Acoplamento de amida de reacção para a síntese de ligandos baseados em Bispyridine e sua complexação com platina como agentes anticancerígenos dinucleares

O objetivo geral deste procedimento é sintetizar complexos anticancerígenos de platina multinucleares com base nas características estruturais dos medicamentos PPL e BBR 34 64. Isso é realizado primeiramente sintetizando ligantes ponte bis-paridina por meio da conjugação do ácido iso-nicotínico e uma diaminodialcano, utilizando uma reação de acoplamento de amida. O segundo passo consiste em recristalizar o ligante a partir de água quente.

Em seguida, o ligante é coordenado à platina por reação com diaminodicloroplatina trans.Two. A etapa final é a purificação dos complexos metálicos por precipitação fracionada a partir de água utilizando acetona. Em última análise, a acoplamento amídico sucessivo e a coordenação à platina são observados de forma mais definitiva utilizando espectroscopia de ressonância magnética nuclear de prótons.

A aplicação desta técnica está no projeto e na síntese de novas drogas anticâncer. Isso foi feito por meio da combinação de características específicas de diferentes agentes de platina. Em geral, indivíduos novos nesta área de pesquisa terão dificuldades com a caracterização química, particularmente com a forma como os picos do ligante e a ressonância magnética nuclear de prótons mudam o deslocamento químico e a forma após a coordenação com a platina.

Primeiro, seque um balão de fundo redondo com três saídas em uma estufa a 100 graus Celsius por uma hora para garantir que toda a umidade seja removida. Após o balão atingir a temperatura ambiente, adicione 0,5 mols de ácido iso sólido, neste caso, um aminoácido 10 D, juntamente com uma barra de agitação magnética, tape as saídas do balão com septos de borracha e substitua o ar no interior do balão por nitrogênio utilizando um balão cheio de nitrogênio. Com o auxílio de uma agulha hipodérmica e uma seringa, adicione de quatro a oito mililitros de dimetilsulfóxido anidro para dissolver os sólidos.

Se os sólidos não se dissolverem facilmente, aqueça suavemente a solução sob um fluxo de água quente corrente. Em seguida, adicione sete equivalentes molares de trietilamina ao frasco. Adicione um mol de anidrido propil fosfo e agite a mistura reacional por cinco a 12 horas à temperatura ambiente; para ligantes bis periné preparados usando ligantes dia-amino alcano com 10 ou mais grupos metileno, espere o produto precipitar da solução conforme a reação progride.

Em seguida, colete cada ligante bisparidina por filtração a vácuo utilizando um funil de Büchner e um frasco. Após transferir o ligante para um béquer, cristalize o material bruto usando aproximadamente de 400 a 500 mililitros de água fervente por 200 miligramas de ligante. Assim que o ligante tiver se dissolvido completamente, adicione hidróxido de potássio à solução resfriada para garantir que os compostos sejam bases livres durante a recristalização.

Em seguida, coloque a solução na geladeira para maximizar a recristalização do rech. Neste ponto, adicione transat e água a um béquer. Aqueça a solução a 70 a 80 graus Celsius para dissolver completamente o transplant e produzir uma solução de cor amarela fortemente intensa e límpida.

Adicione 0,5 mols do ligante bis perina e agite a solução à temperatura até que o ligante se dissolva, obtendo uma solução límpida. Após a solução ficar quase incolor, desligue o aquecimento e agite à temperatura ambiente durante a noite. Quando a reação estiver concluída, remova o solvente por evaporação rotativa para obter um pó de cor amarela; em seguida, purifique o complexo de platina dissolvendo-o na quantidade mínima de água a 50 graus Celsius.

Adicione acetona à solução até que um precipitado branco se forme, o qual parece ser uma forma polimérica do complexo metálico e representa até 10% do produto da reação. Adicione mais 20 a 30 mililitros de acetona até que nenhum precipitado adicional seja observado. Remova este precipitado filtrando o conteúdo através de um papel filtro de náilon de 0,2 mícron sob vácuo.

Após transferir a solução para um balão de fundo redondo e concentrá-la por evaporação rotativa, obtém-se um produto puro. Os ligantes bis periné e seus respectivos complexos de platina dinucleares são caracterizados por ressonância magnética nuclear de prótons, carbono e platina, e por espectrometria de massas com ionização por eletrosspray. Em particular, a RMN de prótons mostra ressonâncias que podem demonstrar definitivamente o acoplamento bem-sucedido de amidas e a coordenação da platina.

À medida que o comprimento da cadeia do alcano dino aumenta, muitas das ressonâncias do metileno tornam-se equivalentes e são observados menos picos devido à simetria; no NN' octano um oito dial bis ISO amida cinco, ressonâncias alifáticas seriam esperadas, mas os quatro picos internos do metileno são magneticamente equivalentes e aparecem como uma única ressonância em torno de 1,2 ppm. A ressonância do próton da amina da cadeia D amino acano não acoplada localiza-se na região alifática e desloca-se significativamente para campo mais baixo após o acoplamento com o ácido carboxílico. A ressonância subsequente do próton da amida é observada em torno de 8,7 ppm como um tripleto relativamente largo do grupo da platina.

A coordenação aos ligantes BIS perina é observada por um deslocamento para campo mais baixo das ressonâncias ha e um deslocamento para campo mais alto das ressonâncias HB. Uma confirmação adicional da coordenação é a observação do acoplamento de platina na ressonância em dubleto para os prótons HA do grupo de platina. A coordenação ao ligante BIS perina também pode ser observada utilizando RMN de platina.

Os complexos de platina dinucleares exibem uma ressonância em torno de -2300 ppm devido ao estado de coordenação dos grupos amino e cloro. Utilizando este procedimento, outras reações de acoplamento de amida podem ser empregadas para gerar uma ampla família de novos ligantes que podem ser usados para sintetizar não apenas fármacos de platina dinucleares, mas também trinucleares.