大うつ病性障害のバイオマーカー駆動型個別化治療のための閉ループ神経刺激
Summary
高症状状態の患者特異的神経バイオマーカーによって引き起こされる脳深部刺激療法は、継続的な開ループ刺激と比較して、大うつ病性障害の症状をよりよく制御する可能性があります。このプロトコルは、患者特異的神経バイオマーカーを同定し、同定されたバイオマーカーに基づいて治療刺激の送達を制御するためのワークフローを提供する。
Abstract
脳深部刺激療法は、治療上の利益を得るために標的脳領域に電気刺激を投与することを含む。大うつ病性障害(MDD)の文脈では、これまでのほとんどの研究は、継続的または開ループ刺激を実施しており、有望ではあるがまちまちの結果をもたらしている。これらの混合結果に寄与する1つの要因は、刺激が適用されたときに起因する可能性があります。個別化された応答性の高い方法で高症状状態に特有の刺激投与は、継続的な刺激と比較して症状を軽減するのにより効果的であり、慣れに関連する治療効果の低下を回避する可能性があります。.さらに、1日当たりの刺激の総持続時間が短いことは、デバイスのエネルギー消費を低減するのに有利である。このプロトコルは、慢性的に埋め込まれた神経刺激装置を使用して、治療難治性MDDの個人に対して閉ループ刺激を達成する実験ワークフローを説明しています。このパラダイムは、高い症状の状態に関連する患者固有の神経バイオマーカーを決定し、この症状状態の読み出しによって刺激がトリガーされるようにデバイス検出器をプログラミングすることにかかっています。説明されている手順には、患者の症状レポートと同時に神経記録を取得する方法、状態空間モデルアプローチでこれらのデータを使用して低症状状態と高症状状態、および対応する神経機能を区別する方法、およびその後、閉ループ刺激療法を提供するようにデバイスをプログラムおよび調整する方法が含まれます。
Introduction
大うつ病性障害(MDD)は、ネットワークレベルの異常な活動と接続性を特徴とする神経精神疾患です1。この病気は、個人によって異なり、時間とともに変動し、さまざまな神経回路に起因する可能性のあるさまざまな症状を示します2,3。MDD患者の約30%は標準治療に難治性であり4、新しいアプローチの必要性を強調しています。
脳深部刺激療法(DBS)は、活動を調節することを目的として脳の標的領域に電流が供給される神経調節の一形態である。MDDの治療のためのDBSは、一部のアプリケーションでは非常に成功していますが5,6、より大規模な研究では複製にも失敗しています7,8。引用された研究はすべて開ループ刺激9を採用しており、推定治療刺激の送達は固定パラメータで連続的でした。対照的に、閉ループ刺激は、症状状態10に関連するプログラムされたバイオマーカーまたは神経活動パターンに基づいて刺激を提供する。閉ループ刺激には、応答性刺激と適応刺激の2つの主要な実装があります11。応答性刺激は、プログラムされた基準が満たされたときに、一定のパラメータ(周波数、振幅、パルス幅など)で刺激のバーストを提供します。適応刺激では、刺激パラメータは、複数の固定点または自動化された連続調整を有することができるアルゴリズムに従って、測定されたバイオマーカーの関数として動的に変化する。刺激は、適応刺激を用いて連続的または断続的であり得る。適応刺激は、パーキンソン病の症状を制御する上で開ループ刺激よりも優れた有効性を示しています12。てんかん13に対する応答性神経刺激は食品医薬品局(FDA)の承認を受けていますが、MDD14に対する応答性刺激、トゥレット症候群15および本態性振戦16に対する適応刺激の初期の調査でも治療上の利益が示されています。
閉ループ刺激を実装するには、生理学的信号を選択して追跡し、刺激をいつ送達すべきかを通知する必要があります。このフィードバックは、開ループ刺激と閉ループ刺激の主な違いであり、バイオマーカーを選択することによって実現されます。このプロトコルは、所与の個人が経験する症状の星座に従って個別化されたバイオマーカーを決定するための手順を提供する。患者全体の将来のメタアナリシスは、個人間で共通のバイオマーカーがあるかどうか、またはMDD症状と基礎となる回路の不均一な提示が個別化されたアプローチを必要とするかどうかを明らかにします17,18。神経活動の感知と電気刺激の送達の両方が可能なDBSデバイスを使用することで、このバイオマーカーの発見とその後の閉ループ神経調節の実装の両方が可能になります。このアプローチは、神経活動と特定の症状状態との間の密接な時間的関係を前提としており、すべての適応症または症状に適用できるとは限りません。
パーキンソン病や本態性振戦などの適応症には、末梢センサーを使用して測定できる症状(振戦、硬直など)がありますが、MDDの症状は通常、患者によって報告されるか、標準化された質問と観察を使用して臨床医によって評価されます。パーソナライズされたバイオマーカーを計算するのに十分なデータを収集するという文脈では、臨床医の評価は実用的ではないため、評価尺度による症状の患者報告が使用されます。このような尺度には、うつ病(VAS-D)、不安(VAS-A)、およびエネルギー(VAS-E)19の視覚的アナログ尺度、およびハミルトンうつ病評価尺度(HAMD-6)20の6つの質問形式が含まれます。神経活動の同時記録とこれらの自己報告症状評価の完了は、高症状状態に関連する、または高症状状態を予測する神経信号のスペクトル特徴間の関係を調べるために使用できるペアデータセットを提供します。
状態空間モデリングなどの計算アプローチを使用して、症状状態と神経機能の関係を明らかにすることができます。グラフ理論的方法は、測定22間の時間的近接性を明示的にモデル化することによって、異なる時間スケールにわたる状態の発見を可能にするので、状態空間21を特徴付けるのに魅力的である。症状状態空間モデルは、患者の症状の共通の表現型が存在する期間を特定し、患者のうつ病の特定の次元に対する評価が環境または状況に基づいて異なる症状のサブ状態を特定することができる。閉ループアプローチは、根底にある脳活動に基づく症状状態の検出に依存しています。機械学習の分類は、2つ以上の症状状態を最もよく区別する脳活動信号から導出された統計的特徴の組み合わせを識別するのに役立つ最後のステップです14。この2段階のアプローチは、時間の経過に伴う患者の症状の変動性を説明し、症状変動の体系的なパターンを脳活動に関連付けます。
本プロトコルは、NeuroPace応答性神経刺激システム(RNS)13,23を利用しています。最適な刺激部位とパラメータを決定する手順は、このプロトコルの範囲外です。ただし、閉ループ神経刺激を設計する際には、特定のデバイスの刺激能力を考慮することが重要です。このプロトコルで使用されるデバイスの場合、刺激は電流制御され、アノードとカソードの間で供給されます。1つまたは複数の電極接点またはCan(埋め込み型神経刺激装置[INS])を陽極または陰極として選択することができる。刺激周波数(1-333.3 Hz)、振幅(0-12 mA)、パルス幅(フェーズあたり40-1000 μs)、および持続時間(スティムあたり10-5000 ms)はすべて事前にプログラムされています。以前のパラメータは、最大5つの刺激療法に対して独立して設定できます。これらの治療法は、検出基準が満たされ続ける場合、順次提供されます。複数の刺激波形を同時に送達することはできません(例えば、2つの異なる周波数の刺激を同時に送達することはできません)。刺激波形は対称二相方形波であり、変更することはできません。
Protocol
Representative Results
Discussion
脳深部刺激療法は、パーキンソン病、本態性振戦、ジストニア、てんかんの確立された治療法となっており、他の多くの神経精神医学的状態において活発に研究されている26,27,28,29。DBSの大部分は、刺激が連続的に供給される開ループモードで供給されます。本質的に発作性の症状の場合、継続?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
この研究は、UCSF(KKS、ANK、NS、JF、VRR、KWS、EFC、ADK)の精神科を通じて、レイアンドダグマードルビーファミリー基金によってサポートされ、国立衛生研究所の賞番号によってサポートされました。K23NS110962(KWS)、脳&行動研究財団(KWS)からのNARSAD若手研究者助成金、および1907年のトレイルブレイザー賞(KWS)。
Materials
| Depth Lead | Neuropace | DL-330-3.5 | 30 cm length, 3.5 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-330-10 | 30 cm length, 10 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-344-3.5 | 44 cm length, 3.5 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-344-10 | 44 cm length, 10 mm contact spacing |
| Hat with velcro | Self-assembled | NA | Optional |
| Jupyter Notebook | Project Jupyter | NA | |
| Magnet | Neuropace | M-01 | |
| Programmer | Neuropace | PGM-300 | Clinician tablet |
| Python 3.10 | Python | NA | |
| Remote Monitor | Neuropace | 5000 | Patient laptop |
| Responsive Neurostimulation System (RNS) | Neuropace | RNS-320 | |
| Wand | Neuropace | W-02 |
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