseline QMRI data med motorik test hos to patienter med DMD.
Den detaljerede beskrivelse af alle baseline værdier og deres sammenhænge kan findes i vores tidligere publikation17.
Tabel 1: detaljeret beskrivelse af alle 32 varer af MFM, herunder definitionen af startposition, specifikke opgave, og pointsystem. Rød = D1, blå = D2, og gul = D3 underdomæner. Venligst klik her for at downloade denne fil.
Figur 1 : Illustration af MFM og 6MWT i en 8-årig patient med DMD. (A) alle 32 elementer af MFM er repræsenteret; numre i rød boks = D1, blå = D2, og gul = D3 underscores. De første rækker repræsenterer de udgangspunkter og anden rækker repræsenterer opgaver at udføre (pil). Det skal bemærkes, at ingen udstyr var forpligtet til at støtte patienten i punkt 25. (B) på startpositionen for 6MWT er illustreret på venstre side, mens højre-sidet billedet viser en patient, der udfører testen på en 30 m korridor under tilsyn af en fysioterapeut. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 2 : Repræsentant korrelation af baseline QMRI data og kliniske vurderinger hos to patienter med DMD. Patient 1, med mere alvorlige kliniske inddragelse vurderet af MFM (i %), 6MWT (i meter), 10MWT (i sekunder) og liggende-up tid (i sekunder), viste fremtrædende fatty degeneration (FF i %) af lårmusklerne, især af adduktorer (pil). Patienten 2, med bedre kliniske resultater, viste mindre udtalt fatty degeneration af adduktorer (pil). Til sammenligning, kliniske vurderinger (median MFM i %, betyder 6MWT i meter, betyder 10MWT og liggende-up tid i sekunder) og QMRI data (mener FF i %) af alle 47 patienter (gennemsnitlig alder i år) på baseline er repræsenteret i tabellen. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Flere lovende resultat foranstaltninger har været anvendt i kliniske forsøg hos patienter med Duchennes muskeldystrofi (DMD). MFM er et valideret og reproducerbare funktionelle test, der involverer en detaljeret gennemgang af afgørende motoriske funktioner i 32 trin4, mens 6MWT kan give nyttige oplysninger om patientens udholdenhed.
Alle i øjeblikket validerede test har begrænsninger på grund af inter - og intra-Scoringssætter variabilitet og alle kræver samarbejde mellem patienten og ekspertise af eksaminator. For at reducere begrænsninger, er det afgørende, at evaluator klæber til protokollen og anbefalede undersøgelse materialer. Navnlig når du udfører MFM, må de specifikke definitioner af visse holdninger betragtes. Derudover udgangspunkter efterfulgt af enkelt trin for hver enkelt vare nøje fulgt og klart præsenteret. Alle faktorer, der kan forstyrre test ydeevne bør undgås som ubehageligt tøj eller ved hjælp af glatte undersøgelse materialer. Patienterne må ligeledes ikke at bruge nogen orthotic enheder under udførelsen af disse test. Ved udfyldelsen af 6MWT, er det nødvendigt at give den tålmodige nok tid til at hvile før prøven.
MFM har mange fordele, at kvalificerer den som et nyttigt redskab i kliniske forsøg. Dens anvendelse er ikke begrænset til patienter i voksenalderen, giver forskerne en unik mulighed for at følge børn i alderen fra 6 og vise kliniske ændringer og terapi svar gennem mange år. Testen er velegnet til både ambulante og ikke-ambulante patienter, viser en potentiel overlegenhed til andre tests såsom North Star Ambulant vurdering2,8,9,10,11 . Desuden er MFM mindre afhængige af en patient compliance i forhold til test af motor styrken som manuel muskel test. Timet funktion test indeholder oplysninger om en patients udholdenhed og kan forudsige sygdomsprogression. Især er 6MWT blevet beskrevet som en reproducerbar resultat foranstaltning; Det viser imidlertid en alder-afhængighed på grund af de forskellige stadier af motoriske udvikling. Uafhængigt af alder, kan en hurtig klinisk tilbagegang blive vist i patienter udfører 6MWT i en afstand på mindre end 350 m på integration, således at resultaterne af 6MWT kan bruges som prognostiske parametre11.
Der er dog stadig behov for at beskrive bredere funktioner ikke vurderet af de almindeligt anvendte kliniske tests. Begrænsninger i daglige liv aktivitet og nedsat livskvalitet er ikke fanget rutinemæssigt, og nogle forsøg er allerede gjort at vurdere disse aspekter ved hjælp af elektroniske enheder og spørgeskemaer19. Derudover har mere følsomme evaluering af beholdt funktioner af de øvre lemmer i ikke-ambulante patienter fået stigende interesse20,21. Kvantitativ MRI er også blevet vigtige i kliniske forsøg, ved vurderingen af inddragelse af muskulaturen. Fedt udskiftning kan måles ved hjælp af den gennemsnitlige fedtfraktionen, mens T2 afslapning tid giver oplysninger om forekomsten af ødem og inflammation. Ændringer på magnetisk billeder blev vist sig at korrelere med kliniske vurderinger og forudsige tab af ambulation13,22 og behandling svar på kortikosteroider23. Ikke desto mindre, når du analyserer QMRI data, uensartede udskiftning af fedtvæv skal tages i betragtning når du vælger regioner af interesse, da højere fedtindhold har været vist i distale og proksimale dele af muskulaturen i forhold til den musklen mave, påvirke kvantitative målinger24. Begrænsninger af den to-punkts Dixon metode til at evaluere fedtfraktionen er derudover også af betydning25. To-punkts Dixon metode kan føre til overvurdering af fedtfraktionen i mindre sygdomsramte muskler; Desuden kan fede infiltration forlænge T2-afslapning tid. I den aktuelle analyse, T2-gange og betyder fedtfraktionen viser stærk sammenhæng i de sygdomsramte muskler og udviser den samme fordeling af inddragelse15. I overensstemmelse hermed, eksistensen af en anden uafhængig Mr metode bekræfter resultaterne af den første (Dixon) metode kan validere Mr tilgange anvendes i et givet forsøg.
Denne tværsnits analyse kiggede på MFM og timet funktion tests i korrelation til QMRI vedrørende behandlingsrespons og kliniske tilbagegang. Alle timet funktion test korreleret betydeligt med hinanden og med motorik foranstaltning; Desuden, alle kliniske vurderinger korreleret stærkt med QMRI data. Extensor musklen på låret viste den stærkeste sammenhæng med motorik test; Derfor kunne det tjene som en billeddannelse biomarkør i kliniske forsøg26,27.
Denne undersøgelse illustrerer, at kombinationen af kliniske vurderinger og kvantitativ MRI giver en stærkere forståelse om sygdomsprogression hos patienter med Duchennes muskeldystrofi; langsgående bekræftelse af følsomheden af disse foranstaltninger er dog stadig nødvendigt.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Forfatterne har ikke noget at oplyse.
Acknowledgments
Vi vil gerne takke Lars Hintermann for at deltage i demonstrationen af motorik foranstaltning og timet funktion tests.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Physiotherapy mat | - | - | should not be slippery; alternatively use a wide examination table |
| Cushions | - | - | - |
| Table | - | - | with adjustable height; it should allow the patient to rest forearms while seated and elbows flexed at 90° |
| Chair | - | - | with adjustable height if possible; it should allow the patient to touch the floor with the feet while seated with the hips and knees flexed at 90° |
| Stopwatch | - | - | - |
| CD or CD-ROM glued onto a piece of cardboard | - | - | - |
| 10 coins | - | - | dimensions: 20 mm wide and 2 mm thick (10 euro cents or equivalent) |
| Lead pencil | - | - | - |
| Tennis ball | - | - | - |
| Sheets of A4 paper or equivalent | - | - | weight: 70-80g |
| Clipboard | - | - | - |
| Two small traffic cones | - | - | - |
| Tape | - | - | for marking arrows and stop |
| Line traced on the floor | - | - | 2 centimeters wide and 6 meters long |
| Corridor | - | - | indoor, straight, up to 30 meters long |
References
- Ryder, S., et al. The burden, epidemiology, costs and treatment for Duchenne muscular dystrophy: an evidence review. Orphanet Journal of Rare Diseases. 12 (1), 79 (2017).
- Mazzone, E., et al. Star Ambulatory Assessment, 6-minute walk test and timed items in ambulant boys with Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscular Disorders. 20 (11), 712-716 (2010).
- Buckon, C., et al. Can Quantitative Muscle Strength and Functional Motor Ability Differentiate the Influence of Age and Corticosteroids in Ambulatory Boys with Duchenne Muscular Dystrophy? PLoS Currents. 8, (2016).
- Bérard, C., Payan, C., Hodgkinson, I., Fermanian, J. MFM Collaborative Study Group. A motor function measure for neuromuscular diseases. Construction and validation study. Neuromuscular disorders. NMD. 15 (7), 463-470 (2005).
- Bérard, C., Vuillerot, C., Girardot, F., Payan, C. MFM Study Group. MFM User's Manual and Score Sheet. 3rd edition erratum revised and corrected November 2017. , Available from: http://www.motor-function-measure.org/user-s-manual.aspx (2017).
- Vuillerot, C., et al. Monitoring changes and predicting loss of ambulation in Duchenne muscular dystrophy with the Motor Function Measure. Developmental Medicine & Child Neurology. 52 (1), 60-65 (2010).
- Vuillerot, C., et al. Responsiveness of the Motor Function Measure in Neuromuscular Diseases. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation. 93 (12), 2251-2256 (2012).
- McDonald, C. M., et al. The 6-minute walk test and other clinical endpoints in duchenne muscular dystrophy: Reliability, concurrent validity, and minimal clinically important differences from a multicenter study: Reliability. Validity and MCID of 6MWT and other Endpoints in DMD. Muscle & Nerve. 48 (3), 357-368 (2013).
- McDonald, C. M., et al. The 6-minute walk test as a new outcome measure in Duchenne muscular dystrophy. Muscle & Nerve. 41 (4), 500-510 (2010).
- ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories. ATS Statement: Guidelines for the Six-Minute Walk Test. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 166 (1), 111-117 (2002).
- Mcdonald, C. M., et al. THE 6-minute walk test and other endpoints in Duchenne muscular dystrophy: Longitudinal natural history observations over 48 weeks from a multicenter study: 6MWT and Endpoints in DMD. Muscle & Nerve. 48 (3), 343-356 (2013).
- Deconinck, N., Dan, B. Pathophysiology of Duchenne Muscular Dystrophy: Current Hypotheses. Pediatric Neurology. 36 (1), 1-7 (2007).
- Fischmann, A., et al. Quantitative MRI and loss of free ambulation in Duchenne muscular dystrophy. Journal of Neurology. 260 (4), 969-974 (2013).
- Barnard, A. M., et al. Skeletal muscle magnetic resonance biomarkers correlate with function and sentinel events in Duchenne muscular dystrophy. PLOS ONE. 13 (3), e0194283 (2018).
- Willcocks, R. J., et al. Multicenter prospective longitudinal study of magnetic resonance biomarkers in a large duchenne muscular dystrophy cohort: Longitudinal Muscle MR in DMD. Annals of Neurology. 79 (4), 535-547 (2016).
- Godi, C., et al. Longitudinal MRI quantification of muscle degeneration in Duchenne muscular dystrophy. Annals of Clinical and Translational Neurology. 3 (8), 607-622 (2016).
- Schmidt, S., et al. Timed function tests, motor function measure, and quantitative thigh muscle MRI in ambulant children with Duchenne muscular dystrophy: A cross-sectional analysis. Neuromuscular Disorders. 28 (1), 16-23 (2018).
- Fischer, D., et al. The 6-minute walk test, motor function measure and quantitative thigh muscle MRI in Becker muscular dystrophy: A cross-sectional study. Neuromuscular Disorders. 26 (7), 414-422 (2016).
- Govoni, A., et al. Ongoing therapeutic trials and outcome measures for Duchenne muscular dystrophy. Cellular and Molecular Life Sciences. 70 (23), 4585-4602 (2013).
- Seferian, A. M., et al. Upper Limb Strength and Function Changes during a One-Year Follow-Up in Non-Ambulant Patients with Duchenne Muscular Dystrophy: An Observational Multicenter Trial. PLOS ONE. 10 (2), e0113999 (2015).
- Pane, M., et al. Upper limb function in Duchenne muscular dystrophy: 24 month longitudinal data. PLOS ONE. 13 (6), e0199223 (2018).
- Wokke, B. H., et al. Quantitative MRI and strength measurements in the assessment of muscle quality in Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscular Disorders. 24 (5), 409-416 (2014).
- Arpan, I., et al. Examination of effects of corticosteroids on skeletal muscles of boys with DMD using MRI and MRS. Neurology. 83 (11), 974-980 (2014).
- Hooijmans, M. T., et al. Non-uniform muscle fat replacement along the proximodistal axis in Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscular Disorders. 27 (5), 458-464 (2017).
- Carlier, P. G. Global T2 versus water T2 in NMR imaging of fatty infiltrated muscles: Different methodology, different information and different implications. Neuromuscular Disorders. 24 (5), 390-392 (2014).
- Morrow, J. M., et al. MRI biomarker assessment of neuromuscular disease progression: a prospective observational cohort study. The Lancet Neurology. 15 (1), 65-77 (2016).
- Hollingsworth, K. G. Quantitative MRI in muscular dystrophy: An indispensable trial endpoint? Neurology. 83 (11), 956-957 (2014).
