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Tibial Nerve Transection - A Standardized Model for Denervation-induced Skeletal Muscle Atrophy in Mice

The tibial nerve transection model is a well-tolerated, validated, and reproducible model of denervation-induced skeletal muscle atrophy in rodents. ...

St Michaels Hospital

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Nedd4-1 &#x6CDB;&#x7D20;&#x8FDE;&#x63A5;&#x9176;&#x53C2;&#x4E0E;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x81F4;&#x5931;&#x795E;&#x7ECF;&#x652F;&#x914D;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x808C;&#x840E;&#x7F29;&#x3002;

Skeletal muscle atrophy is a consequence of muscle inactivity resulting from denervation, unloading and immobility. It accompanies many chronic disease states and also occurs as a pathophysiologic consequence of normal aging. In all these conditions, ubiquitin-dependent proteolysis is a key regulator of the loss of muscle mass, and ubiquitin ligases confer specificity to this process by interacting with, and linking ubiquitin moieties to target substrates through protein:protein interaction domains. Our previous work suggested that the ubiquitin-protein ligase Nedd4-1 is a potential mediator of skeletal muscle atrophy associated with inactivity (denervation, unloading and immobility). Here we generated a novel tool, the Nedd4-1 skeletal muscle-specific knockout mouse (myo(Cre);Nedd4-1(flox/flox)) and subjected it to a well validated model of denervation induced skeletal muscle atrophy. The absence of Nedd4-1 resulted in increased weights and cross-sectional area of type II fast twitch fibres of denervated gastrocnemius muscle compared with wild type littermates controls, at seven and fourteen days following tibial nerve transection. These effects are not mediated by the Nedd4-1 substrates MTMR4, FGFR1 and Notch-1. These results demonstrate that Nedd4-1 plays an important role in mediating denervation-induced skeletal muscle atrophy in vivo.

The ubiquitin ligase Nedd4-1 participates in denervation-induced skeletal muscle atrophy in mice.

Atrophie du muscle squelettique est une cons&eacute;quence de l&#39;inactivit&eacute; musculaire r&eacute;sultant d&#39;une d&eacute;nervation, le d&eacute;chargement et l&#39;immobilit&eacute;. Il accompagne de nombreux &Eacute;tats de maladie chronique et se produit &eacute;galement en cons&eacute;quence pathophysiologique de vieillissement normal. Dans toutes ces conditions, prot&eacute;olyse ubiquitine d&eacute;pendante est un important r&eacute;gulateur de la perte de masse musculaire et ubiquitine ligases conf&egrave;rent la sp&eacute;cificit&eacute; de ce processus en interagissant avec et reliant les moiti&eacute;s de l&#39;ubiquitine aux substrats de cible &agrave; travers des domaines d&#39;interaction de prot&eacute;ine : prot&eacute;ine. Nos travaux ant&eacute;rieurs a sugg&eacute;r&eacute; que la ligase ubiquitine-prot&eacute;ine Nedd4-1 est un m&eacute;diateur potentiel d&#39;atrophie du muscle squelettique li&eacute; &agrave; l&#39;inactivit&eacute; (d&eacute;nervation, d&eacute;chargement et l&#39;immobilit&eacute;). Ici, nous avons g&eacute;n&eacute;r&eacute; un nouvel outil, la souris knock-out de sp&eacute;cifiques du muscle squelettique de Nedd4-1 (myo(Cre) ;Nedd4-1(Flox/Flox)) et soumis &agrave; un mod&egrave;le bien valid&eacute; d&#39;atrophie du muscle squelettique d&eacute;nervation induite. L&#39;absence de Nedd4-1 a entra&icirc;n&eacute; une augmentation du poids et transversale des fibres de type II &agrave; contraction rapide des muscles gastrocn&eacute;miens d&eacute;nerv&eacute; compar&eacute;e &agrave; ceux de type sauvage contr&ocirc;les, &agrave; sept et quatorze jours apr&egrave;s tibial nerve transection. Ces effets ne sont pas v&eacute;hicul&eacute;s par les substrats Nedd4-1 MTMR4, FGFR1 et Notch-1. Ces r&eacute;sultats d&eacute;montrent que Nedd4-1 joue un r&ocirc;le important dans la m&eacute;diation atrophie du muscle squelettique induite par d&eacute;nervation in vivo.

L&#39;ubiquitine ligase Nedd4-1 participe &agrave; l&#39;atrophie du muscle squelettique d&eacute;nervation induite par la souris.

Skelettmuskulatur Atrophie ist eine Folge der Muskel-Inaktivit&auml;t infolge der Denervation, Entladung und Unbeweglichkeit. Sie begleitet viele chronische Krankheit Staaten und tritt auch als pathophysiologische Folge des normalen Alterungsprozess. In all diesen Bedingungen Ubiquitin-abh&auml;ngiger Proteolyse ist ein wichtiger Regulator der Verlust von Muskelmasse und Ubiquitin-Verkn&uuml;pfung &uuml;bertragen Spezifit&auml;t f&uuml;r diesen Prozess, indem einwirken und Ubiquitin Adsorptionseigenschaften mit Ziel Substraten durch Protein: Protein-Interaktion-Gebiete zu verkn&uuml;pfen. Unsere bisherige Arbeit vorgeschlagen, dass die Ubiquitin-Protein-Ligase Nedd4-1 potenzielle Vermittler der Skelettmuskulatur Atrophie Inaktivit&auml;t (Denervation, Entladung und Unbeweglichkeit) zugeordnet ist. Hier erzielten wir eine neuartige Tool, die Nedd4-1-skelettartiger Muskel-spezifische-Knockout-Maus (myo(Cre);Nedd4-1(flox/FLOX)) und es zu einem gut validierte Denervation induzierte Skelettmuskulatur Atrophie unterzogen. Das Fehlen von Nedd4-1 f&uuml;hrte zu erh&ouml;hte Gewichte und Querschnittsfl&auml;che des Typs II schnelle Twitch Fasern des denervated Musculus gastrocnemius im Vergleich zu Wildtyp-Wurfgeschwister Steuerelemente, um sieben und vierzehn Tagen nach tibial nerve Transection. Diese Effekte sind nicht durch die Nedd4-1-Substrate, MTMR4, FGFR1 und Notch-1 vermittelt. Diese Ergebnisse zeigen, dass Nedd4-1 eine wichtige Rolle spielt bei der Vermittlung von in-vivo induziert durch Denervation Skelettmuskulatur Atrophie.

Der Ubiquitin Ligase Nedd4-1 beteiligt sich an Atrophie der Skelettmuskulatur induziert durch Denervation bei M&auml;usen.

Atrofia muscolare scheletrica &egrave; una conseguenza dell&#39;inattivit&agrave; muscolare derivante dalla denervazione, scarico e immobilit&agrave;. Esso accompagna molti Stati di malattia cronica e inoltre si verifica come conseguenza patofisiologici dell&#39;invecchiamento normale. In tutte queste condizioni, proteolisi ubiquitina-dipendente sono un regolatore chiave della perdita di massa muscolare e ubiquitina ligasi conferiscano specificit&agrave; per questo processo interagendo con, e collegando il ubiquitin moiety a substrati di destinazione attraverso i domini di interazione della proteina: proteina. Il nostro lavoro precedente ha suggerito che la ligasi di ubiquitin-proteina Nedd4-1 &egrave; un potenziale mediatore di atrofia muscolare scheletrico associato all&#39;inattivit&agrave; (denervazione, scarico e immobilit&agrave;). Qui abbiamo generato un romanzo strumento, il mouse di knockout specifico del muscolo scheletrico Nedd4-1 (myo(Cre);NEDD4-1(flox/flox)) ed sottoposto ad un modello ben validato di denervazione indotta da atrofia muscolare scheletrico. Assenza di Nedd4-1 ha provocato aumentati pesi e area della sezione trasversale delle fibre di tipo II veloce contrazione del muscolo denervato gastrocnemio rispetto ai wild type littermates controlli, alle sette e dopo quattordici giorni tibiale transezione del nervo. Questi effetti non sono mediati da substrati Nedd4-1 MTMR4, FGFR1 e Notch-1. Questi risultati dimostrano che Nedd4-1 gioca un ruolo importante nella mediazione della atrofia muscolare indotta da denervazione in vivo.

L&#39;ubiquitina ligasi Nedd4-1 partecipa a atrofia muscolare indotta da denervazione nei topi.

&#x9AA8;&#x683C;&#x7B4B;&#x840E;&#x7E2E;&#x7B4B;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x9664;&#x795E;&#x7D4C;&#x3001;&#x30A2;&#x30F3;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C9;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x4E0D;&#x52D5;&#x6027;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x308C;&#x306F;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x6162;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x72B6;&#x614B;&#x306B;&#x4F34;&#x3046;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x6B63;&#x5E38;&#x306A;&#x8001;&#x5316;&#x306E;&#x75C5;&#x614B;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x5E30;&#x7D50;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x6761;&#x4EF6;&#x3067;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3;&#x7B4B;&#x8089;&#x91CF;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3067;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306B;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x30EA; &#x30AC;&#x30FC;&#x30BC;&#x3092;&#x5354;&#x8B70;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x306E;&#x5BFE;&#x8A71;&#x3001;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x9396;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;: &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x57FA;&#x677F;&#x3078;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x524D;&#x306E;&#x4ED5;&#x4E8B;&#x306F;&#x3001;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x30BC; Nedd4 1 &#x4E0D;&#x6D3B;&#x52D5; &#xFF08;&#x9664;&#x3001;&#x30A2;&#x30F3;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C9;&#x3001;&#x4E0D;&#x52D5;&#xFF09; &#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x9AA8;&#x683C;&#x7B4B;&#x840E;&#x7E2E;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x65B0;&#x898F;&#x30C4;&#x30FC;&#x30EB;&#x3001;Nedd4 1 &#x9AA8;&#x683C;&#x7B4B;&#x7279;&#x7570;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; (myo(Cre); &#x751F;&#x6210;Nedd4-1(flox/flox)) &#x8A98;&#x8D77;&#x9664;&#x795E;&#x7D4C;&#x9AA8;&#x683C;&#x7B4B;&#x840E;&#x7E2E;&#x306E;&#x3088;&#x304F;&#x691C;&#x8A3C;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x3068;&#x3002;&#x5897;&#x52A0;&#x306E;&#x91CD;&#x307F;&#x3067; Nedd4 1 &#x306E;&#x4E0D;&#x5728;&#x3092;&#x3082;&#x305F;&#x3089;&#x3057;&#x305F;&#x3068;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7; II &#x306E;&#x901F;&#x7B4B;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x7E4A;&#x7DAD;&#x9664;&#x795E;&#x7D4C;&#x306E;&#x8153;&#x8179;&#x7B4B;&#x7B4B;&#x306E;&#x6A2A;&#x65AD;&#x9762;&#x7A4D;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x306E;&#x540C;&#x8179;&#x4ED4;&#x3068;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x3001;7 &#x6642;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3001;14 &#x65E5;&#x6B21;&#x306E;&#x811B;&#x9AA8;&#x795E;&#x7D4C;&#x65AD;&#x88C2;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x306F;&#x3001;MTMR4&#x3001;FGFR1&#x3001;&#x30CE;&#x30C3;&#x30C1;-1 Nedd4 1 &#x57FA;&#x8CEA;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;.Nedd4 1 &#x9664;&#x795E;&#x7D4C;&#x9AA8;&#x683C;&#x7B4B;&#x840E;&#x7E2E;&#x3092; in vivo &#x3067;&#x306E;&#x8ABF;&#x505C;&#x3067;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x30EA; &#x30AC;&#x30FC;&#x30BC; Nedd4 1 &#x9664;&#x795E;&#x7D4C;&#x9AA8;&#x683C;&#x7B4B;&#x840E;&#x7E2E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x53C2;&#x52A0;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xACE8;&#xACA9; &#xADFC;&#xC721; &#xC704;&#xCD95;&#xC740; denervation, &#xC5B8;&#xB85C;&#xB4DC; &#xBC0F; &#xBD80;&#xB3D9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xADFC;&#xC721; &#xBE44;&#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xC774;&#xB2E4;. &#xB9CE;&#xC740; &#xB9CC;&#xC131; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xB97C; &#xD568;&#xAED8; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558; &#xACE0; &#xB610;&#xD55C; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xB178;&#xD654;&#xC758; pathophysiologic &#xACB0;&#xACFC;&#xB85C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; &#xC885;&#xC18D; &#xBCA0;&#xC774;&#xC2A4; &#xADFC;&#xC721; &#xC9C8;&#xB7C9;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130; &#xC774;&#xBA70; &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; ligases, &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xC5F0;&#xACB0; &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; moieties &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;: &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xB300;&#xC0C1; &#xAE30;&#xD310;&#xACFC; &#xD558; &#xC5EC; &#xD2B9;&#xC774;&#xC131;&#xC774;&#xC774; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xBD80;&#xC5EC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC774;&#xC804; &#xC791;&#xC5C5; &#xC81C;&#xC548; &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4;-&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xB9AC;&#xAC00; Nedd4-1 &#xBE44;&#xD65C;&#xC131; (denervation, &#xC5B8;&#xB85C;&#xB4DC; &#xBC0F; &#xBD80;&#xB3D9;)&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xACE8;&#xACA9; &#xADFC; &#xC704;&#xCD95; &#xC99D;&#xC758; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC911;&#xC7AC;&#xC790; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xB3C4;&#xAD6C;, Nedd4-1 &#xACE8;&#xACA9; &#xADFC;&#xC721; &#xAD00;&#xB828; &#xB179;&#xC544;&#xC6C3; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; (myo(Cre); &#xC0DD;&#xC131;Nedd4-1(flox/flox)) denervation &#xC720;&#xB3C4; &#xACE8;&#xACA9; &#xADFC;&#xC721; &#xC704;&#xCD95; &#xC99D;&#xC758; &#xC798; &#xAC80;&#xC99D; &#xB41C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xBCF5;&#xC885;. &#xBB34;&#xAC8C; &#xC99D;&#xAC00; &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; &#xC5C8; &#xB2E4; Nedd4-1&#xC758; &#xBD80;&#xC7AC; 7 &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864;, &#xC57C;&#xC0DD; &#xD0C0;&#xC785; littermates&#xACFC; &#xBE44;&#xAD50; denervated gastrocnemius &#xADFC;&#xC721;&#xC758; &#xC720;&#xD615; II &#xBE60;&#xB978; &#xD2B8; &#xC704;&#xCE58; &#xD2B8; &#xC704;&#xCE58; &#xC12C;&#xC720;&#xC758; &#xB2E8;&#xBA74;&#xC801; &#xBC0F; 14 &#xC77C; tibial transection &#xC2E0;&#xACBD;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD6A8;&#xACFC; MTMR4, FGFR1 &#xBC0F; &#xB178;&#xCE58;-1 Nedd4-1 &#xAE30;&#xD310;&#xC73C;&#xB85C; &#xC911;&#xC7AC; &#xD558;&#xC9C0;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; Nedd4-1 denervation&#xC744; &#xC774;&#xC6A9;&#xD55C; &#xACE8;&#xACA9; &#xADFC;&#xC721; &#xC704;&#xCD95; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xC911;&#xC7AC;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC785;&#xC99D; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; &#xB9AC;&#xAC00; Nedd4 1 &#xC950;&#xC5D0; denervation&#xC744; &#xC774;&#xC6A9;&#xD55C; &#xACE8;&#xACA9; &#xADFC;&#xC721; &#xC704;&#xCD95;&#xC5D0; &#xCC38;&#xC5EC;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Atrofia del m&uacute;sculo esquel&eacute;tico es una consecuencia de la inactividad muscular resultante de denervaci&oacute;n, la descarga y la inmovilidad. Se acompa&ntilde;a de muchos Estados de enfermedad cr&oacute;nica y tambi&eacute;n se produce como consecuencia fisiopatol&oacute;gica del envejecimiento normal. En todas estas condiciones, la prote&oacute;lisis dependiente de ubiquitina es un regulador clave de la p&eacute;rdida de masa muscular y ligasas de ubiquitina confieren especificidad a este proceso mediante la interacci&oacute;n con y enlazan a mitades de ubiquitina a sustratos de destino a trav&eacute;s de dominios de la interacci&oacute;n de la prote&iacute;na: prote&iacute;na. Nuestro trabajo anterior sugiere que la ligasa de ubiquitina-prote&iacute;na Nedd4-1 es un mediador potencial de atrofia del m&uacute;sculo esquel&eacute;tico asociado de inactividad (denervaci&oacute;n, descarga e inmovilidad). Aqu&iacute; generamos una novedosa herramienta, el rat&oacute;n de esquel&eacute;tico m&uacute;sculo-espec&iacute;fica nocaut Nedd4-1 (myo(Cre);Nedd4-1(Flox/Flox)) y la someti&oacute; a un modelo bien validado de atrofia del m&uacute;sculo esquel&eacute;tico de denervaci&oacute;n inducida. La ausencia de Nedd4-1 result&oacute; en aumento pesos y &aacute;rea de secci&oacute;n transversal de fibras de contracci&oacute;n r&aacute;pida tipo II de m&uacute;sculo gastrocnemio denervaci&oacute;n en comparaci&oacute;n con hermanos de camada de tipo salvaje controles, a las siete y catorce d&iacute;as siguientes tibial del nervio transecci&oacute;n. Estos efectos no son mediados por los substratos Nedd4-1 MTMR4, FGFR1 y muesca-1. Estos resultados demuestran que Nedd4-1 juega un papel importante en la mediaci&oacute;n de la atrofia del m&uacute;sculo esquel&eacute;tico inducida por desnervaci&oacute;n in vivo.

Jane A. E. Batt

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