我们介绍了在研磨条件下，制备固态体系中相组成随溶剂浓度变化的实验平衡曲线的详细步骤。
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摘要
摘要
球磨研磨的平衡结果可能会因实验条件的微小变化而发生显著改变，例如加入极少量溶剂即可产生影响。为了可重复且准确地捕捉这种敏感性，实验人员需要仔细考虑每一个可能影响球磨研磨反应的因素，包括确保研磨罐在使用前清洁且干燥，精确加入起始物料的化学计量比，验证溶剂体积的准确添加，确保对溶剂与粉末之间相互作用的充分理解，并在必要时在操作步骤中加入特定的浸泡时间。初步的动力学研究对于确定达到平衡所需的研磨时间至关重要。只有这样，才能在球磨液相辅助研磨（LAG）条件下，获得随溶剂浓度变化的精细物相组成曲线。通过采用与本文所述严格而细致的实验流程，几乎可以为所有球磨系统获得此类研磨平衡曲线。我们用于演示这些操作流程的体系是一个二硫键交换反应，起始于两种同源二聚体的等摩尔混合物，在平衡时定量生成异源二聚体。该异源二聚体通过球磨研磨形成两种不同的多晶型物，即晶型A和晶型B。在研磨平衡状态下，其比例R = [晶型B] / ([晶型A] + [晶型B]) 取决于研磨罐中溶剂的种类及其浓度。
引言
近年来，使用手动或球磨机研磨设备的机械化学方法因其对材料合成提供了一种极具吸引力且可持续的传统溶液法替代方案而日益流行。1 该方法的优势在于能够高效且定量地实现固体之间的反应。这是一种“绿色”可持续技术，几乎不需要或完全不需要溶剂。研磨或手动研磨可以以无溶剂方式进行（即不添加任何溶剂），也可以在溶剂辅助下进行；后者称为“液相辅助研磨”（LAG），2,3,4 添加极少量液体即可加速甚至促成原本无法实现的固体间机械化学反应。机械化学方法已被用于越来越多的不同类型化学反应和无机与有机化合物的合成，5,6,7,8,9,11 也被用于构建超分子结构，例如分子共晶，12,13,
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方案
1. 有机溶剂精确分配的验证
- 反向移液模式下有机溶剂精确移液的验证
注：由于所选的LAG溶剂（丙酮、乙腈（MeCN）、四氢呋喃（THF）、乙酸乙酯（EtOAc）、氯仿（CHCl3）和二甲基甲酰胺（DMF））能非常高效地渗入起始原料粉末（1-1 和 2-2）中，因此在反向移液模式下选用空气置换式移液器。初步校准表明，与正向移液模式相比，反向移液模式在该系列溶剂的体积分配中具有更高的准确性和精密度。采用反向移液模式可在分配过程结束时将移液器吸头靠在研磨罐内壁上，从而实现溶剂体积向粉末的定量转移。附着在不锈钢罐壁上的任何溶剂都将在研磨过程中被粉末快速且定量地吸附。该策略的一个固有部分是避免湿润的移液吸头与粉末接触，否则粉末会严重在湿润吸头周围结块，导致实验失败。- 使用五位数天平。收集容器使用带盖的2 mL玻璃小瓶。
- 将5至120 µL电子空气置换式移液器设置为“反向移液”模式，并将吸液和排液速度设为最低值。
- 设定体积，例如10.0 µL。
- 通过垂直方向的稳固动作将移液器喷嘴安装到移液吸头上，以确保完全密封。安装过程中切勿扭转或横向移动移液器，以免损坏吸头并影响密封性。使用选定的溶剂连续吸液和排液10.0 µL共5次，以预润洗移液吸头。
- 预润洗后立即垂直持握移液器，吸取10....
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结果
该实验方案始终由实验人员首先验证其移液技能，并检查所用移液器或注射器的质量与性能。最佳做法是使用球磨实验计划采用的特定溶剂进行一系列移液训练。通过称重校验来确认所分配溶剂体积的准确性，并重复该验证过程，直至达到所需的准确度和精密度。对于球磨实验中使用的每种溶剂，均需进行此项验证。图5展示了使用乙腈进行准确移液验证的一个示例。
采用高效液相色谱（HPLC）收集数据，以获得球磨反应所得粉末的化学组成；同时采集粉末X射线衍射（PXRD）图谱，以确定其相组成（反应方案及溶剂平衡曲线的关键概念见图1）。HPLC数据用于量化粉末中两种同源二聚体（1-1 和 2-2）及异源二聚体（1-2）的摩尔百分比（%M）。通过PXRD图谱进行Rietveld精.......
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讨论
尽管大多数关于机械化学的文献主要关注实际应用结果或反应机理，本文则聚焦于球磨过程的热力学终点。从这一视角出发，动力学研究是确定最终平衡平台的必要步骤。通过我们的动力学及最终平衡态研究可知，本文所讨论的球磨反应由热力学驱动，从而在给定的研磨条件下形成最稳定的多晶型组成。据我们所知，这也是首次详细呈现并讨论机械化学实验的实验制备方法——例如移液操作和研磨罐组装方法。
在球磨LAG实验中，为获得成功的结果，至关重要的是首先开展初步动力学研究，以确定球磨研磨实验需要运行多长时间才能达到平衡状态。在热力学条件下，球磨研磨反应可能出现本文所讨论的三种情况：a）加入的指定溶剂体积不足，此时结果为定量生成Form A；b）使用至少足量的指定溶剂，从而导致定量生成Form B；c）第三种情况处于上述两种极端之间的过渡区间，此时实验人员的技术水平、操作细致程度和实验设计变得最为关键。成功的实验人员能够证明，在球磨LAG反应中，随着所加指定溶剂体积的增加，Form B的浓度呈S型曲线增长，直至加入足够溶.......
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披露
作者无任何利益冲突可披露
致谢
AMB 和 JKMS 感谢 EPSRC 提供的资金支持。我们感谢 C. A. Bland 在研磨设备的自动化重复研磨系统设计与机械装置搭建方面的工作，以及 P. Donnelly 在软件设计方面的贡献。我们感谢机械车间的 Richard Nightingale、Ollie Norris 和 Simon Dowe 在研磨罐和螺线管支架的制造方面提供的帮助。 "按下按钮" 感谢化学系玻璃工坊的 Keith Parmenter 在制备玻璃样品PXRD载片过程中的协助。感谢 C. A. Bland 对螺口研磨罐的维护与修理。感谢化学系 Bill Jones 教授提供PXRD设备的使用，以及 Chris Hunter 教授提供其实验室设施的支持。感谢地球科学系（GIL）提供的各项常规支持。
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材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 名为双(2-硝基苯基)二硫化物 1-1 | Aldrich | 215228-25G | [1155-00-6] (98%) |
| 名为双(4-氯苯基)二硫化物 2-2 | TCI | D0360 | [1142-19-4] (98+%) |
| 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（dbu） | Acros Organics | 160610250 | [6674-22-2] (>97.5 %（气相色谱测定） |
| 名为2-硝基苯基-4-氯苯基二硫化物 1-2 | 实验室合成 | 通过球磨研磨合成：1:1 的 1-1 + 2-2 + 2% M dbu | |
| A型 | 自行合成 | 多晶型物 1-2 通过球磨干法研磨制备 | |
| 晶型B | 自行合成 | 多晶型物 1-2 通过球磨液相辅助研磨制备 | |
| 甲酸 | 科学实验室用品 | 56302-50ML | [64-18-6] 质谱级 |
| 三氟乙酸（TFA） | ThermoFisher | 85183 | [76-05-1] 试剂级，纯度99% |
| 水（H₂O）2O) | Rathburn | W/0106/PB17 | [7732-18-5] HPLC梯度分析级，也可用于HPLC分析 |
| 乙腈（MeCN）， | 默克 | 160610250 | [75-05-8] 用于HPLC分析的LCMS级Hypergrade LiChrosolv |
| 丙酮 | Fisher Scientific | A/0606/17 | [67-64-1] HPLC 级 |
| 甲醇（MeOH） | Fisher Scientific | M/4062/17 | [67-56-1] LCMS级 |
| 乙醇（EtOH） | Sigma Aldrich | 15727-5L | [64-17-5] 实验室试剂，纯度为无水级 |
| 异丙醇（IPA） | Fisher Scientific | P/7508/17 | [67-63-0]<球磨研磨的平衡结果可能会因实验条件的微小变化而发生显著改变，例如加入极少量溶剂即可产生影响。为了可重复且准确地捕捉这种敏感性，实验人员需要仔细考虑每一个可能影响球磨研磨反应的因素，包括确保研磨罐在使用前清洁且干燥，精确加入起始物料的化学计量比，验证溶剂体积的准确添加，以及确保对溶剂与粉末之间相互作用的充分理解，并在必要时在操作步骤中加入特定的浸泡时间。初步的动力学研究对于确定达到平衡所需的研磨时间至关重要。只有这样，才能在球磨液相辅助研磨（LAG）条件下，获得随溶剂浓度变化的精细相组成曲线。通过采用与本文所述类似的严格而细致的操作程序，几乎可以对所有研磨体系获得此类研磨平衡曲线。我们用于演示这些操作程序的体系是一个二硫键交换反应，起始于两种同源二聚体的等摩尔混合物，在平衡时定量生成异源二聚体。该异源二聚体通过球磨研磨形成两种不同的多晶型物，即A型和B型。在研磨平衡时，B型所占比例 R = [B型] / ([A型] + [B型]) 取决于研磨罐中溶剂的种类和浓度。> HPLC 级 |
| 四氢呋喃（THF） | Acros Organics | 268290010 | [109-99-9] 用于高效液相色谱；99%8，未稳定化 |
| 乙酸乙酯（EtOAc） | Fisher Scientific | E/0906/15 | [141-78-6] |
| 氯仿（CHCl₃）3,) | Fisher Scientific | C/4966/17 | [67-66-3] HPLC 级，以亚甲基稳定 |
| 二氯甲烷（DCM） | Fisher Scientific | D/1857/17 | [75-09-2] HPLC 级，未稳定化 |
| 二甲基甲酰胺（DMF） | Alfa Aesar | 22915 | [68-12-2] 剧毒 HPLC 级，99+% 纯度 |
| 二甲基亚砜（DMSO） | Alfa Aesar | 36480 | [67-68-5] 剧毒 ACS，纯度 ≥99.9% |
| 环己烷 | Fisher Scientific | C/8936/15 | [110-82-7] HPLC 级，99.8+% |
| 甲苯 | Fisher Scientific Ltd | T/2306/15 | [108-88-3] HPLC 级 |
| 苯 | Sigma Aldrich | 401765 | [71-43-2] 纯度极高的分析纯试剂 |
| 5 - 120 mL 自动移液器 | Sartorius | Picus eLine | 规格中的系统误差： 120 mL ±0.48 mL 60 mL时 ±0.36 mL 12 mL 的 ±0.24 mL |
| 1.5 ml 透明螺旋盖样品瓶 + 10 mm 样品瓶用酚醛树脂实心螺旋盖（聚四氟乙烯衬垫） | Jaytee Biosciences | JW41110 + JW43927 | 用于验证溶剂分配准确性和精确度的带盖小瓶 |
| 晶体结构数据库 | 剑桥晶体学数据中心（CCDC） | 剑桥结构数据库（CSD） | 包含来自X射线和中子衍射分析的超过90万个条目 |
| 粉末X射线衍射仪 | Panalytical | X-Pert PRO MPD | 配备 X’Celerator 检测器配 Cu Kα 辐射 |
| 粉末X射线衍射仪数据采集软件 | Panalytical | X’Pert HighScore Plus v3.0 | 用于采集PXRD数据的软件包 |
| Rietveld 精修软件及 Scherrer 方程 | BRUKER | TOPAS-Academic 第 6 版 | 从PXRD扫描图谱中获取相组成和晶体尺寸 |
| 高效液相色谱设备 | 安捷伦 | HP1200系列模块化高效液相色谱系统 | HPLC 高压二元泵、自动进样器、带 6 µL型热交换器和二极管阵列检测器，配备半微量流通池（1.6 μL，光程6 mm）。 |
| HPLC色谱柱 | 安捷伦 | 1.8 mm Zorbax XDB C18 | （4.6 mm 内径） × 50 mm 长度） |
| 球磨机研磨器 | Retsch | MM400 | 修改：更换外部安全屏的防护罩 |
| 14 mL 旋盖不锈钢研磨罐 | 自主研制 | 由316不锈钢制成 | |
| 14 mL 螺口不锈钢研磨罐 | 自制 | 由316不锈钢制成 含有聚四氟乙烯垫圈 | |
| 不锈钢球轴承： | Dejay Distribution Ltd | 7.0 毫米（1.37 克） | AISI 420 不锈钢球，碳含量（0.25/0.35%） &铬（12/14%） |
| "按下按钮" 软件 | 化学系开发 | 使用 Visual Basic 编写。它激活一个电子控制的开关（继电器）。 | |
| "按下按钮" 电磁阀 | Magnet Schultz | 609RP 型 12伏直流电 | 609RP（RP 表示） R - 弹簧复位 P - 推杆 |
| "按下按钮" 电磁阀支架 | 化学系 | 将螺线管置于 MM400 的 START 按钮上方 | |
| "按下按钮" 继电器 | KM Tronic | USB单继电器 | USB继电器控制器 - 单通道 - HyperTerminal ASCII命令。通过VCP（虚拟COM端口）连接至PC的USB端口。 |
| 可重复使用的粘性橡皮泥 | Bostik | Blu-Tack | 用于将研磨罐固定在实验台上。 |
参考文献
- James, S. L., et al. Mechanochemistry: opportunities for new and cleaner synthesis. Chem Soc Rev. 41 (1), 413-447 (2012).
- Braga, D., et al. Solvent effect in a "solvent free" reaction. CrystEngComm. 9 (10), 879-881 (2007).
- Karki, S., Friscic, T., Jones, W.
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