Deneysel Bir Sıçan Modelinde Kemik Metastazlarının Erken Teşhisi İçin Makine Öğrenme Algoritmaları
Summary
Bu protokol, erken metastatik hastalığı tespit etmek ve makrometazelere sonraki ilerlemeyi tahmin etmek için meme kanseri kemik metastazlarının sıçan modelinde manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ve pozitron emisyon tomografisinden (PET/BT) elde edilen görüntüleme parametrelerinin bir kombinasyonunu kullanmak üzere bir makine öğrenme algoritması yetiştirmek üzere tasarlanmıştır.
Abstract
Makine öğrenimi (ML) algoritmaları, bileşenlerini aşan bir doğrulukla sınıflandırma veya regresyon görevlerini gerçekleştirmek için farklı özelliklerin bir modele entegrasyonuna izin verir. Bu protokol, herhangi bir anormallik standart görüntüleme yöntemleri ile gözlemlenebilir önce bir sıçan modelinde meme kanseri kemik makrometazes büyümesini tahmin etmek için bir ML algoritması gelişimini açıklar. Böyle bir algoritma evreleme muayeneleri sırasında düzenli olarak kaçırılan erken metastatik hastalıkların (mikrometastaz) saptanması kolaylaşabilir.
Uygulanan metastaz modeli bölgeye özgüdür, yani sıçanlar sadece sağ arka ayaklarında metastaz gelişir. Modelin tümör alma oranı %60-%80 arasındadır, makrometazonlar manyetik rezonans görüntülemede (MRG) ve pozitron emisyon tomografisinde (PET/BT) indüksiyondan 30 gün sonra hayvanların bir alt kümesinde görünür hale gelirken, hayvanların ikinci bir alt kümesitümör büyüme göstermez.
Daha erken bir zaman noktasında edinilen görüntü incelemelerinden başlayarak, bu protokol MRG ile saptanan doku vasküvasomunu, PET/BT ile glukoz metabolizmasını gösteren özelliklerin çıkarılmasını ve makrometastatik hastalığın tahmini için en uygun özelliklerin belirlenmesini açıklamaktadır. Bu özellikler daha sonra iki gruptan biri olarak hayvanları sınıflandırmak için bir model ortalama nöral ağ (avNNet) içine beslenir: metastaz gelişecek ve diğer herhangi bir tümör geliştirmek olmaz. Protokol ayrıca, genel doğruluk, duyarlılık, özgüllük, negatif/pozitif tahmin değerleri, olasılık oranları ve bir alıcı çalışma karakteristiğinin geliştirilmesi gibi standart tanıparametrelerinin hesaplanmasını da açıklar. Önerilen protokolün bir avantajı esnekliğidir, çünkü sınırsız sayıda özellik içeren ayarlanabilir kombinasyonlarla farklı ML algoritmaları bir bolluğu eğitmek için kolayca adapte edilebilir. Ayrıca, onkoloji, enfeksiyon ve inflamasyon farklı sorunları analiz etmek için kullanılabilir.
Introduction
Bu protokolün amacı, MRI ve PET/CT’den çeşitli fonksiyonel görüntüleme parametrelerini model ortalamasılı bir sinir ağı (avNNet) ML algoritmasına entegre etmektir. Bu algoritma erken bir zaman diliminde meme kanseri kemik metastazları bir sıçan modelinde makrometazazların büyümesini tahmin, kemik içinde makroskopik değişiklikler henüz görünür değildir.
Makrometazların büyümesi öncesinde, yaygın olarak mikrometastatik hastalık olarak adlandırılan, yaygın olarak adlandırılan tümör hücrelerinin bir kemik iliği invazyonu oluşur1,2. Bu ilk invazyon metastatik hastalıkta erken bir adım olarak kabul edilebilir, ancak genellikle konvansiyonel evreleme muayeneleri sırasında cevapsız3,4. Mevcut görüntüleme yöntemleri tek başına kullanıldığında kemik iliği mikroinvazını tespit edemese de, vaskülarizasyon ve metabolik aktivite hakkında bilgi veren görüntüleme parametrelerinin bir kombinasyonunun daha iyi performans gösterdiği gösterilmiştir5. Bu tamamlayıcı fayda, farklı görüntüleme parametrelerinin ml algoritması olan bir avNNet’e birleştirilmesiyle elde edilir. Böyle bir avNNet herhangi bir görünür metastaz lar mevcut önce kemik makrometaztazoluşumunun güvenilir tahmin sağlar. Bu nedenle, görüntüleme biyobelirteçlerinin bir avNNet’e entegre edilmesi kemik iliği mikroinisti ve erken metastatik hastalık için bir taşıyıcı parametre görevi görebılabilir.
Protokolü geliştirmek için, çıplak sıçanlarda meme kanseri kemik metastazları daha önce açıklanan bir model kullanılmıştır6,7,8. Bu modelin avantajı site özgüllüğüdür, yani hayvanlar sadece sağ arka ayaklarında kemikli metastazlar geliştirirler. Ancak bu yaklaşımın tümör alma oranı %60-%80’dir, bu nedenle önemli sayıda hayvançalışma sırasında metastaz gelişmez. MRG ve PET/BT gibi görüntüleme yöntemleri kullanılarak metastaz varlığı enjeksiyon sonrası 30 günden (PI) saptanabilir. Daha önceki zaman noktalarında (örn. 10 PI) görüntüleme metastatik hastalık gelişecek hayvanlar la bu hastalık arasında ayrım yapmaz (Şekil 1).
Aşağıdaki protokolde açıklandığı gibi, 10. Sinir Ağları yapay düğümleri farklı katmanlar içinde birleştirir. Çalışma protokolünde, kemik iliği kan akımı ve metabolik aktivite için fonksiyonel görüntüleme parametreleri alt tabakayı temsil ederken, malignite tahmini üst tabakayı temsil eder. Ek bir ara katman, hem üst hem de alt katmana bağlı gizli düğümler içerir. Farklı düğümler arasındaki bağlantıların gücü yüksek doğruluk la ilgili sınıflandırma görevi gerçekleştirmek için ağın eğitimi sırasında güncelleştirilir9. Böyle bir sinir ağının doğruluğu daha da çeşitli modellerin çıkışları ortalama tarafından artırılabilir, bir avNNet sonuçlanan10.
Protocol
Representative Results
Discussion
ML algoritmaları, birkaç tahmine dayalı özelliği birleştirilmiş modele entegre etmek ve tek başına kullanıldığında ayrı bileşenlerinin kini aşan bir doğruluk elde etmek için kullanılan güçlü araçlardır. Yine de, gerçek sonuç birkaç kritik adıma bağlıdır. Farklı ML algoritmaları farklı sonuçlar verdiğiiçin kullanılan ML algoritması ilk olarak çok önemli bir faktördür. Bu protokolde kullanılan algoritma bir avNNet, ancak diğer umut verici algoritmalar Extreme Gradient Boosting<s…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Bu çalışma Alman Araştırma Vakfı (DFG, İşbirlikçi Araştırma Merkezi CRC 1181, alt proje Z02; Öncelikli Program μBone, projeler BA 4027/10-1 ve BO 3811), tarama cihazları için ek destek dahil (INST 410/77-1 FUGG ve INST 410/93-1 FUGG), ve Friedrich Alexander-Üniversitesi Erlangen-Nürnberg Gelişen Alanlar Girişimi (EFI) “Big Thera” tarafından.
Materials
| Binocular Operating Microscope | Leica | NA | |
| ClinScan MR System | Bruker | NA | |
| DICOM Viewer | Horos | NA | www.horosproject.org |
| Excel: Spreadsheet | Microsoft | NA | |
| FCS | Sigma | F2442-500ML | |
| Gadovist | Bayer-Schering | NA | |
| Inveon PET/CT | Siemens | NA | |
| Inveon Research Workplace Software | Siemens Healthcare GmbH | NA | |
| IVIS Spectrum | PerkinElmer | NA | |
| MDA-MB-231 human breast cancer cells | American Type Culture Collection | N/A | |
| Open-source data visualization, machine learning and data mining toolkit. | Orange3, University of Ljubljana | NA | https://orange.biolab.si/ |
| RPMI-1640 | Invitrogen/ThermoFisher | 11875093 | |
| Trypsin | Sigma | 9002-07-7 | |
| Vevo 3100 | VisualSonics | NA |
References
- D’Oronzo, S., Brown, J., Coleman, R. The role of biomarkers in the management of bone-homing malignancies. Journal of Bone Oncology. 9, 1-9 (2017).
- Ellmann, S., Beck, M., Kuwert, T., Uder, M., Bäuerle, T. Multimodal imaging of bone metastases: From preclinical to clinical applications. Journal of Orthopaedic Translation. 3 (4), 166-177 (2015).
- Braun, S., Pantel, K. Clinical significance of occult metastatic cells in bone marrow of breast cancer patients. The Oncologist. 6 (2), 125-132 (2001).
- Braun, S., Rosenberg, R., Thorban, S., Harbeck, N. Implications of occult metastatic cells for systemic cancer treatment in patients with breast or gastrointestinal cancer. Seminars in surgical oncology. 20 (4), 334-346 (2001).
- Ellmann, S., et al. Prediction of early metastatic disease in experimental breast cancer bone metastasis by combining PET/CT and MRI parameters to a Model-Averaged Neural Network. Bone. 120, 254-261 (2018).
- Bäuerle, T., Komljenovic, D., Berger, M. R., Semmler, W. Multi-modal imaging of angiogenesis in a nude rat model of breast cancer bone metastasis using magnetic resonance imaging, volumetric computed tomography and ultrasound. Journal of Visualized Experiments. (66), e4178 (2012).
- Merz, M., Komljenovic, D., Semmler, W., Bäuerle, T. Quantitative contrast-enhanced ultrasound for imaging antiangiogenic treatment response in experimental osteolytic breast cancer bone metastases. Investigative Radiology. 47 (7), 422-429 (2012).
- Bäuerle, T., et al. Characterization of a rat model with site-specific bone metastasis induced by MDA-MB-231 breast cancer cells and its application to the effects of an antibody against bone sialoprotein. International Journal of Cancer. 115 (2), 177-186 (2005).
- Patel, J., Goyal, R. Applications of Artificial Neural Networks in Medical Science. Current Clinical Pharmacology. 2 (3), 217-226 (2008).
- Naftaly, U., Intrator, N., Horn, D. Optimal ensemble averaging of neural networks. Network: Computation in Neural Systems. 8 (3), 283-296 (1997).
- Bäuerle, T., Merz, M., Komljenovic, D., Zwick, S., Semmler, W. Drug-induced vessel remodeling in bone metastases as assessed by dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging and vessel size imaging: A longitudinal in vivo study. Clinical Cancer Research. 16 (12), 3215-3225 (2010).
- Cheng, C., et al. Evaluation of treatment response of cilengitide in an experimental model of breast cancer bone metastasis using dynamic PET with 18F-FDG. Hellenic Journal of Nuclear Medicine. 14 (1), 15-20 (2011).
- Marturano-Kruik, A., et al. Human bone perivascular niche-on-a-chip for studying metastatic colonization. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 115 (6), 1256-1261 (2018).
- Sonntag, E., et al. In vivo proof-of-concept for two experimental antiviral drugs, both directed to cellular targets, using a murine cytomegalovirus model. Antiviral Research. 161, 63-69 (2019).
- . Horos – Free DICOM Medical Image Viewer | Open-Source Available from: https://www.horosproject.org/ (2015)
- . RStudio Team RStudio: Inteegrated Development for R Available from: https://rstudio.com (2015)
- Demšar, J., et al. Orange: Data Mining Toolbox in Python. Journal of Machine Learning Research. 14, 2349-2353 (2013).
- Saeys, Y., Inza, I., Larrañaga, P. A review of feature selection techniques in bioinformatics. Bioinformatics. 23 (19), 2507-2517 (2007).
- . CRAN – Package caret Available from: https://cran.r-project.org/web/packages/caret/index.html (2016)
- . CRAN: Package xgboost – Extreme Gradient Boosting Available from: https://cran.r-project.org/web/packages/xgboost/ (2019)
- Fernández-Delgado, M., Cernadas, E., Barro, S., Amorim, D., Fernández-Delgado, A. Do we Need Hundreds of Classifiers to Solve Real World Classification Problems. Journal of Machine Learning Research. 15, 3133-3181 (2014).
- Hira, Z. M., Gillies, D. F. A Review of Feature Selection and Feature Extraction Methods Applied on Microarray Data. Advances in Bioinformatics. 2015, 198363 (2015).
- Sánchez-Maroño, N., Alonso-Betanzos, A., Tombilla-Sanromán, M. Filter methods for feature selection – A comparative study. Lecture Notes in Computer Science (including subseries Lecture Notes in Artificial Intelligence and Lecture Notes in Bioinformatics). 4881, 178-187 (2007).
- Cawley, G. C., Talbot, N. L. C. C. Fast exact leave-one-out cross-validation of sparse least-squares support vector machines. Neural Network. 17 (10), 1467-1475 (2004).
- Forghani, R., et al. Radiomics and Artificial Intelligence for Biomarker and Prediction Model Development in Oncology. Computational and Structural Biotechnology Journal. 17, 995-1008 (2019).
- Jaffe, C. C. Measures of response: RECIST, WHO, and new alternatives. Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology. 24 (20), 3245-3251 (2006).
- Lambin, P., et al. Radiomics: Extracting more information from medical images using advanced feature analysis. European Journal of Cancer. 48 (4), 441-446 (2012).
- Gillies, R. J., Kinahan, P. E., Hricak, H. Radiomics: Images are more than pictures, they are data. Radiology. 278 (2), 563-577 (2016).
- Nioche, C., et al. Lifex: A freeware for radiomic feature calculation in multimodality imaging to accelerate advances in the characterization of tumor heterogeneity. Cancer Research. 78 (16), 4786-4789 (2018).
- Ellmann, S., et al. Application of machine learning algorithms for multiparametric MRI-based evaluation of murine colitis. PLOS ONE. 13 (10), 0206576 (2018).
