Acetylcholin Re-Challenge efter intrakoronar nitroglycerin administration

Summary

Denne protokol præsenterer acetylcholin rechallenge efter nitroglycerin som en add-on procedure til spasme provokation test. Formålet med denne teknik er at afsløre sameksisterende mikrovaskulær spasme hos patienter med epikardiespasmer og at vurdere den beskyttende virkning af nitroglycerin på patientniveau for at vejlede medicinsk behandling.

Abstract

Koronararteriespasmer (CAS) kan diagnosticeres hos en stor del af patienter med tilbagevendende angina med ikke-obstruktiv koronararteriesygdom (ANOCA) ved hjælp af acetylcholin (ACh) spasme provokation test. CAS kan yderligere opdeles i forskellige undertyper (fx fokal, diffus epikardial eller mikrovaskulær spasme), hver med forskellige patofysiologiske mekanismer, der kan kræve skræddersyet lægemiddelbehandling. Der mangler dokumentation for nitraters rolle i indstillingen af hver CAS-undertype, og effektiviteten kan variere pr. patient. For at vurdere pr. patientniveau, om nitroglycerin (NTG) kan forhindre inducerbar spasme, kan den vasospastiske ACh-dosis administreres igen efter administration af NTG som en del af spasmeprovokationstesten. Den forebyggende virkning af NTG vurderes ved at evaluere forbedringer i sværhedsgraden af inducerede symptomer, iskæmiske EKG-ændringer og ved at revurdere stedet og tilstanden af spasmer på angiografi. Denne teknik kan derfor bruges til at vurdere nitratresponsiviteten på patientniveau og afsløre sameksisterende mikrovaskulær spasme hos patienter med epikardiespasmer, der forhindres med NTG. NTG-udfordringen giver derfor mulighed for yderligere at guide målrettet terapi til CAS og give ny indsigt i den patofysiologiske mekanisme bag vasospastiske lidelser.

Introduction

Koronararteriespasmer (CAS) kan diagnosticeres hos en stor del af patienter med tilbagevendende angina angina og ikke-obstruktiv koronararteriesygdom (ANOCA) ved hjælp af spasmeprovokationstest med acetylcholin (ACh) 1,2,3,4. Det nylige CorMicA-forsøg viste, at identifikation og samtidig skræddersyet behandling af CAS vedvarende forbedrer patientens livskvalitet og reducerer angina^{pectoris byrde 5}. Normalt, når CAS er diagnosticeret, betragtes det som en særskilt sygdom og behandles med anti-vasospastisk medicin, såsom calciumantagonister og nitrater¹. Selvom CAS kan opdeles i forskellige undertyper med forskellige patofysiologiske mekanismer, der kan kræve skræddersyet lægemiddelbehandling⁶. CAS kan forekomme på et epikardieniveau, enten fokalt eller diffust, gennem epikardiekranspulsårerne eller på mikrovaskulært niveau. Førstnævnte defineres som vasospastisk angina (VSA) og sidstnævnte som mikrovaskulær angina (MVA) på grund af mikrovaskulær spasme ifølge studiegruppen COronary VAsomotor DISorders (COVADIS)^3,4. Desuden kan kombinationer af endotyper af CAS eksistere sammen, hvilket yderligere kan komplicere skræddersyet behandling. Dette er især vigtigt, da forekomsten af mikrovaskulær spasme kan maskeres under spasmeprovokation, når der opstår en samtidig epikardiespasme.

Som følge heraf kan behandling af disse patienter i klinisk praksis være besværlig og indlede en periode med forsøgs- og fejlbaseret behandling med forskellige anti-vasospastiske eller anti-anginale lægemidler. Især nitrater initieres ofte som førstelinjebehandling i kortvirkende form som redningsmedicin til akutte anginalangreb eller i langtidsvirkende form som vedligeholdelsesbehandling. Der mangler dokumentation for nitraters rolle i indstillingen af hver CAS-undertype, og effektiviteten kan variere pr. patient. Især i tilfælde af mikrovaskulær eller diffus distal epikardiespasme er effekten af NTG kontroversiel ^7,8. Desuden skal den terapeutiske effekt af kronisk NTG-behandling afvejes mod potentielle bivirkninger, såsom svær hovedpine og en forværret træningskapacitet ^9,10,11.

For nylig demonstrerede Seitz et al. den kliniske anvendelighed af ACh-rechallenge-teknikken efter NTG-administration som en tillægsprocedure til spasmeprovokationstesten¹². Dette udføres efter en positiv spasmeprovokationstest ved at genadministrere den vasospastiske dosis ACh på samme måde som selve den vasospastiske dosis 3 minutter efter administration af NTG. Til dette formål revideres COVALIS-kriterierne for at evaluere den forebyggende virkning af NTG, fx forbedring af symptomer, iskæmiske EKG-ændringer og revurdering af stedet og tilstanden af spasmer ved angiografi ^3,4. Desuden kan forebyggelse af epikardiespasmer under genudfordring afsløre sameksistensen af mikrovaskulær spasme.

Formålet med rechallenge efter NTG er derfor todelt: (1) at vurdere den forebyggende virkning af NTG på gentagelse af spasmer på et pr. patientniveau for at forbedre kliniske resultater og skræddersy behandling umiddelbart efter diagnosen, der stilles under spasmeprovokation og (2) at vurdere sameksistensen af mikrovaskulær spasme hos patienter med epikardiekoronararteriespasmer^{10, 13}.

En tidligere publikation af Ong et al. dækkede udførligt spasmeprovokationstesten¹⁴. I vores institut bruger vi en variation af denne protokol, hvor ACh-doserne administreres i 60 s i stedet for 20 s. Formålet med dette papir er at beskrive NTG-rechallenge som en add-on-procedure til ACh-spasmeprovokationstesten. Denne teknik kan udføres med hver type protokol, som demonstreret af Seitz et al., da resultaterne af NTG-rechallenge ikke var forskellige blandt de deltagende centre, der brugte forskellige protokoller.

Protocol

Intrakoronar ACh-test er godkendt af det lokale etiske udvalg i Academic Medical Center, og protokollen følger retningslinjerne fra Amsterdam UMC for human forskning. 1. Fremstilling af ACh-stamopløsningen Bland 20 mg ACh med de 2 ml solvens, der følger med pakningen (Materialetabel). Der tilsættes 1 ml ACh-opløsning til 499 ml 0,9 % NaCl for at skabe stamopløsningen, svarende til en dosis på 20 μg/ml. Fyld en steril skål…

Representative Results

Fortolkning af ACh-testen og rechallenge er baseret på kriterier defineret af COVADIS studiegruppe4. En positiv diagnose for CAS defineres som (i) reproduktion af de tidligere rapporterede symptomer såsom brystsmerter, åndenød eller andre symptomer og (ii) induktion af iskæmiske EKG-ændringer (ST-segment elevation eller depression eller U-bølger) som reaktion på ACh. (Figur 2). Det er derfor vigtigt at registrere et 12-bly-EKG kontinuerligt gennem hele testen …

Discussion

Nytten af ACh efter NTG-rechallenge har vist sig at være todelt: (1) at afsløre sameksistensen af mikrovaskulær spasme hos patienter med epikardiespasmer og (2) at vurdere den forebyggende effekt af NTG pr. Patient niveau for at vejlede medicinsk behandling¹². Uanset resultatet af spasmeprovokationstesten administreres intrakoronar NTG altid rutinemæssigt i målbeholderen efter testen, eller når der opstår alvorlige symptomer, iskæmiske EKG-ændringer eller epikardiespasmer. Tilføjelse af …

Materials

Cannula (various manufacturers)	BBraun	4206096
ComboMap system	Volcano-Philips	Model No. 6800 (Powers Up)
ComboWire XT Guide Wire	Volcano-Philips	9515	Doppler guidewire
Diagnostic catheter	Boston scientific	34356-661	H749343566610/ MODEL-6F MACH 1 JL3.5
Diagnostic catheter	Boston scientific	34356-686	H749343566860/MODEL – 6F MACH 1 JR4
FINECROSS MG Coronary Micro-Guide Catheter	Terumo	NC-F863A
Intracoronary NTG	hameln pharma gmbh	RVG 119982
Lidocaine HCL	Fresenius Kabi	RVG 51673
Miochol-E Acetylcholine chloride	Bausch & Lomb	NDC 240208-539-20
Sheath Radialis	Teleflex	AA15611S
Syringe- 10 mL	BBraun	4606108V
Visipaque	GE Healthcare	RVG 17665	Iodixanol injectable contrast medium