I Silico Kliniske forsøg med hjerte-kar-sygdomme
Summary
Denne protokol demonstrerer arbejdsgangen på SILICOFCM-platformen til automatisk generering af en parametrisk model af venstre ventrikel fra patientspecifikke ultralydsbilleder ved at anvende en multiskala elektromekanisk model af hjertet. Denne platform muliggør in silico kliniske forsøg med det formål at reducere reelle kliniske forsøg og maksimere positive terapeutiske resultater.
Abstract
SILICOFCM-projektet har primært til formål at udvikle en beregningsplatform for kliniske in silico-forsøg med familiære kardiomyopatier (FCM’er). Det unikke kendetegn ved platformen er integrationen af patientspecifikke biologiske, genetiske og kliniske billeddata. Platformen tillader test og optimering af medicinsk behandling for at maksimere positive terapeutiske resultater. Således kan bivirkninger og lægemiddelinteraktioner undgås, pludselig hjertedød kan forhindres, og tiden mellem påbegyndelsen af lægemiddelbehandling og det ønskede resultat kan forkortes. Denne artikel præsenterer en parametrisk model af venstre ventrikel automatisk genereret fra patientspecifikke ultralydsbilleder ved at anvende en elektromekanisk model af hjertet. Lægemiddeleffekter blev ordineret gennem specifikke grænsebetingelser for indløbs- og udløbsflow, EKG-målinger og calciumfunktion for hjertemuskelegenskaber. Genetiske data fra patienter blev inkorporeret gennem ventrikelvæggens materielle egenskab. Apikal visningsanalyse involverer segmentering af venstre ventrikel ved hjælp af en tidligere trænet U-net-ramme og beregning af det grænsende rektangel baseret på længden af venstre ventrikel i den diastoliske og systoliske cyklus. M-mode visningsanalyse omfatter afgrænsning af de karakteristiske områder i venstre ventrikel i M-tilstandsvisningen. Efter ekstraktion af dimensionerne af venstre ventrikel blev der genereret et endeligt elementnet baseret på mesh-muligheder, og en endelig elementanalysesimulering blev kørt med brugerleverede indløbs- og udløbshastigheder. Brugere kan direkte visualisere på platformen forskellige simuleringsresultater såsom trykvolumen, trykbelastning og myokardiearbejdstidsdiagrammer samt animationer af forskellige felter såsom forskydninger, tryk, hastighed og forskydningsspændinger.
Introduction
Den hurtige udvikling af informationsteknologier, simuleringssoftwarepakker og medicinsk udstyr i de senere år giver mulighed for at indsamle en stor mængde klinisk information. Oprettelse af omfattende og detaljerede beregningsværktøjer er derfor blevet afgørende for at behandle specifik information fra overflod af tilgængelige data.
Fra lægernes synspunkt er det af afgørende betydning at skelne mellem “normale” versus “unormale” fænotyper hos en bestemt patient for at estimere sygdomsprogression, terapeutiske reaktioner og fremtidige risici. Nylige beregningsmodeller har signifikant forbedret den integrerende forståelse af hjertemuskulaturens opførsel i hypertrofisk (HCM) og dilateret (DCM) kardiomyopatier1. Det er afgørende at bruge en højopløselig, detaljeret og anatomisk nøjagtig model af helhjertet elektrisk aktivitet, hvilket kræver massive beregningstider, dedikeret software og supercomputere 1,2,3. En metode til en ægte 3D-hjertemodel er for nylig blevet udviklet ved hjælp af en lineær elastisk og ortotrop materialemodel baseret på Holzapfel-eksperimenter, som nøjagtigt kan forudsige det elektriske signaltransport- og forskydningsfelt inden for hjerte4. Udviklingen af nye integrative modelleringsmetoder kan være et effektivt redskab til at skelne mellem typen og sværhedsgraden af symptomer hos patienter med multigene lidelser og vurdere graden af svækkelse ved normal fysisk aktivitet.
Der er dog mange nye udfordringer for patientspecifik modellering. Det menneskelige hjertes fysiske og biologiske egenskaber er ikke mulige at bestemme fuldt ud. Ikke-invasive målinger omfatter normalt støjende data, hvorfra det er vanskeligt at estimere specifikke parametre for den enkelte patient. Storskala beregning kræver meget tid at køre, mens den kliniske tidsramme er begrænset. Patientpersonoplysninger bør forvaltes på en sådan måde, at genererede metadata kan genbruges, uden at det går ud over patientens fortrolighed. På trods af disse udfordringer kan hjertemodeller i flere skalaer indeholde et tilstrækkeligt detaljeringsniveau til at opnå forudsigelser, der nøje følger observerede forbigående reaktioner og derved giver løfte om potentielle kliniske anvendelser.
Men uanset den betydelige videnskabelige indsats fra flere forskningslaboratorier og den betydelige mængde tilskudsstøtte er der i øjeblikket kun en kommercielt tilgængelig softwarepakke til multiskala- og helhjertesimuleringer, kaldet SIMULIA Living Heart Model5. Det omfatter dynamisk elektromekanisk simulering, raffineret hjertegeometri, en blodgennemstrømningsmodel og komplet hjertevævskarakterisering, herunder passive og aktive egenskaber, fibrøs natur og elektriske veje. Denne model er målrettet til brug i personlig medicin, men den aktive materialekarakterisering er baseret på en fænomenologisk model introduceret af Guccione et al.6,7. Derfor kan SIMULIA ikke direkte og præcist oversætte de ændringer i kontraktile proteinfunktionelle egenskaber, der observeres i adskillige hjertesygdomme. Disse ændringer er forårsaget af mutationer og andre abnormiteter på molekylære og subcellulære niveauer6. Den begrænsede brug af SIMULIA-software til et lille antal applikationer i klinisk praksis er et godt eksempel på nutidens kampe med at udvikle multiskala menneskelige hjertemodeller på højere niveau. På den anden side motiverer det udviklingen af en ny generation af multiskala programpakker, der kan spore virkningerne af mutationer fra molekylær til organskala.
Hovedformålet med hjertets elektrofysiologi er at bestemme signaludbredelsen inde i torsoen og egenskaberne for alle rum 4,5,6. SILICOFCM8-projektet forudsiger udvikling af kardiomyopati ved hjælp af patientspecifikke biologiske, genetiske og kliniske billeddata. Det opnås med multiscale modellering af det realistiske sarkoeriske system, patientens genetiske profil, muskelfiberretning, væskestrukturinteraktion og elektrofysiologikobling. Virkningerne af venstre ventrikel deformation, mitralventilbevægelse og kompleks hæmodynamik giver detaljeret funktionel opførsel af hjerteforholdene hos en bestemt patient.
Denne artikel demonstrerer brugen af SILICOFCM-platformen til en parametrisk model af venstre ventrikel (LV), der genereres automatisk fra patientspecifikke ultralydsbilleder ved hjælp af en væskestrukturhjertemodel med elektromekanisk kobling. Apikale visnings- og M-mode-visningsanalyser af LV blev genereret med en dyb læringsalgoritme. Derefter blev den endelige elementmodel ved hjælp af meshgeneratoren bygget automatisk for at simulere forskellige grænsebetingelser for den fulde cyklus for LV-sammentrækning9. På denne platform kan brugerne direkte visualisere simuleringsresultaterne såsom trykvolumen, trykbelastning og myokardiearbejdstidsdiagrammer samt animationer af forskellige felter såsom forskydninger, tryk, hastighed og forskydningsspændinger. Inputparametre fra specifikke patienter er geometri fra ultralydsbilleder, hastighedsprofil i input- og outputgrænseflowbetingelserne for LV og specifik lægemiddelbehandling (f.eks. Entresto, digoxin, mavacamten osv.).
Protocol
Representative Results
Discussion
SILICOFCM-projektet er en in silico klinisk forsøgsplatform til design af virtuelle patientpopulationer til risikoforudsigelse, test af virkningerne af farmakologisk behandling og reduktion af dyreforsøg og kliniske forsøg på mennesker. Test af virkningerne af farmakologisk behandling blev modelleret med foreskrevne indløbs- / udløbsgrænsestrømningsbetingelser, calciumfunktion og materialevægsegenskaber. Denne platform integrerer multiskala metoder på sarkomisk niveau med helhjerteydelse og det funktio…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Denne undersøgelse er støttet af EU’s Horizon 2020 forsknings- og innovationsprogram under tilskudsaftalen SILICOFCM 777204 og Republikken Serbiens ministerium for uddannelse, videnskab og teknologisk udvikling gennem kontrakter nr. 451-03-68/2022-14/200107. Denne artikel afspejler kun forfatternes synspunkter. Europa-Kommissionen er ikke ansvarlig for den brug, der måtte blive gjort af de oplysninger, artiklen indeholder.
Materials
| SILICOFCM project | www.silicofcm.eu | open access for registered users |
References
- Gibbons Kroeker, C. A., Adeeb, S., Tyberg, J. V., Shrive, N. G. A 2D FE model of the heart demonstrates the role of the pericardium in ventricular deformation. American Journal of Physiology. 291 (5), 2229-2236 (2006).
- Pullan, A. J., Buist, M. L., Cheng, L. K. . Mathematically Modelling the Electrical Activity of the Heart – From Cell To Body Surface and Back Again. , (2005).
- Trudel, M. -. C., Dub´e, B., Potse, M., Gulrajani, R. M., Leon, L. J. Simulation of QRST integral maps with a membrane based computer heart model employing parallel processing. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 51 (8), 1319-1329 (2004).
- Kojic, M., et al. Smeared multiscale finite element models for mass transport and electrophysiology coupled to muscle mechanics. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. 7, 381 (2019).
- Baillargeon, B., Rebelo, N., Fox, D. D., Taylor, R. L., Kuhl, E. The Living Heart Project: A robust and integrative simulator for human heart function. European Journal of Mechanics – A/Solids. 48, 38-47 (2014).
- Guccione, J. M., McCulloch, A. D. Mechanics of active contraction in cardiac muscle: Part I–Constitutive relations for fiber stress that describe deactivation. TheJournal of Biomechanical Engineering. 115, 72-81 (1993).
- Guccione, J. M., Waldman, L. K., McCulloch, A. D. Mechanics of active contraction in cardiac muscle: Part II–Cylindrical models of the systolic left ventricle. The Journal of Biomechanical Engineering. 115, 82-90 (1993).
- Kojic, M., et al. Smeared multiscale finite element model for electrophysiology and ionic transport in biological tissue. Computers in Biology and Medicine. 108, 288-304 (2019).
- Wang, Y., Rudy, Y. Application of the method of fundamental solutions to potential-based inverse electrocardiography. Annals of Biomedical Engineering. 34 (8), 1272-1288 (2006).
- Van Oosterom, A. The use of the spatial covariance in computing pericardial potentials. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 46 (7), 778-787 (1999).
- Van Oosterom, A. The spatial covariance used in computing the pericardial potential distribution. Computational Inverse Problems in Electrocardiography. , 1-50 (2001).
- Van Oosterom, A. Source models in inverse electrocardiography. International Journal of Bioelectromagnetism. 5, 211-214 (2003).
- Van Oosterom, A. The equivalent double layer: source models for repolarization. Comprehensive Electrocardiology. , 227-246 (2010).
