Radiotracer administration for høj tidsmæssig opløsning Positron emission tomografi af den menneskelige hjerne: ansøgning til FDG-fPET

Summary

Dette manuskript beskriver to radiotracer administrations protokoller for FDG-PET (konstant infusion og bolte plus infusion) og sammenligner dem med bolte administration. Tidsmæssige opløsninger på 16 s er opnåelige ved hjælp af disse protokoller.

Abstract

Funktionel Positron emission tomografi (fpet) giver en metode til at spore molekylære mål i den menneskelige hjerne. Med en radioaktivt mærket glukose analog, ¹⁸F-fluordeoxyglucose (FDG-fpet), er det nu muligt at måle dynamikken i glukose metabolisme med tidsmæssige opløsninger nærmer sig af funktionelle magnetisk resonans imaging (fMRI). Denne direkte måling af glukose optagelsen har et enormt potentiale for at forstå normal og unormal hjernefunktion og sondering virkningerne af metaboliske og neurodegenerative sygdomme. Yderligere, nye fremskridt i hybrid MR-PET hardware gør det muligt at fange udsving i glucose og blodets iltning samtidig ved hjælp af fMRI og FDG-fPET.

Den tidsmæssige opløsning og signal-til-støj fra FDG-fPET-billederne afhænger kritisk af administrationen af radiotraceren. Dette arbejde præsenterer to alternative kontinuerlige infusions protokoller og sammenligner dem med en traditionel modi-drivnings metode. Det præsenterer en metode til at erhverve blodprøver, tidslåsning PET, MRI, eksperimentel stimulus, og administration af den ikke-traditionelle Tracer levering. Ved hjælp af en visuel stimulus, protokollen resultater viser kortikale kort over glukose-respons på eksterne stimuli på et individuelt niveau med en tidsmæssig opløsning på 16 s.

Introduction

Positron emission tomografi (PET) er en kraftfuld Molekylær Imaging teknik, der er meget udbredt i både kliniske og forskning indstillinger (Se heurling et al.¹ for en nylig omfattende gennemgang). De molekylære mål, der kan afbildet ved hjælp af PET er kun begrænset af tilgængeligheden af radiotracers, og talrige røbestoffer er blevet udviklet til at billede neurale metabolisme receptorer, proteiner, og enzymer^2,3. I neurovidenskab, en af de mest anvendte aktive er ¹⁸F-fluorodeoxyglucose (FDG-PET), som måler glukoseoptagelse, normalt fortolket som et indeks af cerebral glukose metabolisme. Den menneskelige hjerne kræver en konstant og pålidelig forsyning af glukose til at opfylde sine energikrav^{4,5, og}70-80% af cerebral glukose metabolisme bruges af neuroner under synaptisk transmission⁶. Ændringer i cerebral glukose metabolisme menes at initiere og bidrage til mange betingelser, herunder psykiatriske, neurodegenerative, og iskæmiske forhold^7,8,9. Da FDG-optagelsen er proportional med den synaptiske aktivitet^10,11,12, betragtes den desuden som et mere direkte og mindre forvirret indeks af neuronal aktivitet i forhold til de mere udbredte blod iltning niveau-afhængig funktionel magnetisk resonans imaging (fed-fMRI) respons. FED-fMRI er et indirekte indeks af neurale aktivitet og måler ændringer i deoxygeneret hæmoglobin, der opstår efter en kaskade af neurovaskulære ændringer efter neuronal aktivitet.

De fleste FDG-PET undersøgelser af den menneskelige hjerne erhverve statiske billeder af cerebral glukoseoptagelse. Deltageren hviler stille og roligt i 10 minutter med øjnene åbne i et mørkt rum. Den fulde dosis af radiotracer administreres som en bolt over en periode på sekunder, og deltageren hviler derefter i yderligere 30 minutter. Efter optagelsesperioden placeres deltagerne i midten af PET-scanneren, og et PET-billede, der afspejler den kumulative FDG-fordeling i løbet af optagelses-og scannings perioderne, erhverves. Således, den neuronal aktivitet indekseret af PET image repræsenterer den kumulative gennemsnit af alle kognitive aktivitet over optagelse og scanning perioder og er ikke specifik for kognitiv aktivitet under scanningen. Denne metode har givet stor indsigt i hjernens metabolisme af hjernen og neuronal funktion. Den tidsmæssige opløsning er dog lig med scannings varigheden (ofte ~ 45 min, hvilket effektivt giver en statisk måling af glucoseoptagelse; dette sammenlignes ufordelagtigt med neuronal respons under kognitive processer og almindelige eksperimenter i Neuroimaging. På grund af den begrænsede tidsmæssige opløsning giver metoden et ikke-specifikt indeks for optagelse af glucose (dvs. ikke låst til en opgave eller kognitiv proces) og kan ikke give foranstaltninger inden for den pågældende variabilitet, hvilket kan føre til fejlagtige videnskabelige konklusioner, der skyldes til Simpsons paradoks¹³. Simpsons paradoks er et scenario, hvor hjerne-adfærd relationer beregnet på tværs af er ikke nødvendigvis tegn på de samme relationer testet inden for. Desuden kan nylige forsøg på at anvende funktionelle tilslutnings foranstaltninger på FDG-PET kun måle konnektivitet på tværs af. Forskelle i konnektivitet kan således kun sammenlignes mellem grupperne og kan ikke beregnes for de enkelte. Selv om det er diskuabelt, hvad der præcist på tværs-emne konnektivitet foranstaltninger¹⁴, er det klart, at foranstaltninger beregnet på tværs-men ikke inden for-fag ikke kan anvendes som en biomarkør for sygdomstilstande eller anvendes til at undersøge kilden til individuel variation.

I de seneste fem år har udviklingen og den bredere adgang til samtidige MRI-PET-scannere i klinisk kvalitet udløst fornyet forskningsinteresse i FDG-PET Imaging² i kognitiv neurovidenskab. Med denne udvikling har forskerne fokuseret på at forbedre den tidsmæssige opløsning af FDG-PET til at nærme sig standarderne for fed-fMRI (~ 0,5 − 2.5 s). Bemærk, at den rumlige opløsning af fed-fMRI kan nærme sig submillimeter opløsninger, men den rumlige opløsning af FDG-PET er fundamentalt begrænset til omkring 0,54 mm fuld bredde ved halv maksimum (FWHM) på grund af Positron Range¹⁵. Dynamic FDG-PET-anskaffelser, som ofte anvendes klinisk, bruger metoden til administration af bolte og rekonstruerer liste tilstandsdata til placeringer. Den dynamiske FDG-PET-metode giver en tidsmæssig opløsning på ca. 100 s (f. eks. Tomasi et al.¹⁶). Dette er tydeligvis meget bedre sammenlignet med statisk FDG-PET-billeddannelse, men kan ikke sammenlignes med fed-fMRI. Desuden er det vindue, hvor hjernens funktion kan undersøges, begrænset, fordi plasmakoncentrationen af FDG aftager hurtigt efter, at bolssken er administreret.

For at udvide dette eksperimentelle vindue, en håndfuld af undersøgelser^{17,18,19,20,21} har tilpasset radiotracer infusionsmetode tidligere foreslået af Carson^{22, 23}. I denne metode, der undertiden beskrives som “funktionel FDG-PET” (FDG-fPET, ANALOGT med fed-fMRI), administreres radiotraceren som en konstant infusion i løbet af hele pet-scanningen (~ 90 min). Formålet med infusions protokollen er at opretholde en konstant plasma forsyning af FDG for at spore dynamiske ændringer i glukose optagelsen over tid. I et proof-of-concept-studie brugte Villien et al.²¹ en konstant infusions protokol og samtidig MRI/FDG-fPET til at vise dynamiske ændringer i glukose optagelsen som respons på skakbræt stimulation med en tidsmæssig opløsning på 60 s. Efterfølgende undersøgelser har brugt denne metode til at vise opgave-låst FDG-fPET (dvs. tids låst til en ekstern stimulus¹⁹) og Task-relaterede FDG-fPET (dvs. ikke tid-låst til en ekstern stimulus^{17, 18}) optagelse af glucose. Ved hjælp af disse metoder, FDG-fPet tidsmæssige opløsninger af 60 s er blevet opnået, hvilket er en væsentlig forbedring i forhold til bolsjer metoder. Foreløbige data viser, at infusionsmetoden kan give tidsmæssige opløsninger på 20 − 60 s¹⁹.

Trods de lovende resultater fra den konstante infusionsmetode viser plasma radioaktivitets kurverne i disse undersøgelser, at infusionsmetoden ikke er tilstrækkelig til at nå en steady-state inden for tidsrammen for en 90 min. scanning^19,21. Ud over den konstante infusions procedure foreslog Carson²² også en hybrid bolt/infusion procedure, hvor målet er hurtigt at nå ligevægt i begyndelsen af scanningen, og derefter opretholde plasma radioaktivitetsniveauer ved ligevægt for varighed af scanningen. Rischka et al.²⁰ for nylig anvendt denne teknik ved hjælp af en 20% bolte plus 80% infusion. Som forventet steg den arterielle indgangsfunktion hurtigt over baseline-niveauet og blev opretholdt med en højere hastighed i længere tid sammenlignet med resultater ved hjælp af en infusions procedure^19,21.

Dette dokument beskriver anskaffelses protokollerne for erhvervelse af højtemporale opløsninger FDG-fPET-scanninger ved hjælp af infusion-only og bolte/infusion radiotracer administration. Disse protokoller er udviklet til brug i et samtidig MRI-PET miljø med en 90 − 95 min erhvervelse tid¹⁹. I protokollen er der taget blodprøver til at kvantificere plasma-serum radioaktivitet til efterfølgende kvantificering af PET-billeder. Mens protokollens fokus er anvendelse af infusions metoder til funktionel Neuroimaging ved hjælp af fed-fMRI/FDG-fPET, kan disse metoder anvendes på enhver FDG-fPet-undersøgelse, uanset om samtidig MRI, fed-f Der erhverves MRI, computertomografi (CT) eller andre Neuro images. Figur 1 viser rutediagrammet over procedurer i denne protokol.

Protocol

Denne protokol er blevet gennemgået og godkendt af Monash University Human Research etik Committee (godkendelsesnummer CF16/1108-2016000590) i overensstemmelse med den australske nationale erklæring om etisk adfærd i human Research24. Procedurerne blev udviklet under ledelse af en akkrediteret medicinsk fysiker, nuklear medicin tekniker, og klinisk Radiograf. Forskerne bør henvise til deres lokale eksperter og retningslinjer for administration af ioniserende stråling hos mennesker. <p cla…

Representative Results

Studie specifikke metoderHer rapporteres studie specifikke detaljer for de repræsentative resultater. Disse oplysninger er ikke afgørende for proceduren og vil variere på tværs af undersøgelser. Deltagere og opgave designDeltagere (n = 3, tabel 2) gennemgik en samtidig fed-fMRI/FDG-fPet-undersøgelse. Da dette manuskript fokuserer på PET-anskaffel…

Discussion

FDG-PET er en kraftfuld imaging teknologi, der måler glukoseoptagelse, et indeks af cerebral glukose metabolisme. Til dato, de fleste neurovidenskabelige undersøgelser ved hjælp af FDG-PET bruge en traditionel bolt administration tilgang, med en statisk billede opløsning, der repræsenterer Integral af alle metaboliske aktivitet i løbet af scanningen². Dette manuskript beskriver to alternative radiotracer-administrations protokoller: infusionsvæsken (f. eks. villien et al., jamadar et al.<su…

Materials

Blood Collection Equipment
–12-15 vacutainers	Becton Dickinson, NJ USA	364880	Remain in sterile packaging until required to put blood in tube
–12-15 10mL LH blood collecting tubes	Becton Dickinson	367526	Marked with the sample number (e.g., S1, S2…) and subsequently marked with the sample time (e.g., time 0 + x min [T0+x])
–2-15 10mL Terumo syringe	Terumo Tokyo, Japan	SS+10L	These are drawn up on the day of the study and capped with the ampoule that contained the saline
— pre-drawn 0.9% saline flushes	Pfizer, NY, USA	61039117
–12-15 5mL Terumo syringes	Terumo Tokyo, Japan	SS+05S	Remain in sterile packaging until ready to withdraw a blood sample
Safety & Waste Equipment			All objects arranged on a plastic chair inside the scanner room on the same side as the arm from which the blood samples will be taken. Biohazard and non-biohazard waste bags to be used. Gloves and waste bags to be easily accessible when preparing the radioactivity in the dispensing area and when pipetting the plasma samples. Biohazard and non-biohazard waste bags to be used. All waste generated is checked with the Geiger counter to ensure that radioactive contaminated waste is stored until it is safe to be disposed of according to Australian Radiation Protection and Nuclear Safety Agency (APRANSA) guidelines for Radiation protection series No.6 (2017).
— Gloves	Westlab, VIC, Australia	663-219
— waste bags	Austar Packaging, VIC, Australia	YIW6090
–cello underpads ‘blueys’ Underpads 5 Ply	Halyard Health, NSW, Australia	2765A
–Blue Sharpie pen	Sharpie, TN, USA	S30063
Dose Syringes			Remain in sterile packaging until ready for use. All syringes used in this facility have an additional 20% volume capacity above the stated volume on the packaging. This is important for the 50mL syringe where the total capacity of 60mL is used
–5mL	Terumo Tokyo, Japan	SS+05S
— 20mL	Terumo Tokyo, Japan	SS+20L
–50mL	Terumo Tokyo, Japan	SS*50LE
–1 Terumo 18-gauge needle	Terumo Tokyo, Japan	NN+1838R	Remain in sterile packaging until ready to inject [18F]FDG into the saline bag
–100mL 0.9% saline bag	Baxter Pharmaceutical, IL, USA	AHB1307	Remain in sterile packaging until ready to inject [18F]FDG
Radiochemistry Lab Supplies
–Heraeus Megafuge 16 centrifuge; Rotor Bioshield 720	ThermoScientific MA, USA	75004230	Relative Centrifugal Force = 724 Our settings are 2000RPM for 5mins. Acceleration and deceleration curves set to 8
–Single well counter	Laboratory Technologies, Inc. IL, USA	630-365-1000	Complete daily quality control (includes background count) and protocol set to 18F and 4mins. Cross calibration is performed between the well counter, dose calibrator and scanner on a bi-monthly basis.
–Pipette	ISG Xacto, Vienna, Austria	LI10434	We use a 100-1000 μL set to 1000μL. It is calibrated annually.
–12-15 plasma counting tubes	Techno PLAS; SA Australia	P10316SU	Marked in the same manner as the LH blood tubes
–12-15 pipette tips	Expell Capp, Denmark	5130140-1
–3 test tube racks	Generic		Checked with a Geiger counter to ensure there is no radiation contamination on them
–500mL volumetric flask and distilled water	Generic		Need approximately 500mL of distilled water to prepare the reference for gamma counting
–Synchronised clocks in scanner room, console and radiochemistry lab	Generic		Synchronisation checks are routinely completed in the facility on a weekly basis
–Haemoglobin Monitor	EKF Diagnostic Cardiff, UK Haemo Control.	3000-0810-6801	Manufacturer recommended quality control performed before testing on participant’s blood sample.
–Glucometre	Roche Accu-Chek	6870252001	Accu-Chek Performa is used to measure participant blood sugar levels in mmol/L. Quality control is performed daily using high and low concentration solution control test.
Cannulating Equipment			Check expiry dates and train NMT to prepare aseptically for cannulation.
–Regulation tourniquet	CBC Classic Kimetec GmBH	K5020
–20, 22 and 24 gauge cannulas	Braun, Melsungen Germany	4251644-03; 4251628-03; 4251601-03
–tegaderm dressings	3M, MN USA	1624W
–alcohol and chlorhexidine swabs	Reynard Health Supplies, NSW Australia	RHS408
–0.9% saline 10mL ampoules; for flushes	Pfizer, NY, USA	61039117
–10mL syringes	Terumo Tokyo, Japan	SS+10L
–3-way tap	Becton Dickinson Connecta	394600
–IV bung	Safsite Braun PA USA	415068
–Optional extension tube, microbore extension set	M Devices, Denmark	IV054000
Scanner Room Equipment
–Siemens Biograph 3T mMR	Siemens, Erlangen, Germany
–Portable lead barrier shield	Gammasonics	Custom-built	MR-conditional lead barrier shield. Positioned at the 2000 Gauss line with the castors locked to provide additional shielding of the radioactivity connected to the infusion pump.
–Infusion pump BodyGuard 323 MR-conditional infusion pump	Caesarea Medical Electronics	300-040XP	MR-compatible. This model is cleared for use on 1.5 and 3T scanners at 2000 Gauss with castors locked.
–Infusion pump tubing	Caesarea Medical Electronics	100-163X2YNKS	Tubing is administration set with an anti-siphon valve and male luer lock (REF 100-163X2YNKS).
–Lead bricks	Custom built		Tested for ferromagnetic translational force
Other Equipment
–Syringe shields	Biodex, NY USA	Custom-built	There is a 5mL tungsten syringe shield that is MR-safe, as well as a 50mL lead shield that has been tested for ferromagnetic attraction prior to use in the MR-PET scanner. It is used to transport the radioactive dose from the radiochemistry lab into the scanner to minimise radiation exposure to the NMT.
–Geiger counter Model 26-1 Integrated Frisker	Ludlum Measurements, Inc. TX USA	48-4007	This is calibrated annually and used to monitor potential contamination and waste. It is not taken into the MR-PET scanner.