Summary
이 논문에서는 엔지니어링 콜라겐 이식으로 작성하여 최대 1.5cm의 힘줄 간격을 복구하기 위해 시험관 내 및 현장 프로토콜을 제시합니다. 이것은 접목이 숙주 조직으로 성숙할 때까지 기계적 부하를 취하는 변형된 봉합사 기술을 개발함으로써 수행되었다.
Abstract
힘줄 이식편을 가진 큰 힘줄 결함의 외과 관리는 기증자가 쉽게 확인하고 사용될 수 있는 사이트의 유한한 수가 있기 때문에, 도전적입니다. 현재, 이러한 간격은 힘줄 자동, 알로, 제노 또는 인공 이식으로 채워지지만, 이를 보호하는 임상 적 방법은 스케일 때문에 반드시 동물에게 번역할 수 있는 것은 아니다. 새로운 생체 물질을 평가하거나 콜라겐 유형 1로 구성된 힘줄 이식편을 연구하기 위해, 우리는 힘줄 끝에 맞춰 설계된 힘줄을 유지하는 데 도움이 변형 된 봉합사 기술을 개발했습니다. 이러한 이식편의 기계적 특성은 기본 힘줄보다 열등합니다. 엔지니어링 된 힘줄을 임상적으로 관련된 수리 모델에 통합하기 위해 조직 엔지니어링 힘줄 이식편을 오프로드하고 기계적으로 건전한 신힘줄이 형성될 때까지 생체 내에서 엔지니어링 된 힘줄의 성숙과 통합을 허용하는 전략이 채택되었습니다. 우리는 콜라겐 타입 1 조직 설계 힘줄 구조의 통합을 사용하여이 기술을 설명합니다.
Introduction
힘줄 파열은 외상성 열상 이나 힘줄의 과도한 하중과 같은 외장 요인으로 인해 발생할 수 있습니다. 힘줄 수리에 배치 외부 인장 력으로 인해, 간격은 필연적으로 대부분의 힘줄 수리 기술과 형성. 현재 힘줄 결함 /간격은 자동, 알로, 제노 또는 인공 접목으로 채워지지만 가용성은 유한하며 기증자 사이트는 이환율의 원천입니다.
콜라겐과 같은 천연 폴리머로부터 힘줄 이식편을 제조하는 조직 설계 접근법은 생체 적합성이라는 독특한 장점을 가지며 세포 통합을 용이하게 하는 중요한 세포외 매트릭스(ECM) 성분을 제공할 수 있다. 그러나, 세브릴라 정렬의 부족으로 인해, 엔지니어링 힘줄 (ET)의 기계적 특성은 기본 힘줄보다 열등하다. 약한 콜라겐의 기계적 특성을 높이기 위해 진공, UV 방사선 및 탈수열 처리1하에서물리적 교차 연결과 같은 많은 방법이 사용되었습니다. 또한, 리보플라빈과의 화학적 교차 연결을 통해, 효소 및 비효소 적 방법을 통해 콜라겐 밀도를 증가시키고 체외2,3에서콜라겐의 영의 계수를 증가시다. 그러나, 교차 연결 제체를 첨가함으로써, 콜라겐의 생체 적합성은 손상되고, 연구 결과에 따르면 기계적 특성의 33% 변경 및 세포 생존가능성3,4,5의40% 손실을 나타냈다. 정렬 및 기계적 강도의 점진적 발생은 순환 적재6을통해 얻을 수 있다; 그러나, 이것은 효율적으로 in vivo 7을획득할 수 있다.
ET가 생체 내에서 통합하고 화학적 변화 없이 강도를 획득하기 위해, 한 가지 방법은 안정화 봉합사 기술을 사용하여 약한 구조를 제자리에 유지하는 것입니다. 대부분의 힘줄 수리는 힘줄을 함께 유지하기 위해 봉합사 설계에 의존합니다. 따라서 이러한 기존 기술을 수정하면 논리적 해결 솔루션8,9를제공할 수 있습니다.
1980 년대까지, 2 가닥 수리가 널리 사용되었지만, 최근 수술 문헌은 4 가닥, 6 가닥 또는 수리10,11에8 가닥의 사용을 설명합니다. 1985년, 야만인은 6개의 앵커 포인트로 6가닥 봉합사 기술을 설명했으며, 4가닥 12를사용하는 Bunnell 봉합사 기술보다 훨씬 강했습니다. 또한, 8가닥 수리는 시체 및 현장 모델에서 다른 가닥보다 43% 강하지만, 이러한 수리는 기술적으로13,14,15,16을정확하게 재현하기 어려워짐에 따라 널리 실행되지 않는다. 따라서, 더 많은 수의 코어 봉합사 가닥은 수리된 힘줄의 생체 역학적 특성의 비례증가에 관한 것이다. 그러나, 봉합점 주위의 세포 생존가능성이 상실되고, 과도한 봉합으로 인한 외상은힘줄치유(17)를손상시킬 수 있는 힘줄의 손해에 가해질 수 있다. 봉합사 기술은 수리 후 힘줄 간격을 최소화하기 위해 균형과 상대적으로 탄력성이 강한 기하학적 수리를 제공해야 합니다. 또한, 합사 및 매듭의 위치는 적절한 강도의 발생이10,18까지글라이딩, 혈액 공급 및 치유를 방해하지 않도록 전략적으로 배치되어야 한다.
파열된 힘줄 사이에 약한 ET 이식편 또는 기타 이식 물질을 확보할 수 있는 타당성을 확립하기 위해 이식편을 오프로드하여 성숙하고 서서히 숙주 조직에 생체 내에서 통합할 수 있는 새로운 봉합기술을 개발했습니다.
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Protocol
참고: UCL 기관 검토 위원회(IRB)에서 실험 설계 및 윤리적 승인을 받았습니다. 모든 실험은 홈 오피스의 규정및 동물의 지침에 따라 수행되었다 (과학 절차) 유럽 지침의 개정 법안1986 2010/63/ EU (2013). 토끼는 명명 된 수의외과 의사 (NVS)에 의해 정기적으로 그리고 하루에 두 번 명명 된 동물 관리 및 복지 책임자 (NACWO)에 의해 검사되었습니다 (홈 오피스의 지침 및 규정에 따라). 그들은 안락사될 때까지 고통의 흔적을 보이지 않았습니다.
1. 조직 설계 힘줄 (ET) 이식의 준비
- 콜라겐 하이드로겔을 제조하려면 쥐 꼬리 콜라겐 1형 1단모름 콜라겐 용액(총 단백질의 0.2%w/v/v)과 10x 최소 필수 배지의 500 μL을 추가합니다. 5M 및 1M 수산화 나트륨에 대해 적발하여 이를 중화하고 덜벡코의 수정된 이글 매체(DMEM)의 500 μL을 추가합니다.
- 이 용액의 5mL를 사용자 정의 내장 직사각형 금속 금형 (33mm × 22mm × 10mm, 120g 중량)에 붓습니다(그림 1). 금형을 CO2 인큐베이터에 37°C, 5%CO2를 15분간 유지하여 매트릭스조립(19)을허용한다.
2. 접목 의 제조
- 중합 후, 금형에서 콜라겐 하이드로겔을 제거하고 표준 플라스틱 압축 어셈블리에 배치(도 2A)19.
- 콜라겐 하이드로겔을 50μm 나일론 메쉬 시트 2개 에 놓고 120g(총 표면적 7.4cm2,1.6kPa에 해당하는 압력)을 5분간 적용하여 하이드로겔(그림2A)에서간질 유체를 제거한다. 4층의 필터 용지를 사용하여 하이드로겔에서 배출된 유체를 흡수합니다.
- 서로 위에 압연 된 압축 젤 4 층(그림 2B)을사용하고 ET를 제조하기 위해 15mm 세그먼트(그림2C)로절단합니다.
참고 : 16 - 25 주의 새로운 젤랜드 백인 남성 토끼가 실험에 사용되었습니다. - 자궁 내 (i.m.) 최면 (0.3 mg/mL)의 복용량으로 동물을 진정시키고 펜토바르비톤의 과다 복용을 투여하여 안락사하십시오.
- 안락사 직후, 양쪽 뒷다리에 머리카락을 다듬습니다. 그런 다음 크기 20 수술 블레이드로, 티비알리스 후방 (TP) 힘줄을 노출하기 위해 열등한 경골 부위 주위에 9cm 절개를합니다.
- 동일한 크기의 수술 블레이드로 평균 길이가 70mm인 라핀 TP 힘줄을 소비하고 건조를 피하기 위해 실험 과정에서 PBS에서 촉촉한 상태를 유지합니다.
3. 소설 테노르래피 기술 개발
참고: 봉합사(재료표참조)는 흡수가 불가능한 것으로 합성 선형 폴리올레핀인 폴리프로필렌의 이소성 결정 스테레오이소머로 만들어집니다. 핵심 연동 봉합사는 주로 3-0으로 구성되었고 주변 봉합사는 6-0이었다. 이들은 모든 실험에 사용된 2개의 주요 봉합사이었습니다.
- 수술용 블레이드를 사용하면 중간점에서 TP 힘줄을 잘라냅니다. 힘줄의 중간에서 힘줄의 15mm 세그먼트를 소비하고 ET 콜라겐 이식편(도 2D)로대체한다. 네이티브 힘줄 끝에서 멀리 3-0 봉합사를 인터록(그림 3A).
- 접목의 전체 길이 위에 3-0 코어 봉합사를 전달하고 절단 끝에서 분리됩니다.
- ET의 양끝을 6-0으로 원어민 힘줄에 고정하고 두 개의 힘줄 끝(그림 3B)을결합하여 주변을 중심으로 연속 실행 봉합사를 연결합니다. 이것은 접목이 원어민힘줄(20)에장력을 배치하여 봉합사에 쉽게 이동할 수 있도록 수행된다.
- 위에서 설명한 바와 같이 봉합사를 확보한 후 봉합사의 장력이 적절하고 봉합사 전체에 노만함이 없음을 수동으로 확인합니다.
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Representative Results
우리는 I 형 콜라겐에서 제조 된 콜라겐 이식을 사용 했습니다., 이것은 힘줄에서 발견 하는 주요 단백질으로. 그것은 거의 구성 95 힘줄에 총 콜라겐의%; 따라서, 콜라겐은 생체 내 힘줄을 모방하기위한 모든 이상적인 특성을전시하고있다21,22.
이 연구에서는, 사용된 타입 I 콜라겐은 쥐 꼬리 힘줄에서 추출되어 아세트산(2.15 mg/mL)에 용해되었다. 이 콜라겐을 중합하기 위해, 그것은 비 교차 연결 이소성 콜라겐 피브릴을 형성 시험관 내에서 수산화 나트륨으로 중화되었다. 이 하이드로겔은 98% 액체를 함유하고 있으며 제조23동안 20 분 이내에 생체 내에서 살아있는 조직을 모방 할 수 있습니다. 그러나, 이 하이드로겔은 기계적으로 약합니다; 따라서 기계적 특성을 높이기 위해,'플라스틱 압축'으로 알려진 기술에 의해 콜라겐 하이드로겔의 신속한 압축을 위한 방법을 개발하였으며, 여기서 압축 정도는 상부에 적용된 중량에 정비례하며 유체로부터 방출된 유체(FLS)19.
이 이식편의 나선형 롤링은 기계적특성을 증가19,하지만 접목은 네이티브 힘줄보다 상당히 약한 남아있다. 이 문제를 해결하기 위해, 우리는 파열 된 힘줄의 가장자리가 아니라 근교및 dismally 떨어져 봉합사 포인트를 배치하여 새로운 변형 봉합사 기술을 개발했습니다. 따라서, 수리가 강도는 봉합사 및 봉합사 점에 있으며 기계적으로 약한 힘줄 이식편이 아닙니다.
개발 된 새로운 봉합 기술의 기능을 보여주기 위해, 라핀 TP 힘줄은 절제되었다. 간격은 6-0 봉합사로 고정된 15mm 길이의 힘줄 이식편으로 채워졌고, 3-0 연동 봉합사는 70mm에 배치되어 하중장벽(그림3A)으로작용하였다. 평균 파손 강도는 50.62 ± 8.17 N으로, 대조군 케슬러 의 12.49 ± 1.62 N <(도4A)보다훨씬 높았다. 따라서, 코어 봉합사 길이와 힘줄에서 떨어져 연동은 힘줄의 저항에 크게 영향을 미치고 더 높은 진도 힘(24,25)에서실패에서 수리.
이 저항은 힘줄에 20% 이상 조기 수리 실패 및 긴장 실패를 일으키는 통제 수리에 부적당했습니다. 그러나, 이것은 생리적인 이상, 생체 내 힘줄은 결코 대상이 되지 않기 때문에 20% 힘줄에 대 한 충분 한 공간이 되 고 그 만큼 확장; 따라서 생체 모델에서 봉합 기술의 타당성을 테스트하기 위해, 우리는 현장 수리를 수행하고 24.60 ± 3.92 N의 평균 브레이크 강도를 계산했으며, 이는 대조군 평균 브레이크 강도보다 훨씬 높은 13.98 ± 2.26 N(도 4B).
도 1: 중화 콜라겐 하이드로겔 (pH 7.4) (핑크 컬러) 스테인레스 스틸 금형에 캐스팅. 겔은 피브릴로 발생에 대한 20 분 동안 37 °C에서 CO2 인큐베이터에 남아 허용되었다. 축척 막대가 하단에 표시됩니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 2: 플라스틱 압축 공정. (A) 120그램의 일정한 정적 하중을 가진 나일론 메시 사이에 배치된 콜라겐 하이드로겔. 배수된 유체는 4층의 필터 용지에 흡수되었다. 화살표는 젤에 대한 유체 가표면(FLS)을 나타낸다. (B) 압축 콜라겐 시트의 네 층은 축을 따라 압연하여 '엔지니어링 힘줄'(ET)을 형성하였다. (C) ET의 단면도는 힘줄을 모방하기 위해 15mm 세그먼트로 절단되었습니다. (D) 힘줄 결함은 후방 티비알 힘줄의 15mm 세그먼트를 소비하여 네이티브 힘줄(NT)에서 생성되었으며, 결함은 ET로 채워졌다. 이 패널은 이전작업(26)에서수정되었습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
도 3: (A) 텐던 결함은 ET로 채워져 6-0 봉합사로 고정되었고, 3-0 연동 4가닥 봉합 기술은 30mm 영역에서 이식 이상 통과하였다. 블록 화살표는 봉합사의 시작점을 표시하고 빈 화살표는 봉합사의 끝점을 표시합니다. 이 패널은 이전작업(26)에서수정되었습니다. (B) 라핀 모델 내부의 공간에서 개발된 봉합 기술을 수행의타당성(시투). 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 4: 기계적 강도. (A) 현장 기계 시험 출력(오류 막대 = SD; *p < 0.05, 본페로니 보정을 통한 편도 ANOVA)에서 수리 및 (B)의 기계적 테스트 출력). 이 패널은 이전작업(26)에서수정되었습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
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Discussion
본 연구에서는, 조직 설계형 I 콜라겐 이식편은 콜라겐이 천연 중합체이기 때문에 힘줄 이식편으로 선택되었으며, 다양한 조직 공학 응용분야(27,28)를위한 생체재료로사용되었다. 또한, 콜라겐은 힘줄의 건조 질량의 60%를 구성하며, 그 중 95%는 1형 콜라겐 21,29,30,31,32이다. 성공적인 이식이 발생하기 위해 이식편의 기계적 특성은 이상적으로 네이티브힘줄(33)과일치해야 한다. 그러나, 현재 엔지니어링 기술로 ET(4.41 N)의 기계적 특성은 네이티브 힘줄(NT) (261.08 N)33보다현저히 열등하다. 이것은 기본 힘줄에서 콜라겐 피브릴의 고도로 조직 된 계층 적 배열로 인해 제안되며, 이는 기계적 특성34를설계하고 일치시키는 데 어려움을 가지고 있습니다. 콜라겐하이드로겔(33)에압축의 정적 중량을 가하여 ET 매트릭스의 밀도를 높이기 위해 노력했다. 그러나 힘줄이 강도를 얻는 건축적 복잡성은 더욱 복잡합니다. 기계적 강도를 발생시키는 방법은 틀림없이 호스트 생물학적 과정이 세포 외 매트릭스의 리모델링에 작용할 수있는 생체 내에서가장 잘 달성됩니다. 따라서, 이 연구에서는, 포스트 힘줄 수리로 현재 봉합 기술을 수정하기 위해 또 다른 전략이 채택되었다; 수리 된 힘줄 이식의 기계적 강도는 봉합 기술8,9에전적으로 의존한다. 따라서 기존 봉합기술을 수정함으로써 셀 및 ECM 유도 리모델링이 새로운 접근법으로 발생할 때까지 엔지니어링 된 힘줄 이식편을 오프로드 할 수 있습니다.
현재까지 힘줄을 수리할 수 있는 다양한 봉합사 기술이 있으며, 그 중 어느 것도 금본위제입니다. 그러나, 수정된 케슬러 봉합사 기술은 힘줄이 덜 방해가 되고 힘줄에 손상되기 때문에 힘줄을 수리하는 데 널리 사용된다35,36. 6가닥 의 야만인 기술로 봉합했을 때, 양고기의 굴곡 자구체 근육 힘줄은 51.3 N의 브레이크 강도를 갖는 것으로 보고되었지만 수정된 케슬러 봉합 기술이 사용되었을 때 브레이크 강도는 69.0 N7이었다. 그러나, 본 연구에서는 15mm의 힘줄 간격이 ET로 채워지고 수정된 케슬러 봉합 기술로 수리되었을 때, 12.49N(그림 4)의브레이크 강도로 초기 단계에서 수리가 실패하였다. 이 낮은 값은 이 기술을 임상적으로 무관하게 만듭니다. 유사한 사실 인정은 돼지 굴곡 수리 힘줄 모형에서 De Wit 등외에 의해 보고되었습니다, Kessler 수리가 십자 수리에 비해 15% 간격을 감소시켜 봉합파열에서 실패했다는 것을 건의합니다, 여기서 gapping은 87% 감소하고 수리는 봉합사풀아웃에서실패했습니다. 따라서 기계적으로 약한 ET를 제자리에 보유 할 수있는 또 다른 강력한 봉합사 기술이 필요합니다.
새로운 변형 봉합사 기술은 ET의 전체 길이와 반대 힘줄 위에 네 개의 코어 봉합사를 사용하여 개발되었다. 이 봉합사는 각 힘줄 끝에서 어느 정도 떨어진 곳에서 봉합사 재료 자체에 연동되었다. 이는 주로 봉합사 매듭을 동등한 거리에서 두는 것과 모든 봉합사 가닥에 동일한 하중 공유 장력을 주는 것이 기계적특성(39)을증가시킨다는 보고가 있기 때문이다. 또한 지속적인 봉합사를 유지하고 수리현장(40)에서압축할 수 있도록 수리를 비틀어 균형 잡힌 수리를 달성할 수 있습니다.
이 연구에서는 토끼 TP 힘줄의 길이, 너비 및 두께가 각각 62.4mm, 5mm 및 1.5 mm인 것을 고려하여 외부 연동 봉합사에 3-0 봉합사가 사용되었습니다. 6-0 봉합사가 ET를 제자리에 고정하는 데 사용되었습니다. 우리는 다른 흡수 봉합사 재료를 시도했지만, 그들은 생체 41의기간 동안 약해되기 때문에 적절하지 않을 것이다. 폴리프로필렌 봉합사가 선택된 주된 이유는 모노필라멘트뿐만 아니라 흡수성이 없으며하중(42)에서구조적 또는 장력 변형을 일으키지 않기 때문이다. 우리는 2-0에서 7-0까지 모든 봉합사를 테스트했지만 3-0과 6-0은 실험 26에이상적인 후보로 나타났습니다.
4가닥 수리를 사용하는 주된 이유는 힘줄에 정상적인 외과 봉합사가 세포부위(43)의형성을 초래한다는 보고가 있기 때문에 파열된 힘줄끝에 과도한 손상을 피하기 위해서이다. 이는 힘줄에 놓인 압축 부하로부터 밖으로 이동하는 세포때문이며, 일반적으로 이러한 세포는 인장적재(17)의적용을 받는다는 가설이 있다. 봉합사에서 멀리 세포의 이 이동은 초기 힘줄 실패를 일으킬 수있는 매트릭스를 유지하고 회전하는 세포의 빈약성이 있기 때문에 행렬의 약화를 일으킬 수 있습니다17. 4가닥 봉합사11,12, 44,45보다생체기계적으로 두 배 강한 봉합사의 가닥을 더 사용할 수 있다. 그러나, 이들 수리는 널리 실행되지 않으며 그들의 임상 적 한계는 현재 평가되고 있다13,14,15,16.
봉합사 매듭의 배치는 중요하지만 봉합사를 외부화하는 것에 대한 논쟁이 있습니다. 바깥쪽 표면에 봉합사를 사용하면 힘줄 풀리와 같은 구조물에 걸려 미끄러지는 것을 줄일 수 있습니다. 연구에서 봉합사 매듭이 내부에 배치되는 영역은46외부에 봉합매듭이있는 케슬러 수리에 비해 글라이딩 저항의 감소를 보여 주었다. 개 모델에서 실시한 연구에 따르면 힘의 크기가 높을수록 수리 외부에 위치하고 힘줄 끝에서 떨어진 봉합매듭이수리비(47,48)에비해 살아남았다는 결론을 내렸다. 그러나 매듭을 내면화하면 치유 힘줄의 접촉 표면이 잠재적으로 줄어듭니다. 또한 힘줄을 관통하는 봉합바늘로부터 조직 손상이 발생하며, 더 많은 수의 패스가 증가된 힘줄외상(49)과관련이 있다는 고려가 있다.
힘줄 간격 사이에 ET를 고정하기 위해 힘줄과 ET의 가장자리를 따라봉합사(50)를 실행하는 표준이 수행되었습니다. 이는 세포및 ECM 유도 리모델링이50일발생할 때까지 초기 치유 단계에서 ET를 제자리에 고정할 만큼 충분히 강한 주변 봉합사에 대한 필요성이 있었기 때문에 수행되었다. 주요 문제는 ET가 응력을 보호했음에도 불구하고 초기 갭 형성을 초래할 수 있는 NT 및 ET의 기계적 특성의 변화였습니다. 한편, 수평 매트리스 인트라파이버봉합사(51),홀스테드 연속 수평 매트리스 봉합사52,53,크로스 스티치 에피소드 수리 기술54,55,56,57 또는 러닝 락 봉합사58, 59 와 같은 보다 안전한 기술을 적용 그것은 깨지기 쉬운으로 ET파열했을 것이다. 따라서, 우리는 간단하고 모든 방향으로 그대로 ET를 보유 주변 봉합사 기술로 실행 봉합사를 선택했다.
조직 공학 관점에서, 우리는이 방법은 1.5cm 보다 큰 힘줄 간격을 채우기 위해 사용될 수 있는지 여부를 연구할 필요가있다. 인간 임상 시험에서 이 이식을 사용하려면, 우리는 이것이 임상 급 콜라겐을 개발하여 달성 될 수 있지만 콜라겐의 제노 제네틱 소스에 대한 면역 학적 반응을 더 조사해야합니다. 본 명세서에 기재된 프로토콜은 돼지 라핀 모델에서 사용 가능한 해부학 적 공간 내에서 개발된 봉합 기술의 타당성을 확립한다. 이 개발 된 봉합사 기술은 봉합점이 파열 된 힘줄 끝에서 근교및 비스라정 동등한 거리이므로 엔지니어링 된 힘줄 이식편이 로드 될 수 있습니다. 따라서, 그것은 성숙하고 생체 내에서 통합 할 수 있습니다.
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Disclosures
저자는 이해 상충이 없다고 선언합니다.
Acknowledgments
저자는이 프로젝트에 자금을 UCL을 인정하고 싶습니다.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Rat tail type 1 Collagen | First Link, Birmingham, UK | 60-30-810 | |
| prolene sutures 6-0 | Ethicon Ltd, Edinburgh, U.K. | EP8726H | |
| prolene sutures 3-0 | Ethicon Ltd, Edinburgh, U.K. | D8911 | |
| Whatman filter paper | SIGMA-ALDRICH | WHA10010155 | |
| Gibco DMEM, high glucose | Thermo Fisher Scientific | 11574486 | |
| Nylon mesh | Plastok (Meshes and Filtration) Ltd. | NA |
References
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