1-(2-[18F]फ्लोरोएथिल)-एल-ट्रिप्टोफैन का रेडियोसिंथेसिस एक-पॉट, दो-चरणप्रोटोकॉल का उपयोग करके
Summary
यहां, हम 1-(2-[18F] फ्लोरोएथिल) -एल-ट्रिप्टोफैन के रेडियोसिंथेसिस का वर्णन करते हैं, ट्रिप्टोफैन चयापचय का अध्ययन करने के लिए एक पॉज़िट्रॉन उत्सर्जन टोमोग्राफी इमेजिंग एजेंट, एक-पॉट का उपयोग करके, एक रेडियोकेमिकल पैदावार, उच्च एनाटिओमेरिक अतिरिक्त और उच्च विश्वसनीयता के साथ एक रेडियोकेमिस्ट्री संश्लेषण प्रणाली में दो-चरणीय रणनीति।
Abstract
Kynurenine Pathway (KP) ट्रिप्टोफैन चयापचय के लिए एक प्राथमिक मार्ग है। साक्ष्य दृढ़ता से बताते हैं कि केपी के मेटाबोलाइट्स ट्यूमर प्रसार, मिर्गी, न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों और उनके प्रतिरक्षा-मॉड्यूलेटरी, न्यूरो-मॉड्यूलेटरी और न्यूरोटॉक्सिक प्रभावों के कारण मनोवैज्ञानिक बीमारियों में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। ट्रिप्टोफैन चयापचय के मानचित्रण के लिए सबसे बड़े पैमाने पर उपयोग किए जाने वाले पॉज़िट्रॉन उत्सर्जन टोमोग्राफी (पीईटी) एजेंट, α-[11C] मिथाइल-एल-ट्रिप्टोफैन ([11C] AMT), श्रमसाध्य रेडियोसिंथेसिस प्रक्रियाओं के साथ 20 मिनट का एक छोटा सा आधा जीवन है। रेडियोसिंथेसिस [11C] AMT के लिए एक ऑनसाइट साइक्लोट्रॉन की आवश्यकता होती है। केवल सीमित संख्या में केंद्र प्रीक्लिनिकल अध्ययन और नैदानिक जांच के लिए [11C] एएमटी का उत्पादन करते हैं। इसलिए, एक वैकल्पिक इमेजिंग एजेंट का विकास जिसमें एक लंबा आधा जीवन है, विवो कैनेटीक्स में अनुकूल है, और स्वचालित करना आसान है, इसकी तत्काल आवश्यकता है। 1-(2-[18F] फ्लोरोएथिल)-एल-ट्रिप्टोफैन, एक फ्लोरीन-18-लेबल ट्रिप्टोफैन एनालॉग की उपयोगिता और मूल्य, सेल लाइन-व्युत्पन्न, रोगी-व्युत्पन्न और ट्रांसजेनिक ट्यूमर मॉडल में प्रीक्लिनिकल अनुप्रयोगों में रिपोर्ट किया गया है।
यह पेपर एक-पॉट, दो-चरणीय रणनीति का उपयोग करके 1-(2-[18F]फ्लोरोएथिल)-एल-ट्रिप्टोफैन के रेडियोसिंथेसिस के लिए एक प्रोटोकॉल प्रस्तुत करता है। इस प्रोटोकॉल का उपयोग करते हुए, रेडियोट्रेसर को 20 ± 5% (संश्लेषण के अंत में सही क्षय, एन > 20) रेडियोकेमिकल उपज में उत्पादित किया जा सकता है, जिसमें रेडियोकेमिकल शुद्धता और 95% से अधिक की एनाटिओमेरिक अधिकता दोनों होती है। प्रोटोकॉल में प्रत्येक चरण में 0.5 मिलीलीटर से अधिक प्रतिक्रिया विलायक के साथ एक छोटी सी अग्रदूत राशि है, संभावित रूप से विषाक्त 4,7,13,16,21,24-हेक्सोक्सा-1,10-डायजाबिसाइक्लो [8.8.8] हेक्साकोसेन (K222), और शुद्धिकरण के लिए एक पर्यावरणीय रूप से सौम्य और इंजेक्टेबल मोबाइल चरण की कम लोडिंग। प्रोटोकॉल को व्यावसायिक रूप से उपलब्ध मॉड्यूल में नैदानिक जांच के लिए 1-(2-[18F]फ्लोरोएथिल)-एल-ट्रिप्टोफैन का उत्पादन करने के लिए आसानी से कॉन्फ़िगर किया जा सकता है।
Introduction
मनुष्यों में, ट्रिप्टोफैन दैनिक आहार का एक आवश्यक घटक है। ट्रिप्टोफैन मुख्य रूप से किनुरेनिन मार्ग (केपी) के माध्यम से चयापचय किया जाता है। केपी को दो दर-सीमित एंजाइमों, इंडोलैमीन 2, 3-डाइऑक्सीजेनेस (आईडीओ) और ट्रिप्टोफैन 2, 3-डाइऑक्सीजेनेस (टीडीओ) द्वारा उत्प्रेरित किया जाता है। ट्रिप्टोफैन का 95% से अधिक किनुरेनिन और इसके डाउनस्ट्रीम मेटाबोलाइट्स में परिवर्तित हो जाता है, अंततः निकोटिनामाइड एडेनिन डाइन्यूक्लियोटाइड उत्पन्न करता है, जो सेलुलर ऊर्जा ट्रांसडक्शन के लिए आवश्यक है। केपी प्रतिरक्षा प्रणाली का एक प्रमुख नियामक है और न्यूरोप्लास्टिसिटी और न्यूरोटॉक्सिक प्रभाव1,2 का एक महत्वपूर्ण नियामक है। असामान्य ट्रिप्टोफैन चयापचय विभिन्न न्यूरोलॉजिकल, ऑन्कोलॉजिक, मनोवैज्ञानिक और चयापचय विकारों में फंसा हुआ है; इसलिए, रेडियोलेबल ट्रिप्टोफैन एनालॉग्स का नैदानिक जांच में बड़े पैमाने पर उपयोग किया गया है। दो सबसे आम नैदानिक रूप से जांच किए गए ट्रिप्टोफैन रेडियोट्रेसर 11C-α-मिथाइल-एल-ट्रिप्टोफैन ([11C]AMT) और 11C-5-hydroxytryptophan (11C-5-HTP)3 हैं।
1990 के दशक में, 11C-5-HTP का उपयोग सेरोटोनिन-स्रावित न्यूरोएंडोक्राइन ट्यूमर 4 की कल्पना करने और मेटास्टैटिक हार्मोन-दुर्दम्य प्रोस्टेटिक एडेनोकार्सिनोमा 5 की चिकित्सा का निदान और निगरानी करने के लिए किया गया था। बाद में, इसका उपयोग अंतःस्रावी अग्न्याशय 6 में सेरोटोनर्जिक प्रणाली के परिमाणीकरण के लिए एक इमेजिंग उपकरण के रूप में किया गया था। 11 सी-5-एचटीपी भी इंट्रापोर्टल आइलेट प्रत्यारोपण और टाइप 2 मधुमेह 7,8 में व्यवहार्य आइलेट्स का noninvasive पता लगाने के लिए एक आशाजनक अनुरेखक रहा है। पिछले दो दशकों में, कई रेडियोलेबल अमीनो एसिड नैदानिक जांच 9,10 के लिए उन्नत हो गए हैं। विशेष रूप से, कार्बन -11-लेबल ट्रिप्टोफैन एनालॉग [11C] एएमटी ने मस्तिष्क सेरोटोनिन संश्लेषण 11,12,13,14 के मानचित्रण के लिए और मिर्गी फोकी, एपिलेप्टोजेनिक ट्यूमर, ट्यूबरस स्केलेरोसिस कॉम्प्लेक्स, ग्लियोमास और स्तन कैंसर के स्थानीयकरण के लिए व्यापक ध्यान दिया है15,16,17,18,19,20 ,21,22,23,24,25,26. [11C] एएमटी में बच्चों में विभिन्न निम्न और उच्च ग्रेड के ट्यूमर में भी उच्च वृद्धि होती है27। इसके अलावा, मानव विषयों में [11C] एएमटी के गतिज अनुरेखक विश्लेषण का उपयोग विभिन्न ट्यूमर को अलग करने और ग्रेड करने और विकिरण-प्रेरित ऊतक चोट 15 से ग्लियोमा को अलग करने के लिए किया गया है। [11C] एएमटी-निर्देशित इमेजिंग मस्तिष्क विकारों में महत्वपूर्ण नैदानिक लाभ दिखाती है3,25। हालांकि, कार्बन -11 (20 मिनट) के छोटे आधे जीवन और श्रमसाध्य रेडियोसिंथेसिस प्रक्रियाओं के कारण, [11 सी] एएमटी का उपयोग ऑनसाइट साइक्लोट्रॉन और रेडियोकेमिस्ट्री सुविधा के साथ कुछ पीईटी केंद्रों तक सीमित है।
फ्लोरीन -18 में कार्बन -11 के 20 मिनट के आधे जीवन की तुलना में 109.8 मिनट का अनुकूल आधा जीवन है। तेजी से, प्रयासों को ट्रिप्टोफैन चयापचय 3,28 के लिए फ्लोरीन -18-लेबल वाले रेडियोट्रेसर्स के विकास पर ध्यान केंद्रित किया गया है। कुल 15 अद्वितीय फ्लोरीन -18 रेडियोलेबल ट्रिप्टोफैन रेडियोट्रेसर को रेडियोलेबलिंग, परिवहन तंत्र, इन विट्रो और विवो स्थिरता, बायोडिस्ट्रिब्यूशन और ट्यूमर अपटेक के संदर्भ में सूचित किया गया है। हालांकि, विवो डिफ्लुओरिनेशन में तेजी से कई अनुरेखकों के लिए देखा गया था, जिसमें 4-, 5-, और 6-[18F] फ्लोरोट्रिप्टोफन शामिल थे, जो आगे के नैदानिक अनुवाद 29 को पूर्वनिर्धारित करते थे। 5-[18F]फ्लोरो-α-मिथाइलट्रिप्टोफन (5-[18F]FAMT) और 1-(2-[18F]फ्लोरोएथिल)-L-tryptophan (L-[18F]FETrp, जिसे (S)-2-amino-3-(1-(2-[18F]fluoroethyl)-1H-indol-3-yl)propanoic acid, molecular weight 249.28 g/mole के रूप में भी जाना जाता है, के रूप में भी जाना जाता है। सी] अनियमित ट्रिप्टोफैन चयापचय 28 के साथ नैदानिक स्थितियों के मूल्यांकन के लिए एएमटी। 5-[18F] FAMT ने इम्यूनोकॉम्प्रोमाइज्ड चूहों के आईडीओ 1-पॉजिटिव ट्यूमर में उच्च अपटेक दिखाया और [11C] AMT28,30 की तुलना में KP को इमेजिंग करने के लिए अधिक विशिष्ट है। हालांकि, 5-[18F] FAMT की इन विवो स्थिरता एक संभावित चिंता का विषय बनी हुई है क्योंकि ट्रेसर 30 के 30 मिनट पोस्ट इंजेक्शन से परे विवो डिफ्लोरिनेशन डेटा में कोई रिपोर्ट नहीं किया गया है।
आनुवंशिक रूप से इंजीनियर मेडुलोब्लास्टोमा माउस मॉडल में एक प्रीक्लिनिकल अध्ययन से पता चला है कि जब 18F-fluorodeoxyglucose (18F-FDG) की तुलना में, L-[18F] FETrp में मस्तिष्क ट्यूमर में उच्च संचय था, विवो डिफ्लूओरिनेशन में नगण्य, और कम पृष्ठभूमि अपटेक, एक बेहतर लक्ष्य-से-गैर-लक्ष्य अनुपात 31,32 का प्रदर्शन करता है। चूहों में विकिरण डोसिमेट्री अध्ययनों से संकेत मिलता है कि एल-[18एफ] एफईटीआरपी में नैदानिक 18 एफ-एफडीजी पीईटी ट्रेसर 33 की तुलना में लगभग 20% कम अनुकूल डोसिमेट्री एक्सपोजर था। अन्य शोधकर्ताओं के निष्कर्षों के साथ समझौते में, प्रीक्लिनिकल अध्ययन डेटा मिर्गी, न्यूरो-ऑन्कोलॉजी, आत्मकेंद्रित और ट्यूबरस स्केलेरोसिस जैसे मस्तिष्क विकारों वाले मनुष्यों में असामान्य ट्रिप्टोफैन चयापचय की जांच के लिए एल-[18एफ] एफईटीआरपी के नैदानिक अनुवाद का समर्थन करने के लिए पर्याप्त सबूत प्रदान करता है28,31,32,33,34,35,36 . ट्रिप्टोफैन चयापचय, 11C-5-HTP, [11C] AMT, और L-[18F]FETrp के लिए तीन सबसे व्यापक रूप से जांच किए गए अनुरेखकों के बीच एक समग्र तुलना, तालिका 1 में दिखाई गई है। 11C-5-HTP और [11C] AMT दोनों में एक छोटा आधा जीवन और श्रमसाध्य रेडियोलेबलिंग प्रक्रियाएं हैं। एल-[18F] FETrp के रेडियोसंश्लेषण के लिए एक प्रोटोकॉल एक-पॉट, दो-चरणीय दृष्टिकोण का उपयोग करके यहां वर्णित किया गया है। प्रोटोकॉल में रेडियोलेबलिंग अग्रदूत की एक छोटी राशि का उपयोग, प्रतिक्रिया सॉल्वैंट्स की एक छोटी मात्रा, विषाक्त K222 की कम लोडिंग, और शुद्धिकरण और आसान निर्माण के लिए एक पर्यावरणीय रूप से सौम्य और इंजेक्टेबल मोबाइल चरण का उपयोग शामिल है।
Protocol
Representative Results
Discussion
ट्रिप्टोफैन मनुष्यों के लिए एक आवश्यक अमीनो एसिड है। यह मनोदशा, संज्ञानात्मक कार्य और व्यवहार के विनियमन में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। रेडियोलेबल ट्रिप्टोफैन डेरिवेटिव, विशेष रूप से कार्बन -11-?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
इस काम को डायग्नोस्टिक एंड रिसर्च पीईटी / एमआरआई सेंटर द्वारा समर्थित किया गया था, और बच्चों के लिए नेमोर्स / अल्फ्रेड आई ड्यूपॉन्ट अस्पताल में बायोमेडिकल रिसर्च एंड रेडियोलॉजी के विभागों द्वारा।
Materials
| [18F]Fluoride in [18O]H2O | PETNET Solutions Inc. | N/A | |
| 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabicyclo[8.8.8]hexacosane | ACROS | 291950010 | Kryptofix 222 or K222, 98% |
| Acetic acid | ACROS | 222142500 | 99.8% |
| Acetonitrile | Sigma-Aldrich | 271004 | anhydrous, 99.8% |
| Agilent 1260 HPLC system | Agilent Technologies | Agilent 1260 | Agilent 1260 series |
| Analytcial chiral HPLC column | Sigma-Aldrich | 12024AST | Astec CHIROBIOTIC T, 25 cm × 4.6 mm |
| Carbon dioxide, 60 LBS | Airgas | REFR744R200S | 99.99% |
| D-FETrp standard reference | Affinity Research Chemicals Inc | N/A | Custom synthesis |
| Empty sterile vial | Jubilant HollisterStier | 7515 | 20 mm closure, 10 mL |
| Ethanol | Decon Labs | 2716 | 200 proof, USP grade. ≥99.9% |
| Fisherbrand 13 mm Syringe Filter, 0.22 µm, PVDF, sterile | Fisher Scientific | 09-720-3 | |
| Hydrochloric acid | Sigma-Aldrich | 30721 | ≥37% |
| Isopropanol | Decon Labs | 8316 | 70%, sterile |
| L-[18F]FETrp radiolabeling precursor | Affinity Research Chemicals Inc | N/A | Custom synthesis |
| L-FETrp standard reference | Affinity Research Chemicals Inc | N/A | Custom synthesis |
| Light C8 cartridge | Waters | WAT036770 | Sep-Pak C8 plus light cartridge |
| Needle, 20 G x 1 | Becton-Dickinson & Co. | 305175 | |
| Needle, 20 G x 1 ½ | Becton-Dickinson & Co. | 305176 | |
| Needle, 21 G x 2 | Becton-Dickinson & Co. | 305129 | |
| Neutral aluminum oxide | Waters | WAT023561 | Sep-Pak alumina N plus light |
| Nylon membrane (0.20 µm ) | MilliPore | GNWP04700 | 47 mm |
| Pall Acrodisc 25 mm syringe sterile filter | Pall Corporation | 4907 | |
| PETCHEM radiochemistry synthesis system | PETCHEM Solutions Inc. Pinckney, MI | N/A | Radiosynthesizer |
| pH strips 2.0 – 9.0 | EMD Millipore | 1.09584.0001 | |
| Potassium carbonate | Sigma-Aldrich | 367877 | 99.995% |
| Quaternary methylammonium light cartridge | Waters | 186004051 | Sep-Pak QMA light |
| Semi-preparative C18 HPLC column | Phenomenex | 00D-4253-N0 | 100 × 10 mm |
| Semi-preparative chiral HPLC column | Sigma-Aldrich | 12034AST | Astec CHIROBIOTIC T, 25 cm × 10 mm |
| Sodium chloride injection 23.4% | APP Pharmaceutical, LLC | 18730 | USP grade |
| Sodium chloridei injection 0.9% | Hospira | NDC 0409-4888-10 | USP grade |
| Sodium hydroxide | Honeywell | 306576 | 99.99% |
| Spinal needle, 20 G x 3 ½ | Becton-Dickinson & Co. | 405182 | |
| Sterile alcohol prep pads | BioMed Resource Inc. | PC661 | |
| Sterile empty vials, 2 mL | Hollister Stier | 7505ZA | 13 mm closure |
| Sterile empty vials, 30 mL | Jubilant HollisterStier | 7520ZA | 20 mm closure |
| Syringe PP/PE, 3 mL, Luer Lock | Air-Tite | 4020-X00V0 | |
| Syringe PP/PE, 5 mL, Luer Lock | Becton-Dickinson & Co. | 309646 | |
| Syringe, PP/PE, 10 mL, NORM-JECT | Air-Tite | 4100-000V0 | |
| Syringe, 1 mL, Luer Slip | Becton-Dickinson & Co. | 309659 | |
| Syringe, 3 mL, Luer-Lock | Becton-Dickinson & Co. | 309657 | |
| Ultra high purity argon | Airgas | AR UHP300 | 99.999% |
| Ultrapure water | MilliporeSigma | ZRQSVP300 | Direct-Q 3 tap to pure and ultrapure water purification system |
References
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