在研究疼痛相关振荡Prestimulus活动偏侧Psychophysically锚，乐百氏阈值

Summary

心理物理学方法如QUEST估计过程可以有效地得到刺激强度在该非疼痛感觉过渡到疼痛感觉的鲁棒估计。通过在阈强度刺激反复，排名反应的变化可以直接在随后的分析归因于感性的分类。

Abstract

在知觉的研究，客观地评估提供刺激的平等参与者对面或量化由刺激了多个试验诱发个体内的轰动幅度往往是非常重要的。这需要刺激幅度的健壮映射到感知强度和心理估计方法如楼梯程序通常实现。像对QUEST算法更新，更有效的程序拟合心理功能中的数据实时，而在同一时间最大化的数据收集的效率。痛苦和非疼痛感知之间的阈值强度的鲁棒估计然后可用于减少变化在感觉输入在振荡大脑活动的后续分析的影响。通过在由自适应估计程序确定的常数阈强度刺激，在收视率的方差可直接归因于感知过程。振荡活动然后可以“痛”和“无疼痛”直接试验间对比，产生一个密切涉及伤害感受的知觉分类过程的活性。

Introduction

当进行行为实验涉及人类受试者，其能够精确地控制呈现的刺激的强度是重要的。使用相同强度的刺激所有参与者，但是，将在一些设置引入主观感知的偏差。对于一些感知质量，如疼痛，有在恒定刺激水平^1，2感知强度高间和个体内的变化。对于假设等于主观知觉的实验，因此，它是必要的，来匹配参与者主观感觉强度。在阈值电平检查时感知，例如疼痛和非疼痛刺激之间，这也是很重要的。心理物理学的研究已经解决了这些类型的问题了几十年，今天有可实现强大的心理锚复杂的，但易于使用的方法。

ntent“>一个刺激的强度映射到一个单独的感觉幅度的简单，经典方法是阶梯方法^3。据此，接连刺激的强度的增加或减少，直到有在参与者的响应有关的变化在主观感觉规模所需的阈值或位置重复的次数这一进程号，产生反转点的合理估计。经典的方法，但是，不能利用包含在每个评价试验的所有信息。这会导致不必要的需要大量的试验，以达到收敛。方法如（线性）回归或函数拟合可能会失败，如果刺激强度和感觉大小之间的关系的假设是错误的或不持有所测试的刺激范围。自适应程序不只产生了一定的主观强度稳健点估计，但这样更有效地做。贝斯LY更长实验，这在很大程度上依赖于阈值或感觉幅度准确的估计，这是必要的心理物理学方法是既坚固的同时有效地相对于所需的试验次数。这是在诸如疼痛研究，其中该总暴露于疼痛刺激应保持尽可能低的参与者的好处尤其重要。

虽然传统的楼梯方法仍然被广泛使用， 例如在定量感觉测试，即更好地利用整个试验获取的信息使用更加先进的估计方法正在稳步增加。在这里使用的最大似然估计法QUEST ^4，5的情况下，这可能是由于在流行的Matlab的PsychToolbox ⁶套件一应俱全实施。这个PR的现代化，修订版ocedure优越于在鲁棒性和低数以足够的估计，如果用正确的设置⁷用来到达，需要试验的经典估计方法。

在QUEST程序背后的基本原理是，以适应Weibull函数传入数据来刺激强度与感觉大小之间的心理转换模型。对于心理Weibull函数的参数是在由实验者给定部分， 例如 ，函数的陡度或偏移由于假阳性率和响应不一致。沿着强度维感兴趣的参数的定位是通过使用贝叶斯最大似然估计的过程近似。由此，一个概率分布假设在目标参数的位置， 即在阈值强度。鉴于这样的分布的明智之前的假设，该算法将测定T他最翔实强度的参与者应该回应。对于当前实施的程序，这是在现有的概率分布⁸的平均值。对于每个连续试验中，先验概率分布在本质上是乘以在测试刺激级别的参与者的给定响应的可能性，作为其特征在于由Weibull函数。每个响应将用于不断更新的阈值参数的概率分布的估计。重复这一过程，直到满意估算值产生的。该过程是不是一个简单的回归更有效的，因为它使立即使用所收集的响应，以确定下一个要测试的刺激强度。此外，该过程将具体周围的兴趣点， 例如 ，一个阈值或某些感觉强度探测。从回归这样一个有限的范围内仅使用测试数据将导致一种不稳定估计，使得自适应程序设置里只顾风雨相对较低的号码是可行的更为强劲。

这种强大的心理锚固可以用来测量随时间的疼痛敏感性的变化，痛觉过敏/异常性疼痛的研究或在药物干预镇痛作用调节作用，除其他设置。是能够仅仅两个感觉康体之间的门槛锚刺激的强度另一个有趣的前景是检查对面无痛苦的过渡主观感知疼痛的感觉^{9，10，11。}这种情况是非常有趣的，因为如果疼痛阈已经鲁棒估计，疼痛和无疼痛病症可以在脑电图活动对比，例如，在不改变物理刺激强度^12。这允许观测通过检查试验评为痛苦和不痛苦的大脑活动的差异不断地刺激条件下，特定的疼痛感知过程的ervation。

我们将演示如何使用现成的实施自适应估计在PsychToolbox以强劲确定的脑电图实验，其中的痛苦和无痛苦的活动之间的对比检查偏侧的影响，取决于刺激部位个人痛阈。由于刺激强度可以在阈值过程后保持不变，这是没有必要考虑与刺激强度脑电活动共变在随后的分析。

Protocol

实验已通过汉堡医学协会（PV4509）的道德委员会。

1.参加者的选择

1. 除了标准的选择标准，如健身的疼痛刺激，头部植入物或预先存在的神经系统疾病，确保参与者不是从急性或慢性疼痛的，都没有服用任何止痛药，而且没有已知的药物滥用史。参与者也应该不会在任何药理研究期间实验前4周采取一部分。
2. 包括任何性别的参与者，又照顾到只包括使用激素避孕药^13，14，以尽量减少对疼痛感觉周期性变化的影响女性参加。
3. 管理任何一种刺激之前，确保参加者以书面形式给出的知情同意。

_title“> 2。脑电图设置

1. 选择合适的帽子尺寸，并准备脑电图电极设置按照系统的使用说明书。
2. 设置采样率和高/低截止以及录音设备的阻抗限制（建议：500赫兹，0.5赫兹高通滤波器，阻抗<20千欧姆）。
3. 确保刺激装置和脑电图设备没有电用电池运行脑电图系统耦合的。
4. 确保EEG系统和电脑控制电刺激装置之间的联系是无电势。

3.电刺激设置

1. 为了更好地利用脑电图记录的时间分辨率，保持电刺激越短越好。刺激器设置为与1毫秒的持续时间和400伏最大电压的单一，单相刺激脉冲。如果需要更强烈的疼痛程度，或刺激后的脑电记录的确切时间呢ñOT优先，也可以使用其它刺激方案。
2. 确保电刺激器被接通但输出至电极被关闭。为DS7A刺激标记为“输出”的开关，以该装置的正确的应该是在向下位置。
3. 找到确定所选择的刺激部位的具有里程碑意义的（S）。对于以手刺激，用拇指和食指（展/拇短屈肌）之间的肌肉。请参与者奠定自己的手放在一个平面上与所有数字伸出和并列。通过平分拇指和食指的第一指关节之间的距离确定的刺激部位。
4. 清洁通过施加电极制备凝胶在皮肤上。请务必不要使用酒精或消毒液，这可能会留下残渣在皮肤上，可导致过敏或不可靠的刺激。
5. 装上刺激电极，并用编织带的地方固定。
6. 问个Ë参与者找到手一个舒适的位置，并尽量不要在实验过程中，动的手，如果可能的。对参加者的方便起见，将手下的软组织，以吸收任何湿度，根据表面的透气性。
7. 能由“输出”开关切换到向上的位置的激励器的输出。

4.确定出发点

1. 指导有关如何使用鼠标在屏幕上操作的评定量表的参与者。左半部分代表非疼痛的感觉;右半对应于标准疼痛VAS规模，提供一个范围在一个水平行的形式连续感强度的视觉当量。指出该标尺的绝对中心点不能选择的参与者。提供有关锚点^15（ 表1）的标准化的指示的参与者。
<LI>给参与者有机会获得舒适与应用强度不同和记录响应刺激的评级过程。使用在此阶段所收集的信息，以得到一个估计为两个强度一贯唤起强烈但非疼痛感觉（低点）和中度疼痛感觉（高点）表示。继续刺激约25 - 30试验或直到满意已达到良好的预期。在此期间，它可能是有利的，以查询关于强度口头反馈和多次呈现刺激强度的主观相似的参与者。
2. 尽量挑选强度随机唤起围绕中心规模的反应。为了获得最佳效果，不要简单地增加或线性降低强度，同时也探索痛苦的一面更极端的末端。这一阶段还应该使参加培训的机会，才能适应潜在的陌生stimulat离子与建立一个一致的评价范围内有一定的参考。由于这个原因，最好是从整个范围的可能刺激强度应用强​​度的同时，也重复一些强度。
3. 一旦满意，有两个高点和低点开始强度得到的估计，告知参与者，实验的第一部分是即将开始，他（她）应该保持在额定值的练习，同时随机刺激强度呈现。

5.确定阈值

注：QUEST算法需要估算开始之前，必须指定一些参数。这些参数包括心理功能的陡度（测试版，通常3.5），试验在那里的随机答案预期分数（增量，通常为0.01），且其中虽然无刺激被给予肯定响应甚至预期试验的分数（伽马，没有建议）。贝叶斯estimat离子，预期额定范围之内（SD）和可能的反应（粒）的间距必须指定。对于一个VAS，晶粒应设置为比例（通常为1）的分辨率，和SD应设置得足够大以包括两个秤零点和最大可能的强度加上一些安全余量。这里给出的建议和“典型”的值中详细附带PsychToolbox ^6,16的QuestCreate源代码说明。对于在阈值疼痛，至多0.01的伽马值应是合理的。估计方法是在参数设定错误方面相对坚固，但是对于只有几个试验中，未能指定明智参数可能增加最终估算的不确定性的设置。如果标准偏差设置得太低，则程序将具有位于由周围次的标准偏差所跨越的区域之外的问题收敛于估计Ë之前猜测的参数。因此，它在一过大的标准偏差的一侧，而宁可是重要的。

1. 创建具有上面给出的参数的两个QUEST会议。启动一个来自高点强度和一个从低点。有关估计过程的实现逻辑的信息可以在补充材料（S1）被发现。
2. 随机选择由相应QuestMean函数给出的两个运行中的一个的探针强度。
3. 设置电刺激到探针强度。如果需要应用不同的强度比通过该算法建议或建议的强度超出范围，进料所呈现的强度放回QuestUpdate功能在步骤5.5。
4. 触发刺激。
5. 参与者已额定的刺激后，运行QuestUpdate用于各个估计会话并提交以及参与者的评级的实际刺激强度供给。
6. 继续运行评价试验，直到估计稳定或预定的停止标准（> 40试验）已经达到。
7. 记录的平均阈值估计之间既估计运行，从高，低起点出发经QuestMean给出。
8. 允许参与者休息在此阶段，如果需要的话。

6.在刺激阈值水平

注意：这是可能的，只要它是可以容忍的参与者以调节等级和块计数您的需求。

1. 通知，对于实验的其余部分，多个块随机刺激将是继参与者，它们应该保持评级之前一样。如果需要的话，刷新上规模锚点的指令。
2. 启动脑电图记录。
3. 将电刺激器在步骤5.7获得的平均阈值的估计，并保持恒定的设定整个日的休息Ë实验。
4. 启动等级块（30次试验），观察脑电图记录的数据质量。根据脑电图数据质量，运行4 - 5块评级，让参与者采取短暂的休息中的块之间。
   注意：尝试这些休息时间，保持社会互动与参与到最小或标准化的互动尽可能地。
5. 完成后，停止脑电图记录，刺激器输出切换到关闭，并取出电极。取下脑电帽后汇报的参与者。

Representative Results

使用等级量表分成一半用于非疼痛，另一半为疼痛感觉（ 图1a），恒定的刺激可以通过很多试验中施加而跨过刻度中点仍屈服的评分（ 图1b）。这种方式，在感觉输入的改变可以被避免，评级结果能够直接与相关的疼痛固有感知分类处理。

图1： 实验说明。 （一）该评级量表与左侧跨越非疼痛感觉和右侧跨越痛苦的感觉。用于数据收集（二）程序。 40阈值试验后4 - 不断刺激6块（每30次试验）。该块有一个抖动3 - 5秒intertrial间隔（ITI）。该评级大规模刺激后出现了0.25秒。 请点击此处查看该图的放大版本。

这两个估计逃离了“nonpain”低点和“痛苦”的高点开始汇聚强大的门槛估计。同时服用估计值的平均值产生的最终阈值的估计，而由起始强度引起的偏压被降低（ 图2a）。在估计的阈值通过反复刺激诱发的主观刺激强度是穿过的每一个实验的会话（ 图2b）内30次试验多个块稳定。

图2：Threshol的稳定性Ð估计。 （a）数据用于显示算法收敛于两个估计，一个用于高强度的起点，一个用于低强度开始点的单个参与者。为了尽量减少出发点的影响，这两个门槛估计的平均值（虚线）。评级位数以上下恒定刺激实验的过程中（b）的稳定性在估计的门限在所有参与者（N = 25）。 请点击此处查看该图的放大版本。

通过拆分同时录制脑电数据到被评为“痛苦”和“非疼痛”的试验，分别在振荡的活动可以对比-事后。这其中产生大约相同的刺激感categori感性的决策不谋而合活动的差异捷思强感或疼痛。 图3a和b显示这些差异的疼痛刺激（刺激发病前-0.8 s到0秒）呈现前一个时间窗口和的θ带频率范围（4 - 7赫兹），先前已表明是连接到随后的知觉分类的疼痛^17。该阈值范式使挂疼痛的感知随后分类，独立的激励幅度的振荡在等活动prestimulus差异检查。

图3：Nonpain 和疼痛之间的权力差异。数据已被使用多锥度方法转化到时频域。描绘的4之间的Theta频率 - （-0.8秒 - 0秒）7赫兹和刺激发病前。 （a）电动二fference特定的刺激以左手为痛苦的后续分类。从Taesler＆玫瑰^17（N = 15）的数据通过。 （二）特定于刺激的分类，以右手的痛苦（10）电源。 （C）之间（a）及（b）共同西塔活动，独立刺激侧（N = 25）。该TOPO-图显示的痛苦和无疼痛刺激之间的差异偏侧的总和。对于个体疼痛/无疼痛形貌（S2），以及作为比较，以预先存在的刺激后数据^{10（S3），}请参阅补充材料。 请点击此处查看该图的放大版本。

通过改变组之间的刺激的一侧，这些刺激前的效果可以进一步来回解开米的刺激预期的偏侧的影响。 图3c示出了活动的跨两组的总和（左手/右手），突出prestimulus THETA活性，即是常见的非疼痛与疼痛，不论刺激部位的感知分类。

刻度位置	指令	得分了
最左边	“完全没有感觉”	0
左为中心	“最强的感觉，那是没有痛苦”	49
中央	“疼痛阈 - 此时，不能选择”	50
权利中心	“痛苦的感觉”	51
最右边的	“最大TOLER能痛“	100

表1：评定量表锚点的定义。由于规模的中间不能选择，收视率也可二分法成nonpain和疼痛之间的两个交替强迫选择（2AFC）数据集。

Discussion

在这里，我们使用了好理论上成立QUEST方法能够有效地估计无疼痛和疼痛知觉之间的一个强大的心理门槛。在这道门槛。使用常刺激使独立的刺激变化幅度的感性决策的分析。虽然我们在无害和有毒的感觉结构域之间的转变点检测阈值强度，沿疼痛量表其他点（ 例如，50上的100点疼痛量表）也可以与这里提出的估计方法固定。在这些情况下，护理，必须采取以考虑在整个实验过程中习惯或致敏作用。这样的效果是更可能发生较高的刺激强度。

在此过程中的一个关键步骤是最佳地调整的必要参数来让该适应性过程装配的心理作用。另一个重要的问题是指令g伊芬的参与者关于应对规模的锚固。参与者应该在哪里在上规模的主观强度范围清醒的认识。因此，这是很重要的标准化，并重复这些指令，在必要时，为了避免引入任何偏压入的评分。指定被分成非疼痛和痛苦侧的规模可能证明难以处理一些参与者，因为两个感官连续体可能在其各自灵敏度不同。在这种情况下，当不需要进一步分析从分裂规模的信息时，估计过程也可以作为两替代强迫选择范例进行。在这里，参与者只需拥有决定，刺激是否被视为痛苦与否。在与评级尺度问题的情况下，估计将是坚固的，只要参与者的大约刺激响应是痛苦或非疼痛是其实的和假的响应是无线薄的三角洲和伽玛参数规定的限值。

在最初的阈值并不在一个合理的估计或评价违规行为变得明显收敛的情况下，试验应中断并重新启动。在这样的情况下，它可能有助于询问参与者关于他们的规模解释和它们的刺激的主观感觉。如果技术上的错误，如一个松散的电极或对刺激连接故障可以排除，这可能有助于询问他们的战略参与者处理疼痛。与会者谁经常在武术或高性能运动疼痛处理，例如，可能会路过尽管初步筛选出不规则的响应。此外，与实验和休息时间开始后参加社会交往应该是标准化的，不会诱发实验者的神态或诱发遵守任何影响。

18的效果。可以通过再培训学员上规模锚固在每次会议和平均多刺激到一个聚合的评价每次试验¹⁹可以减少这些问题。一个附加的问题是，在一个不同的会话重新附加电极可能不会产生完全相同的刺激强度，并且因此可以改变估计阈值。

使用自适应估计过程，如QUEST，在每次迭代中，充分从所有现有的阈值的试验信息集被用于确定下一个测试强度的最佳强度。这降低必要的试验次数而相比传统的方法，如在楼梯阈值时增大对不一致的评分的稳健性。该阈值过程可以通过在试点实验中独立收集数据，以便更好地估计心理函数的斜率所需模式或刺激型⁷进一步优化。

尽管这里介绍的算法的理论基础是合理的，我们已经表明，可以获得用于穷举实验稳健估计，目前已经有改进的技术可用，从而进一步降低了达到健壮阈估计所需的试验次数。这些优化的贝叶斯方法不仅承诺以较低的审判数较少偏见的结果，但也尽量适应位置š以及心理功能的一个迭代²⁰的斜率。

通过使用这种先进的估计方法，在依靠主观认知的锚固领域今后的研究可以受益。其一，这些算法降低对参与者的压力，从而有助于使实验设置的详细生态有效。此外，它们提高精度，不仅在阈实验，但有可能在适合于心理过程的所有自我报告的措施 - 为在临床研究是特别有用的性质。

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
EasyCap electrode cap	EasyCap, Woerthsee-Etterschlag, Germany	CUCHW-58
actiCap active Ag/Cl EEG electrode set	BrainProducts GmbH, Gliching, Germany	-
SuperVisc EEG eletrode gel	EasyCap, Woerthsee-Etterschlag, Germany	V16
BrainAmp EEG amplifier	BrainProducts GmbH, Gliching, Germany	BrainAmp Standard
PsychToolbox-3	Mario Kleiner / Open Source	-	Available at http://psychtoolbox.org/
Matlab	MathWorks, Natick, MA	Matlab R2015b
DigiTimer DS7A constant current electrical stimulator	DigiTimer Ltd., Hertfordshire, United Kingdom	DS7A