α-Imino γ-Lactones और Alkylidene Pyrazolones के Organocatalytic Cycloadditions के जरिए दवा की तरह Bispirocyclic पाड़ों का कुशल निर्माण
Summary
Enantiomerically क्षेत्राच्या bispiro [γ-butyrolactone-pyrrolidin-4, 4 ‘-pyrazolone] कंकाल विषम रूप से एक सरल organocatalytic 1, 3-dipolar cycloaddition प्रतिक्रिया के माध्यम से संश्लेषित कर रहे हैं ।
Abstract
Bispirocyclic पाड़ कई प्राकृतिक उत्पादों है कि विविध और आकर्षक जैविक गतिविधियों का प्रदर्शन में महत्वपूर्ण संरचनात्मक उपइकाईयों में से एक हैं । हाल ही में, हम एक कुशल organocatalytic रणनीति है, जो enantiomerically समृद्ध bispiro की एक किस्म के लिए सतही का उपयोग प्रदान करता है विकसित किया है [γ-butyrolactone-pyrrolidin-4, 4 ‘-pyrazolone] कंकाल । इस पत्र में, हम एक organocatyltic 1, 3-dipolar cycloaddition प्रतिक्रिया के माध्यम से दो spirocyclic कार्बन केंद्रों के साथ दवा की तरह bispirocyclic यौगिकों के असममित संश्लेषण के लिए एक विस्तृत प्रोटोकॉल का प्रदर्शन । Spirocyclization synthons α-imino γ-lactones और alkylidene pyrazolones पहले तैयार किए जाते हैं, जो तब एक cycloaddition bifunctional squaramide की उपस्थिति में एक organocatalyst प्रतिक्रिया के अधीन होते हैं जो उच्च पैदावार में वांछित bispirocycles को वहन करते हैं और उत्कृष्ट stereoselectivities. चिराल उच्च प्रदर्शन तरल क्रोमैटोग्राफी (HPLC) उत्पादों की enantiomeric शुद्धता का निर्धारण करने के लिए किया जाता है, और d.r. मूल्य प्रोटॉन परमाणु चुंबकीय अनुनाद द्वारा (1ज एनएमआर) की जांच की है । उत्पाद का निरपेक्ष विन्यास एक एक्स-रे crystallographic विश्लेषण के अनुसार सौंपा गया है. इस सिंथेटिक रणनीति वैज्ञानिकों उच्च पैदावार और उत्कृष्ट diastereo में bispirocyclic पाड़ों की एक विविधता तैयार करने के लिए अनुमति देता है-और enantioselectivities ।
Introduction
चिराल spirocyclic प्राकृतिक उत्पादों में प्रचलित पाया यौगिकों, चिराल लाइगैंडों और organometallic परिसरों उनके संरचनात्मक जटिलता और जैविक गतिविधि के कारण आकर्षक सिंथेटिक लक्ष्य के रूप में उभरा है1,2, 3. विशेष रूप से, bispirocyclic पाड़ों, दो कठोर spirocenters के साथ तीन छल्ले द्वारा चित्रित किया, महत्वपूर्ण जैविक गतिविधियों के साथ कई प्राकृतिक उत्पादों में संरचनात्मक उपइकाई हैं4,5। नतीजतन, stereocontrolled के साथ यौगिकों के निर्माण, ऑप्टिकली शुद्ध bispirocyclic कंकाल पिछले कुछ दशकों में महान ध्यान खींचा है । spirocyclic यौगिकों और उनके डेरिवेटिव की एक बड़ी संख्या सफलतापूर्वक organometallic दृष्टिकोण और organocatalytic दृष्टिकोण के माध्यम से संश्लेषित किया गया है, उदाहरण के लिए, असममित cycloadditions जैसे 1, 3-dipolar cycloadditions और Diels-Alder प्रतिक्रियाओं6,7,8. हालांकि, इन अणुओं ज्यादातर monospirocyclic संरचनाओं हैं, जबकि bispirocyclic संरचनाओं पर कम सूचित कर रहे है और इण्डोल आधारित bispirocycles के निर्माण के लिए सीमित है ।
आदेश में और अधिक संरचनात्मक रूप से विविध bispirocyclic यौगिकों प्राप्त करने के लिए, spirocyclic केंद्रों के असममित निर्माण के लिए cycloaddition synthons की बहुमुखी प्रतिभा का पता लगाया गया है9,10,11. विशेष रूप से bifunctional squaramide organocatalysts, azomethine ylide12,13,14, जैसे α-imino γ-lactones, और dipolarophiles, जैसे alkylidene pyrazolones15,16 ,17, एक साधारण 1, 3-dipolar cycloaddition के लिए एकाधिक stereocenters के साथ bispirocyclic कंकाल का निर्माण, उंहें सही spirocyclization synthons (चित्रा 1) बनाने से गुजरना कर रहे हैं । organocatalyst और प्रतिक्रिया विलायक की संरचना के अनुकूलन के बाद, इस cycloaddition प्रक्रिया कुशलतापूर्वक उच्च पैदावार और उत्कृष्ट enantio के साथ वांछित उत्पाद affords-और diastereoselectivity । इसके अलावा, इस प्रतिक्रिया cycloaddition synthons के विविध कार्यात्मक18समूहों के साथ एक व्यापक गुंजाइश पर एक अपेक्षाकृत उच्च संरचनात्मक सहिष्णुता प्रदर्शित । इस नई विधि एक सरल organocatalytic cycloaddition के माध्यम से दो चतुर्धातुक spirocenters के साथ अत्यधिक कार्यात्मक दवा की तरह यौगिकों की एक कुशल का उपयोग प्रदान करता है, संरचनात्मक विविधता में अपने आवेदन पर रोशनी चमक उंमुख यौगिकों के इस पेचीदा वर्ग के संश्लेषण ।
Protocol
Representative Results
Discussion
bispiro की सफल तैयारी [γ-butyrolactone-pyrrolidin-4, 4 ‘-pyrazolone] कंकाल कारकों की एक संख्या पर निर्भर है ।
इस एक कदम असममित cycloaddition प्रक्रिया के प्रमुख कदम pyrazolinone imino उत्प्रेरक द्वारा α-arylidiene bifunctional 1a और चक्रीय squaramide एस्टर 2a</st…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
लेखकों को बहुत चीन के राष्ट्रीय प्राकृतिक विज्ञान फाउंडेशन से वित्तीय सहायता (२१७०८०५१ X.C. के लिए) की सराहना करते हैं ।
Materials
| Acetonitrile, anhydrous, 99.9% | Innochem (China) | A0080 | |
| α-amino-γ-butyrolactone hydrobromide, 98% | Alfa Aesar | B23148 | |
| 3,5-bis(trifluoromethyl)aniline, 98+% | Adamas | 48611B | |
| Dichloromethane, 99.5% | Greagent | G81014H | |
| 3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione, 98+% | Leyan (China) | 1062550 | |
| Ethanol, 99.5% | Greagent | G73537B | |
| Ethyl acetate, 99.5% | Greagent | G23272L | |
| Ethyl ether,anhydrous,99.5% | Greagent | G69159B | |
| Ethyl 3-oxobutanoate, 98% | TCI | A0649 | |
| 4-fluorobenzaldehyde, 98% | Innochem (China) | A24295 | |
| Glacial acetic acid, 99.5% | Greagent | G73562B | |
| Magnesium oxide, 99+% | Alfa Aesar | 44733 | |
| Magnesium sulfate, 98% | Greagent | G80872C | |
| Methanol, 99.5% | Greagent | G75851A | |
| Petroleum ether | Greagent | G84208D | |
| Phenylhydrazine, 98% | Innochem (China) | A57671 | |
| (S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine | DAICEL Group | 111240 | |
| Sodium sulfate,anhydrous,99% | Greagent | G82667A | |
| Thiophene-2-carbaldehyde, 98% | J & K scientific (China) | 124605 | |
| Triethylamine, 99% | J & k scientific (China) | 432915 |
References
- Rios, R. Enantioselective methodologies for the synthesis of spiro compounds. Chemical Society Reviews. 41 (3), 1060-1074 (2012).
- Khan, R. K., et al. Synthesis, isolation, characterization, and reactivity of high-energy stereogenic-at-Ru carbenes: stereochemical inversion through olefin metathesis and other pathways. Journal of the American Chemical Society. 134 (30), 12438-12441 (2012).
- Wang, X., Han, Z., Wang, Z., Ding, K. Catalytic asymmetric synthesis of aromatic spiroketals by spinphox/iridium(I)-catalyzed hydrogenation and spiroketalization of alpha,alpha’-bis(2-hydroxyarylidene) ketones. Angewandte Chemie International Edition. 51 (4), 936-940 (2012).
- Kim, N., Sohn, M. J., Koshino, H., Kim, E. H., Kim, W. G. Verrulactone C with an unprecedented dispiro skeleton, a new inhibitor of Staphylococcus aureus enoyl-ACP reductase, from Penicillium verruculosum F375. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 24 (1), 83-86 (2014).
- Mulholland, D. A., Schwikkard, S. L., Crouch, N. R. The chemistry and biological activity of the Hyacinthaceae. Natural Product Reports. 30 (9), 1165-1210 (2013).
- Tan, B., Hernandez-Torres, G., Barbas, C. F. Highly efficient hydrogen-bonding catalysis of the Diels-Alder reaction of 3-vinylindoles and methyleneindolinones provides carbazolespirooxindole skeletons. Journal of the American Chemical Society. 133 (32), 12354-12357 (2011).
- Cayuelas, A., et al. Enantioselective Synthesis of Polysubstituted Spiro-nitroprolinates Mediated by a (R,R)-Me-DuPhos.AgF-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycloaddition. Organic Letters. 18 (12), 2926-2929 (2016).
- Lacharity, J. J., et al. Total Synthesis of Unsymmetrically Oxidized Nuphar Thioalkaloids via Copper-Catalyzed Thiolane Assembly. Journal of the American Chemical Society. 139 (38), 13272-13275 (2017).
- Liu, K., Teng, H. L., Yao, L., Tao, H. Y., Wang, C. J. Silver-catalyzed enantioselective desymmetrization: facile access to spirolactone-pyrrolidines containing a spiro quaternary stereogenic center. Organic Letters. 15 (9), 2250-2253 (2013).
- Zhu, G., et al. Asymmetric [3 + 2] Cycloaddition of 3-Amino Oxindole-Based Azomethine Ylides and alpha,beta-Enones with Divergent Diastereocontrol on the Spiro[pyrrolidine-oxindoles]. Organic Letters. 19 (7), 1862-1865 (2017).
- Sun, W., et al. Organocatalytic diastereo- and enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition of azlactones and methyleneindolinones. Angewandte Chemie International Edition. 52 (33), 8633-8637 (2013).
- Grigg, R., Kilner, C., Sarker, M. A. B., Orgaz de la Cierva, C., Dondas, H. A. X=Y–ZH compounds as potential 1,3-dipoles. Part 64: Synthesis of highly substituted conformationally restricted and spiro nitropyrrolidines via Ag(I) catalysed azomethine ylide cycloadditions. Tetrahedron. 64 (37), 8974-8991 (2008).
- Liu, T. L., He, Z. L., Tao, H. Y., Wang, C. J. Stereoselective construction of spiro(butyrolactonepyrrolidines) by highly efficient copper(I)/TF-BiphamPhos-catalyzed asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition. Chemistry. 18 (26), 8042-8046 (2012).
- Wang, L., Shi, X. M., Dong, W. P., Zhu, L. P., Wang, R. Efficient construction of highly functionalized spiro[gamma-butyrolactone-pyrrolidin-3,3′-oxindole] tricyclic skeletons via an organocatalytic 1,3-dipolar cycloaddition. Chemical Communications. 49 (33), 3458-3460 (2013).
- Yetra, S. R., Mondal, S., Mukherjee, S., Gonnade, R. G., Biju, A. T. Enantioselective Synthesis of Spirocyclohexadienones by NHC-Catalyzed Formal [3+3] Annulation Reaction of Enals. Angewandte Chemie International Edition. 55 (1), 268-272 (2016).
- Liu, J. Y., Zhao, J., Zhang, J. L., Xu, P. F. Quaternary Carbon Center Forming Formal [3 + 3] Cycloaddition Reaction via Bifunctional Catalysis: Asymmetric Synthesis of Spirocyclohexene Pyrazolones. Organic Letters. 19 (7), 1846-1849 (2017).
- Mondal, S., Mukherjee, S., Yetra, S. R., Gonnade, R. G., Biju, A. T. Organocatalytic Enantioselective Vinylogous Michael-Aldol Cascade for the Synthesis of Spirocyclic Compounds. Organic Letters. 19 (16), 4367-4370 (2017).
- Chen, N., et al. Asymmetric Synthesis of Bispiro[γ-butyrolactone-pyrrolidin-4,4′-pyrazolone] Scaffolds Containing Two Quaternary Spirocenters via an Organocatalytic 1,3-Dipolar Cycloaddition. European Journal of Organic Chemistry. 2018 (23), 2939-2943 (2018).
- Yang, W., Du, D. M. Highly enantioselective Michael addition of nitroalkanes to chalcones using chiral squaramides as hydrogen bonding organocatalysts. Organic Letters. 12 (23), 5450-5453 (2010).
