UGI रिएक्शन के समानांतर संश्लेषण और स्वचालित तरल हैंडलिंग का उपयोग अनुकूलन
Summary
UGI प्रतिक्रिया यौगिकों के विभिन्न पुस्तकालयों के लिए जल्दी से बनाने के लिए एक सुविधाजनक तरीका हो साबित कर दिया है. यह एक amine की प्रतिक्रिया, एक एल्डिहाइड, एक carboxylic एसिड और मेथनॉल में एक आम तौर पर कमरे के तापमान पर isonitrile शामिल है. इस वीडियो में, हम एक 48 स्लॉट Mettler Toledo निस्पंदन ट्यूब और एक Mettler Toledo MiniMapper स्वचालित तरल हैंडलर अभिकर्मकों और विलायक देने के लिए इस्तेमाल किया गया था के साथ सुसज्जित MiniBlock का उपयोग. ब्याज के मापदंडों के एकाग्रता, विलायक संरचना और अभिकर्मकों के कुछ अतिरिक्त थे.
Abstract
एक UGI furfurylamine, benzaldehyde, BOC ग्लाइसिन और टी butylisocyanide के मिश्रण को शामिल प्रतिक्रिया के अनुकूलन में वर्णित है. 48 समानांतर प्रयोगों की तीन प्रतियों चलाता है रिपोर्ट कर रहे हैं, एकाग्रता, विलायक और अभिकर्मकों के कुछ से अधिक अलग है. उत्पाद के अलगाव एक सरल निस्पंदन और धोने की प्रक्रिया के द्वारा प्राप्त किया गया था. उच्चतम प्राप्त उपज 0.4 1.2 eq के साथ एम मेथनॉल से 66% था. imine की. यह 49% से मेथनॉल में 0.4 एम पर equimolar एकाग्रता के तहत प्रारंभिक प्रतिक्रिया प्राप्त उपज में काफी ऊपर है. 0.4M या 0.2M के अभिकर्मक सांद्रता के साथ मेथनॉल समाधान बेहतर पैदावार दे दी जबकि 0.07M पर सभी विलायक सिस्टम खराब प्रदर्शन किया. 0.2M मेथनॉल, और इथेनॉल / मेथनॉल (60/40) के मिश्रण से कम सांख्यिकीय थे भी उतना ही अच्छा है, जबकि THF / मेथनॉल (60/40) गरीब था और acetonitrile / मेथनॉल (60/40) मध्यवर्ती था. वेग पैदावार का अच्छा reproducibility को दोहराने के इन प्रयोगों में प्राप्त किया गया था, सूक्ष्म बातचीत के लिए सकारात्मक पहचान की जा प्रभावों के लिए अनुमति देता है.
Protocol
परिचय UGI प्रतिक्रिया करने के लिए जल्दी यौगिकों के विभिन्न पुस्तकालयों (1-3) बनाने के लिए एक सुविधाजनक तरीका हो साबित कर दिया है. यह एक amine की प्रतिक्रिया, एक एल्डिहाइड, एक carboxylic एसिड और मेथनॉल में एक आम तौर पर कमरे के तापमान पर isonitrile शामिल है. UGI प्रतिक्रिया अक्सर pharmacologically सक्रिय अणुओं के संश्लेषण में एक उपकरण के रूप में इस्तेमाल किया गया है और हम इसे का शोषण किया है जल्दी से नए विरोधी मलेरिया एजेंट (4) के लिए खोज में यौगिकों का उपयोग. यह देखा गया है कि UGI उत्पादों कभी कभी प्रतिक्रिया मिश्रण (1,5) से शुद्ध रूप में वेग. यह एक बहुत भाग्यशाली परिणाम के बाद प्रतिक्रिया तो क्रोमैटोग्राफी जैसे महंगा शुद्धीकरण प्रक्रियाओं की आवश्यकता के बिना आसानी से किया जा सकता है बढ़ाया है. यह सबसे अधिक लाभकारी हो UGI उत्पाद के रूप में आगे के इलाज के बिना प्रतिक्रिया मिश्रण को छानने से सीधे प्राप्त उपज का अनुकूलन होगा. यह अंत करने के लिए हम एक 48 स्लॉट Mettler Toledo (6) MiniBlock निस्पंदन ट्यूबों के साथ सुसज्जित का उपयोग. एक Mettler Toledo MiniMapper (7) स्वचालित तरल हैंडलर अभिकर्मकों और विलायक देने के लिए इस्तेमाल किया गया था. ब्याज के मापदंडों के एकाग्रता, विलायक संरचना और अभिकर्मकों के कुछ अतिरिक्त थे. प्रयोगात्मक अतिरिक्त विलायक, furfurylamine (मेथनॉल में 2M), benzaldehyde (2M मेथनॉल), BOC ग्लाइसिन (2M मेथनॉल): MiniMapper स्वचालित तरल हैंडलर निम्नलिखित क्रम में एक MiniBlock 48 स्थिति में खाली फिल्टर ट्यूबों के लिए तरल पदार्थ देने के लिए क्रमादेशित था और टी butylisocyanide (मेथनॉल में 2M). डिफ़ॉल्ट के अलावा मात्रा 100 microliters था. यदि एक अभिकर्मक किया जा रहा है में अतिरिक्त के जोड़ा रूप में उल्लेख किया है, 120 microliters दिया गया. MiniBlock तो 16 घंटे के लिए घर निर्वात का उपयोग कर फ़िल्टर जा रहा से पहले एक प्रकार के बरतन पर रखा था. दो washes के प्रत्येक 15 मिनट पहले बंद फ़िल्टरिंग मिलाते द्वारा बाद ट्यूब मेथनॉल (1 एमएल) जोड़कर प्रदर्शन कर रहे हैं. ट्यूब तो कम से कम 30 मिनट के लिए dessicator में उच्च वैक्यूम के तहत सूख गया. उपज फ़िल्टर ट्यूबों के वजन में वृद्धि से गणना की गई. पवित्रता एच एनएमआर द्वारा प्रत्येक विलायक प्रणाली और एकाग्रता से एक नमूना के लिए मूल्यांकन किया गया था. प्रतिक्रियाओं तीन प्रतियों (8-10) में चला गया और औसत पैदावार तालिका 1 में रिपोर्ट कर रहे हैं. UGI उत्पाद की विशेषता tert – butyl (2 – {[2 – (tert-butylamino) 2 – oxo 1 phenylethyl] (furan-2-ylmethyl) एमिनो} 2 – oxoethyl) carbamate : ठोस सफेद, सांसद (11) 202-204 सी, 1h के एनएमआर (12, स्पेक्ट्रम ) (500MHz, δppm, CDCl3) (एस, 9h) 1.33, 1.45 (एस, 9h), 4.21 (मीटर, 2H), 4.49 (घ, जम्मू = 18Hz, 1h के), 4.50 ( घ = 18Hz जम्मू, 1h के), 5.47 (एस, 1h के), 5.60 (एस, 1h के), 5.62 (एस, 1h के), 5.89 (ओं, 1h के), 6.10 (एस, 1h के), 7.19 (एस, 1h के) , 7.21-7.37 फिनाइल (मीटर, 5H); 13C (13, स्पेक्ट्रम ) एनएमआर (500MHz, δppm, CDCl3) 28.3, 28.6, 42.3, 42.8, 51.7, 62.9, 79.5, 107.7, 110.4, 128.5, 128.7, 129.6, 134.7 , 141.9, 149.8, 155.7, 170.2 168.4, (14, आईआर स्पेक्ट्रम ) (Ʋmax सेमी 1-एटीआर): 1645,1673,1699, 3331, (15, फैब-HRMS स्पेक्ट्रम ) (C24H33N3O5 के लिए गणना m / 444.2498 z एम [ एच +] 444.2517 प्राप्त की.) डेटा विश्लेषण वेग उपज एकल कारक या दो कारक (प्रतिकृति के साथ) विचरण (ANOVA) Microsoft Excel में उपलब्ध उपकरणों का विश्लेषण का उपयोग कर डेटा विश्लेषण किया गया था. (16) उन एनोवा विश्लेषण में सांख्यिकीय महत्वपूर्ण हो पाया चर के लिए, फिशर के कम से कम महत्वपूर्ण अंतर है (एलएसडी) परीक्षण करने के लिए विशिष्ट प्रयोगात्मक UGI वेग की उपज में काफी अंतर (17) प्रदर्शन सेटिंग्स निर्धारित करने में इस्तेमाल किया गया था. सभी महत्व परीक्षण 95% आत्मविश्वास के स्तर पर प्रदर्शन किया गया. परिणाम और चर्चा चित्रा 1 UGI वेग की उपज पर विलायक संरचना के प्रभाव का सार. एक एकल कारक एनोवा चार सॉल्वैंट्स 0.2M की एक अभिकर्मक एकाग्रता में अध्ययन के लिए औसत उपज में एक महत्वपूर्ण अंतर दर्शाता है. फिशर एलएसडी परीक्षण इंगित करता है कि वेग मेथनॉल और इथेनॉल में प्राप्त पैदावार 95% आत्मविश्वास का स्तर (आकृति में सॉल्वैंट्स के नाम से अधिक बार से signified) पर सांख्यिकीय अलग नहीं हैं, UGI वेग की उपज इथेनॉल और मेथनॉल में काफी अधिक है से acetonitrile है, जो बारी में काफी THF में है कि अधिक से अधिक है. चित्रा 1: UGI की उपज पर विलायक रचना के प्रभाव का सारांश एक reage में वेगNT के एकाग्रता के 0.2M. सूचीबद्ध सॉल्वैंट्स इस एकाग्रता में 40% मेथनॉल शामिल हैं. अभिकर्मक एकाग्रता के प्रभाव को ध्यान में रखते हुए, तालिका 1 में डेटा दिखाने के लिए उपज में एक ढालवाँ ड्रॉप जब से 0.2M 0.07M विलायक के रूप में मेथनॉल इथेनॉल, और acetonitrile का उपयोग करने के लिए जा रहा पाया गया था, पैदावार 0.2M मेथनॉल में तुलनीय थे और 0.4 एम सांद्रता. ध्यान दें कि UGI प्रतिक्रियाओं आम तौर पर सीमा 0.5-2M (2) में चलाए जा रहे हैं. हालांकि, जब एक स्वचालित तरल हैंडलर का उपयोग कर, यह मुश्किल हो अभिकर्मक समाधान अधिक 2M की तुलना में केंद्रित के साथ शुरू करने के लिए, इस प्रकार के बारे में 0.5m अंतिम एकाग्रता पर एक व्यावहारिक ऊपरी सीमा दे सकता है. इस अनुकूलन के अध्ययन के परिणाम सफलता या 0.2M नीचे UGI प्रतिक्रियाओं की विफलता की व्याख्या में सावधानी सुझाव है, के बाद से गैर रेखीय प्रभाव खेलने पर जाहिरा तौर पर कर रहे हैं. चित्रा 2 विलायक और 0.2M की एक अभिकर्मक एकाग्रता में UGI वेग की उपज पर अभिकर्मक अधिक रचना के प्रभाव का सार. दो कारक एनोवा परिणाम एक सांख्यिकीय महत्वपूर्ण विलायक और अभिकर्मक अधिक प्रभाव से संकेत मिलता है. इसके अलावा, वहाँ दो चर के बीच एक सांख्यिकीय महत्वपूर्ण बातचीत है. बातचीत के विवरण आंकड़ा 2 में खुला है जो दिखाता है कि वेग की उपज इस्तेमाल किया विलायक से प्रभावित है. फिर ध्यान दें कि आंकड़े में कारकों पर सलाखों से संकेत मिलता है की पैदावार 95% आत्मविश्वास के स्तर पर सांख्यिकीय अलग नहीं कर रहे हैं. दोनों इथेनॉल और मेथनॉल के लिए सबसे अच्छा पैदावार imine या अधिक में isonitrile के साथ प्राप्त कर रहे हैं, जबकि acetonitrile के लिए, परिणाम काफी सुधार amine, या अधिक में एल्डिहाइड isonitrile के साथ प्राप्त कर रहे हैं. जैसा कि तालिका 1 में परिणामों की चर्चा में ऊपर वर्णित है, वेग के समग्र उपज विलायक के रूप THF के लिए कम है, और केवल imine के एक अतिरिक्त वेग उपज में एक सांख्यिकीय महत्वपूर्ण सुधार की ओर जाता है है. चार सॉल्वैंट्स के लिए बेहतर उपज के इन अलग पैटर्न है जो सांख्यिकीय महत्वपूर्ण बातचीत के प्रभाव की ओर जाता है है, और अलग सॉल्वैंट्स के साथ UGI उत्पाद के विभिन्न बातचीत का एक संकेतक हो सकता है. हालांकि तालिका 1 में संख्यात्मक परिणाम दिखाने के लिए सबसे अच्छी उपज 0.4M मेथनॉल में 1.2 अतिरिक्त imine के समकक्ष, 0.2M acetonitrile / मेथनॉल और 0.2M / इथेनॉल मेथनॉल भी महत्वपूर्ण पैदावार प्रदान मिश्रण के साथ प्राप्त किया गया था. नोट विशेष रूप से है कि THF / मेथनॉल मिश्रण 0.2M के सभी बहुत गरीब परिणाम दे दी. UGI प्रतिक्रिया सफलतापूर्वक किया गया है THF (2) सहित, सॉल्वैंट्स की एक किस्म में बाहर किया जाता है. ध्यान दें कि कम यहाँ पैदावार संकेत नहीं है कि UGI प्रतिक्रिया THF मिश्रण में जगह नहीं ले गए थे, केवल कि एक वेग का गठन नहीं किया गया था. चित्रा 2: विलायक और UGI की उपज पर अभिकर्मक अधिक रचना के प्रभाव का सारांश 0.2M की एक अभिकर्मक एकाग्रता में वेग. सूचीबद्ध सॉल्वैंट्स इस एकाग्रता में 40% मेथनॉल शामिल हैं. चित्रा 3 UGI की उपज पर अभिकर्मक एकाग्रता और अधिक अभिकर्मक के प्रभाव को सारांशित वेग विलायक के रूप में मेथनॉल का उपयोग. दो कारक एनोवा परिणाम एक सांख्यिकीय महत्वपूर्ण एकाग्रता और अभिकर्मक अधिक प्रभाव से संकेत मिलता है. जैसा कि ऊपर वर्णित है, अभिकर्मक के 0.2M और 0.4M काफी 0.07M पर से अधिक की सांद्रता में वेग की उपज (लेकिन एक दूसरे से अलग नहीं है). इसके अलावा, वहाँ के अध्ययन के तहत दो चरों के बीच एक सांख्यिकीय महत्वपूर्ण बातचीत है. ध्यान दें कि अतिरिक्त अभिकर्मक की पहचान के साथ वेग उपज में सुधार के पैटर्न आम तौर पर उच्च सांद्रता में अभिकर्मक ही है. चित्रा 3: एकाग्रता और UGI की उपज पर अभिकर्मक अधिक के प्रभाव का सारांश मेथनॉल में विलायक वेग. कुल मिलाकर, आंकड़े 2 और 3 में वर्णित परिणाम दिखाना है कि विलायक पसंद, अभिकर्मक एकाग्रता और अधिक में अभिकर्मक की पहचान के बीच बातचीत थे, लेकिन कुल मिलाकर इन सीधे विलायक और एकाग्रता प्रभाव की तुलना में अधिक सूक्ष्म थे. अन्य इसी तरह के परिणाम मिल गया है जब एक UGI प्रतिक्रिया (18) का अनुकूलन. निष्कर्ष अनुकूलन प्रयोग 48 रन के उच्चतम उपज 1.2 eq के साथ 0.4 एम मेथनॉल से 66% हो पाया. imine की. यह 49% से मेथनॉल में 0.4 एम पर equimolar एकाग्रता के तहत प्रारंभिक प्रतिक्रिया प्राप्त उपज में काफी ऊपर है. वेग पैदावार का अच्छा reproducibility को दोहराने के इन प्रयोगों में प्राप्त किया गया था, सूक्ष्म बातचीत के लिए सकारात्मक पहचान की जा प्रभावों के लिए अनुमति देता है.
Acknowledgements
डेटा की चित्रमय प्रतिनिधित्व में एंड्रयू लैंग की सहायता की सराहना की है. Mettler – Toledo के लिए उपकरण और सामग्री उपलब्ध कराने के प्रयोगात्मक कार्य के लिए बाहर ले जाने के लिए धन्यवाद.
Materials
| Material Name | Type | Company | Catalogue Number | Comment |
|---|---|---|---|---|
| Furfurylamine | Reagent | Sigma-Aldrich | F20009 | |
| Benzaldehyde | Reagent | Sigma-Aldrich | 12010 | |
| Boc-glycine | Reagent | TCI America | B1185 | |
| t-butylisocyanide | Reagent | TCI America | B1274 |
References
- Marcaccini, S., Torroba, T. The use of the Ugi four-component condensation. Nature Protocols. 2, 632-63 (2007).
- Domling, A., Ugi, I. Multicomponent reactions with isocyanides Angew. Chem. Int. Eng. Ed. 39, 3168-31 (2000).
- Domling, A. Recent Developments in Isocyanide Based Multi-Component Reactions in. Applied Chemistry, Chem. Rev.. 106, (2006).
- Bradley, J. -. C. . http://usefulchem.blogspot.com/2008/01/we-have-anti-malarial-activity.html. , .
- Sanudo, M., Marcaccini, M., Basurto, S., Torroba, T. Synthesis of 3-Hydroxy-6-oxo[1,2,4]triazin-1-yl Alaninamides, a New Class of Cyclic Dipeptidyl. Ureas J. Org. Chem.. 71, 4578-45 (2006).
- Bradley, J. -. C., Mirza, K. B. . UsefulChem EXP201 http://usefulchem.wikispaces.com/EXP201. , .
- Bradley, J. -. C., Mirza, K. B. . EXP202 http://usefulchem.wikispaces.com/EXP202. , .
- Bradley, J. -. C., Mirza, K. B. . EXP203 http://usefulchem.wikispaces.com/EXP203. , .
- p, m. . from compound UC-099C from EXP099 http://usefulchem.wikispaces.com/EXP099. , .
- Bradley, J. -. C., NMR, H. . spectrum 203A11 from UsefulChem EXP203 http://usefulchem.wikispaces.com/EXP203. , .
- . . C NMR spectrum 206A from UsefulChem EXP206 http://usefulchem.wikispaces.com/EXP206. , .
- . . IR spectrum from compound UC-099C from EXP099 http://usefulchem.wikispaces.com/EXP099. , .
- . . FAB-MS from compound UC-099C from EXP099 http://usefulchem.wikispaces.com/EXP099. , .
- . . Analysis details available at http://usefulchem.wikispaces.com/space/showimage/EXP201-203_KO-A.xls. , .
- Montgomery, D. C. Design and Analysis of Experiments. Nature Protocols. , (2005).
- Tye, H., Whittaker, M. Use of a Design of Experiments approach for the optimisation of a microwave assisted Ugi reaction. Org. Biomol. Chem.. 2, 813-813 (2004).
Cite This Article
Bradley, J., Baig Mirza, K., Osborne, T., Wiliams, A., Owens, K. Optimization of the Ugi Reaction Using Parallel Synthesis and Automated Liquid Handling. J. Vis. Exp. (21), e942, doi:10.3791/942 (2008).