Stress léger chronique imprévisible chez les rats basé sur la médecine mongole
Summary
Ce protocole décrit un modèle de stress léger chronique imprévisible (CUMS) pour la dépression basé sur la théorie médicale mongole, ainsi que des méthodes de validation des tests comportementaux.
Abstract
La dépression est un trouble affectif répandu et constitue l’une des principales causes d’invalidité dans le monde. Les limites des interventions pharmacologiques actuelles contribuent au lourd fardeau sanitaire attribué à cette maladie. Il est urgent de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents de la dépression, ce qui rend les modèles précliniques à potentiel translationnel très précieux. La médecine mongole, un sous-ensemble de la médecine traditionnelle, postule que l’apparition de la maladie est étroitement liée à l’équilibre du vent, de la bile et des mucosités. Dans cette étude, nous introduisons un protocole pour la méthode du stress léger chronique imprévisible (CUMS) chez le rat. Dans ce cadre, les rats sont soumis à une série de facteurs de stress fluctuants et légers pour induire un phénotype semblable à celui de la dépression, imitant la pathogenèse de la dépression humaine. Les tests comportementaux utilisés dans ce protocole comprennent le test de préférence de saccharose (SPT), indiquant l’anhédonie, un symptôme central de la dépression ; le test en champ ouvert (OFT), qui mesure les niveaux d’anxiété ; et le test du labyrinthe aquatique de Morris (MWM), qui évalue la mémoire spatiale et les capacités d’apprentissage. La méthode CUMS démontre la capacité d’induire une anhédonie et de provoquer des déficits comportementaux à long terme. De plus, ce protocole est plus aligné sur la théorie médicale mongole que d’autres modèles animaux conçus pour susciter un comportement semblable à la dépression. Le développement de ce modèle animal et les recherches ultérieures fournissent une base solide pour de futures études innovantes dans le domaine de la médecine mongole.
Introduction
Le trouble dépressif majeur (TDM) est une maladie mentale répandue, se classant au troisième rang des causes d’invalidité dans le monde et affectant plus de 300 millions de personnes1,2,3. On estime notamment qu’au moins la moitié des personnes touchées ne reçoivent pas de traitement adéquat4. Compte tenu de cette lacune, les modèles animaux constituent un outil crucial pour étudier l’étiologie de la dépression. À ce jour, il existe plus de 20 modèles animaux différents pour la dépression5. Parmi ceux-ci, le modèle de stress léger imprévisible chronique (CUMS), affiné par Paul Winer en 1987, est le plus fréquemment utilisé6. Le modèle CUMS part du principe que l’exposition des rongeurs à un large éventail de facteurs de stress socio-environnementaux entraîne des symptômes tels que l’anxiété, la tension et la dépression. La méthodologie consiste à exposer les animaux à divers facteurs de stress légers pendant plusieurs semaines, aboutissant à une série de modifications comportementales, notamment l’anhédonie et les comportements dépressifs7,8. Ces changements s’accompagnent de changements dans les profils endocriniens et de neurotransmetteurs, tels qu’une réduction de la 5-HT9,10. Ces résultats reflètent étroitement ceux observés chez les humains diagnostiqués avec un TDM, validant ainsi l’utilité du modèle. Le modèle CUMS est particulièrement apprécié pour son efficacité dans l’évaluation des antidépresseurs, manifestant des niveaux élevés de validité superficielle, structurelle et prédictive11,12. Contrairement à d’autres modèles, le CUMS est sensible aux effets de l’administration chronique d’antidépresseurs monoaminergiques. Par exemple, il a été démontré que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) tels que le citalopram, la paroxétine et la fluoxétine préviennent et inversent l’anhédonie dans des conditions de stress chronique12,13. De plus, de nouveaux antidépresseurs à action rapide, tels que la kétamine, ont également démontré leur efficacité dans ce modèle14,15. En revanche, d’autres tests comme le test de nage forcée (FST) et le test de suspension de la queue (TST) sont moins fiables pour modéliser les changements de comportement à long terme, reflétant souvent des adaptations au stress aigu plutôt que des symptômes persistants de dépression16. Ces caractéristiques soulignent la validité robuste du modèle CUMS dans la recherche sur la dépression. L’une des caractéristiques les plus saillantes du modèle CUMS, reconnu pour sa grande fiabilité dans les études classiques, est l’anhédonie, c’est-à-dire l’incapacité d’éprouver du plaisir ou de l’intérêt pour les activités quotidiennes17,18. Ce phénomène est couramment évalué à l’aide de tests de préférence pour le saccharose, et il a été démontré que de nombreux antidépresseurs inversent la réduction de la consommation de saccharose. Plusieurs autres paramètres sont également couramment utilisés dans la littérature CUMS, y compris le test en champ ouvert (OFT), qui évalue le comportement moteur volontaire, les tendances exploratoires et la tension, évaluant ainsi la gravité de la dépression19. D’autres tests tels que le labyrinthe élevé plus (EPM) évaluent les comportements anxiogènes, le test du labyrinthe aquatique Morris (MWM) examine le fonctionnement cognitif20, et le TSF évalue la susceptibilité aux émotions négatives et au désespoir comportemental20. De plus, la majorité des facteurs de stress qui affectent les humains sont de nature sociale. Les personnes ayant des relations sociales sous-optimales, caractérisées par des activités sociales, des réseaux et un soutien limités, courent un risque accru de contracter diverses maladies21,22. Cela est également pertinent dans le cas des rongeurs, qui sont des animaux sociaux vivant en groupe. Par exemple, les rats qui sont logés en isolement présentent des caractéristiques de ce qu’on appelle le syndrome d’isolement, qui induit un stress social et accélère l’apparition de la dépression23.
La médecine mongole, une branche importante de la médecine chinoise, postule que l’apparition de la maladie est une interaction complexe entre des facteurs intrinsèques et externes. Ces facteurs externes, appelés les quatre conditions auxiliaires, englobent le changement climatique, l’alimentation, le mode de vie et les événements soudains tels que les infections, les incidents surprenants et les troubles psychologiques. Le processus de la maladie est conceptualisé comme une interaction continue entre trois éléments, appelés les trois types d’homors, et les sept constituants corporels, de concert avec lesquatre conditions auxiliaires. La médecine mongole soutient que le corps humain fonctionne comme une entité intégrée, maintenue par un équilibre relatif entre les trois homors. Une perturbation de cet équilibre est considérée comme un précurseur de la maladie24. Étant donné le rôle central de l’expérimentation animale dans le rapprochement entre la médecine traditionnelle et la médecine moderne, il est crucial de développer des modèles animaux pertinents pour la recherche dans le domaine de la médecine mongole. En conséquence, nous avons utilisé une méthodologie d’isolement de 28 jours couplée à CUMS pour simuler ces facteurs de stress physiologiques et psychologiques. Nous avons sélectionné neuf facteurs de stress imprévisibles spécifiques et avons cherché à étayer cette méthode de modélisation à travers la théorie des trois homors de la médecine mongole. L’établissement d’un modèle animal robuste est fondamental pour faire progresser la recherche fondamentale en médecine mongole et contribuera de manière significative à ses études fondamentales.
Protocol
Representative Results
Discussion
La dépression est un trouble mental caractérisé par des symptômes tels que la mauvaise humeur, le manque de plaisir et une baissed’énergie. Dans le domaine de la recherche sur la dépression, l’établissement d’un modèle animal fiable est crucial pour faire progresser les interventions thérapeutiques. Parmi les différents modèles animaux, le modèle CUMS est particulièrement remarquable pour sa grande fiabilité, sa validité et sa congruence avec les caractéristiques de la dépre…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Nous sommes reconnaissants pour l’instrumentation et le laboratoire fournis par la faculté de médecine mongole de l’Université de médecine de Mongolie intérieure, en Chine. Cette étude a reçu le soutien financier de la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine (subvention n° 81760762) et du projet de l’Université médicale de Mongolie intérieure de Chine (subvention n° 100). YKD2022MS074), et le projet de recherche scientifique de l’enseignement supérieur en Mongolie intérieure, en Chine (subvention n°. NJZY22661) et le projet de fonds ouverts du Laboratoire clé de médecine chinoise et mongole dans la région autonome de Mongolie intérieure, Chine (subvention n°. MYX2023-K07).
Materials
| 1.5 mL centrifuge tube | service Biotechnology Co., Ltd | EP-150-M | |
| 1000 µL Pipette | service Biotechnology Co., Ltd | IC021198160223 | |
| 10 µL pipette tip | service Biotechnology Co., Ltd | IC012395160823 | |
| 10 µL pipette tip | service Biotechnology Co., Ltd | TP-10 | |
| 1250 µL pipette tip | service Biotechnology Co., Ltd | TP-1250 | |
| 2 mL centrifuge tube | service Biotechnology Co., Ltd | EP-200-M | |
| 200 µL pipette tip | service Biotechnology Co., Ltd | TP-200 | |
| 200 µL pipette tip | service Biotechnology Co., Ltd | IC021029160323 | |
| 300 µL Multi-Channel Pipette | service Biotechnology Co., Ltd | IC091006161022 | |
| 50 µL Pipette | service Biotechnology Co., Ltd | DS35110 | |
| Automatic plate washing machine | rayto Life Sciences Co., Ltd | RT-3100 | |
| Benchtop High-Speed Freezing Centrifuge | dalong construction Co., Ltd | D3024R | |
| electronic balance | Mettler Toledo International Trade (Shanghai) Co., Ltd | ME203E/02 | |
| Electrothermal blast drying oven | Labotery Experimental Instrument Equipment Co., Ltd | GEL-70 | |
| Enzyme Label Detector | BioTeK Co., Ltd | Epoch | |
| High Speed Tissue Grinder | service Biotechnology Co., Ltd | KZ- -F |
|
| Horizontal Freezer | Mellow Group Co., Ltd | BCD-318AT | |
| Laboratory Ultrapure Water Machine | Jinan Aiken Environmental Protection Technology Co., Ltd | AK-RO-C2 | |
| Morris water maze video trail analysing system | Tai Meng Tech Co., Ltd | WMT-200 | |
| Rat 5-HT ELISA Kit | Lian Ke bio Co., Ltd,China | 96T/48T | |
| SPF grade Sprague Dawley (SD) rats | SPF (Beijing) Biotechnology Co | SCXK(JING)2019-0010 | |
| Sprague Dawley rats | Beijing Biotechnology Co., Ltd, China | SCXK (JING) 2019-0010 | |
| Vertical Refrigerated Display Cabinet | Xingx Group Co., Ltd | LSC-316C | |
| video tracking system | Tai Meng Tech Co., Ltd | ZH-ZFT | |
| vortex mixer | Servicebio technology Co., Ltd | MV-100 |
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