Lukket sløyfe nevrostimulering for biomarkørdrevet, personlig behandling av alvorlig depressiv lidelse

Summary

Dyp hjernestimulering utløst av en pasientspesifikk nevral biomarkør av høy symptomtilstand kan bedre kontrollere symptomer på alvorlig depressiv lidelse sammenlignet med kontinuerlig, åpen sløyfe stimulering. Denne protokollen gir en arbeidsflyt for å identifisere en pasientspesifikk nevral biomarkør og kontrollere levering av terapeutisk stimulering basert på den identifiserte biomarkøren.

Abstract

Dyp hjernestimulering innebærer administrering av elektrisk stimulering til målrettede hjernegrupper for terapeutisk fordel. I sammenheng med alvorlig depressiv lidelse (MDD) har de fleste studier hittil administrert kontinuerlig eller åpen sløyfe stimulering med lovende, men blandede resultater. En faktor som bidrar til disse blandede resultatene kan stamme fra når stimuleringen påføres. Stimuleringsadministrasjon spesifikk for høysymptomtilstander på en personlig og responsiv måte kan være mer effektiv for å redusere symptomer sammenlignet med kontinuerlig stimulering og kan unngå reduserte terapeutiske effekter relatert til tilvenning. I tillegg er en lavere total varighet av stimulering per dag fordelaktig for å redusere enhetens energiforbruk. Denne protokollen beskriver en eksperimentell arbeidsflyt ved hjelp av en kronisk implantert nevrostimuleringsenhet for å oppnå stimulering med lukket sløyfe for personer med behandlingsrefraktær MDD. Dette paradigmet er avhengig av å bestemme en pasientspesifikk nevral biomarkør som er relatert til tilstander med høye symptomer og programmering av enhetsdetektorene, slik at stimulering utløses av denne avlesningen av symptomtilstand. De beskrevne prosedyrene inkluderer hvordan man oppnår nevrale opptak samtidig med pasientens symptomrapporter, hvordan man bruker disse dataene i en tilstandsrommodelltilnærming for å skille mellom lav- og høysymptomtilstander og tilsvarende nevrale funksjoner, og hvordan man deretter programmerer og justerer enheten for å levere stimuleringsbehandling med lukket sløyfe.

Introduction

Major depressive disorder (MDD) er en nevropsykiatrisk sykdom preget av nettverksnivå avvikende aktivitet og tilkobling¹. Sykdommen manifesterer en rekke symptomer som varierer mellom individer, svinger over tid, og kan stamme fra forskjellige nevrale kretser ^2,3. Omtrent 30% av personer med MDD er motstandsdyktige mot standardbehandlinger⁴, noe som fremhever et behov for nye tilnærminger.

Dyp hjernestimulering (DBS) er en form for nevromodulering der elektrisk strøm leveres til målrettede områder av hjernen med mål om å modulere aktiviteten. DBS for behandling av MDD har vært svært vellykket i noen applikasjoner ^5,6, men har heller ikke klart å replikere i større studier ^7,8. Alle de siterte studiene benyttet åpen sløyfe-stimulering⁹, der leveransen av antatt terapeutisk stimulering var kontinuerlig med faste parametere. I motsetning til dette gir stimulering med lukket sløyfe stimulering basert på en programmert biomarkør eller nevral aktivitetsmønster assosiert med symptomtilstanden¹⁰. Det er to hovedimplementeringer av stimulering med lukket sløyfe: responsiv stimulering og adaptiv stimulering¹¹. Responsiv stimulering gir utbrudd av stimulering med konstante parametere (f.eks. frekvens, amplitude, pulsbredde) når de programmerte kriteriene er oppfylt. Med adaptiv stimulering endres stimuleringsparametrene dynamisk som en funksjon av den målte biomarkøren, i henhold til algoritmen, som kan ha flere fikspunkter eller automatisert kontinuerlig justering. Stimulering kan være kontinuerlig eller intermitterende med adaptiv stimulering. Adaptiv stimulering har vist overlegen effekt av åpen sløyfe-stimulering ved å kontrollere symptomer på Parkinsons sykdom¹². Responsiv nevrostimulering for epilepsi 13 er godkjent av Food and Drug Administration (FDA), mens tidlige undersøkelser av responsiv stimulering for MDD 14 og adaptiv stimulering for Tourettes syndrom¹⁵ og essensiell tremor¹⁶ også viser terapeutisk nytte.

For å implementere stimulering med lukket sløyfe, må et fysiologisk signal velges og spores for å informere når stimulering skal leveres. Denne tilbakemeldingen er nøkkelforskjellen mellom stimulering med åpen sløyfe og lukket sløyfe og realiseres ved å velge en biomarkør. Denne protokollen gir en prosedyre for å bestemme en personlig biomarkør i henhold til konstellasjonen av symptomer som oppleves av et gitt individ. Fremtidige metaanalyser på tvers av pasienter vil avsløre om det er felles biomarkører på tvers av individer, eller om den heterogene presentasjonen av MDD-symptomer og de underliggende kretsene nødvendiggjør en personlig tilnærming^17,18. Bruk av DBS-enheter som er i stand til både å registrere nevral aktivitet og levere elektrisk stimulering, muliggjør både oppdagelsen av denne biomarkøren og den påfølgende implementeringen av lukket sløyfe-nevromodulering. Denne tilnærmingen forutsetter et nært tidsmessig forhold mellom nevral aktivitet og spesifikke symptomtilstander og kan ikke være anvendelig for alle indikasjoner eller symptomer.

Mens indikasjoner som Parkinsons sykdom og essensiell tremor har symptomer som kan måles ved hjelp av perifere sensorer (f.eks. Tremor, stivhet), blir symptomer på MDD vanligvis rapportert av pasienten eller vurdert av en kliniker ved hjelp av standardiserte spørsmål og observasjon. I sammenheng med å samle tilstrekkelige data til å beregne en personlig biomarkør, er klinikervurderinger ikke praktiske, og derfor brukes pasientrapporter om symptomer gjennom vurderingsskalaer. Slike skalaer inkluderer visuelle analoge skalaer av depresjon (VAS-D), angst (VAS-A) og energi (VAS-E)¹⁹, og seksspørsmålsformen til Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-6)²⁰. Samtidige registreringer av nevral aktivitet og fullføring av disse selvrapporterte symptomvurderingene gir et sammenkoblet datasett som kan brukes til å se på forholdet mellom spektrale egenskaper i nevrale signaler relatert til eller prediktiv for høye symptomtilstander.

Beregningsmessige tilnærminger, for eksempel tilstandsrommodellering, kan brukes til å avdekke forhold mellom symptomtilstander og nevrale egenskaper. Grafteoretiske metoder er attraktive for å karakterisere et tilstandsrom²¹ fordi de muliggjør oppdagelsen av tilstander over forskjellige tidsskalaer ved eksplisitt å modellere den tidsmessige nærheten mellom målinger²². En symptomtilstandsrommodell identifiserer tidsperioder der det er en felles fenotype av pasientens symptomer og kan finne symptomundertilstander der rangeringene på spesifikke dimensjoner av pasientens depresjon varierer basert på miljøet eller konteksten. En lukket sløyfe-tilnærming er avhengig av påvisning av symptomtilstander basert på underliggende hjerneaktivitet. Maskinlæringsklassifisering er et siste trinn som bidrar til å identifisere en kombinasjon av statistiske trekk avledet fra hjerneaktivitetssignaler som best skiller to eller flere symptomtilstander¹⁴. Denne to-trinns tilnærmingen forklarer variabiliteten i pasientens symptomer over tid og knytter systematiske mønstre av symptomvariasjon til hjerneaktivitet.

Den nåværende protokollen benytter NeuroPace Responsive Neurostimulation System (RNS)^13,23. Prosedyrer for å bestemme det optimale stimuleringsstedet/parametrene er utenfor omfanget av denne protokollen. Imidlertid er stimuleringsegenskapene til en gitt enhet viktig å vurdere når man designer nevrostimulering med lukket sløyfe. For enheten som brukes i denne protokollen, er stimuleringen strømstyrt og leveres mellom anoden(e) og katoden(e). En eller flere elektrodekontakter eller Can (implanterbar nevrostimulator [INS]) kan velges som anode(r) eller katode(r). Stimuleringsfrekvens (1-333,3 Hz), amplitude (0-12 mA), pulsbredde (40-1000 μs per fase) og varighet (10-5000 ms, per stim) er alle forhåndsprogrammert. De tidligere parametrene kan settes uavhengig for opptil fem stimuleringsbehandlinger; Disse terapiene leveres sekvensielt hvis deteksjonskriteriene fortsetter å være oppfylt. Det er ikke mulig å levere flere stimuleringsbølgeformer samtidig (f.eks. kan man ikke levere to forskjellige frekvenser av stimulering samtidig). Stimuleringsbølgeformen er en symmetrisk bifasisk rektangulær bølge og kan ikke endres.

Protocol

Denne protokollen har blitt gjennomgått og godkjent av University of California, San Francisco Institutional Review Board. 1. Enhetsoppsett for pasientopptak hjemme Arbeid med en representant fra enhetsfirmaet for å angi fire konfigurerte kanaler for anskaffelse, to fra hver implanterte kundeemne.MERK: Hver kanal registrerer et bipolart opptak. Konfigurerte kanaler kan bruke tilstøtende (f.eks. 1-2, 3-4) eller sammenflettede (f.eks. 1-3, 2-4) elektrodekontakte…

Representative Results

Data som samles inn og presenteres her, er fra én pasient med firekanals avledninger implantert i høyre orbitofrontale cortex (OFC) og høyre subgenuale cingulat (SGC) (figur 1). En bly med 10 mm senter-til-senter-stigning ble brukt til OFC for å målrette både mediale og laterale aspekter, mens en bly med 3,5 mm stigning ble brukt til SGC for å få mer romlig konsentrert dekning. Fire bipolare opptakskanaler ble programmert ved hjelp av tilstøtende kontakter: OFC1-OFC2, OFC3-OFC4, SGC…

Discussion

Dyp hjernestimulering har blitt en etablert terapi for Parkinsons sykdom, essensiell tremor, dystoni og epilepsi, og blir aktivt undersøkt i en rekke andre nevropsykiatriske tilstander^26,27,28,29. De aller fleste DBS leveres i åpen sløyfe-modus, der stimulering leveres kontinuerlig. For symptomer som er paroksysmale i naturen, kan kontinuerlig stimulering føre til uønskede bivirkninger ell…

Materials

Depth Lead	Neuropace	DL-330-3.5	30 cm length, 3.5 mm contact spacing
Depth Lead	Neuropace	DL-330-10	30 cm length, 10 mm contact spacing
Depth Lead	Neuropace	DL-344-3.5	44 cm length, 3.5 mm contact spacing
Depth Lead	Neuropace	DL-344-10	44 cm length, 10 mm contact spacing
Hat with velcro	Self-assembled	NA	Optional
Jupyter Notebook	Project Jupyter	NA
Magnet	Neuropace	M-01
Programmer	Neuropace	PGM-300	Clinician tablet
Python 3.10	Python	NA
Remote Monitor	Neuropace	5000	Patient laptop
Responsive Neurostimulation System (RNS)	Neuropace	RNS-320
Wand	Neuropace	W-02