Summary
Het ontwikkelen en testen van endovasculaire apparaten voor intracraniale aneurysmabehandeling is nog steeds van groot belang. De meeste aneurysmamodellen die tegenwoordig worden gebruikt, missen de belangrijke kenmerken van een arteriële gedegenereerde wand of de hemodynamiek van een echte bifurcatie. Daarom wilden we een nieuw arteriële buidelbifurcatiemodel bij konijnen ontwerpen.
Abstract
Endovasculaire behandeling voor intracraniële aneurysmata is de afgelopen decennia aan belang gewonnen, waardoor er een verhoogde behoefte is aan het testen van endovasculaire apparaten. Diermodellen die reologische, hemodynamische en aneurysmawandomstandigheden respecteren, zijn zeer gerechtvaardigd. Daarom was het doel van deze studie om een nieuwe gestandaardiseerde en reproduceerbare chirurgische techniek te ontwerpen om autologe arteriële buidelbifurcatie-aneurysmata te creëren met niet-gemodificeerde en gemodificeerde wandomstandigheden bij konijnen.
Bifurcatie-aneurysmata werden gecreëerd door end-to-side anastomose van de rechterkant op de linker gemeenschappelijke halsslagader, beide dienend als ouderslagaders voor de arteriële buidel, die microchirurgisch werd genaaid. Grafts werden genomen uit de proximale rechter gemeenschappelijke halsslagader, hetzij voor de controle (n = 7, onmiddellijke autologe re-implantatie) of gemodificeerde (n = 7, geïncubeerd met 100 internationale eenheden elastase gedurende 20 minuten vóór autologe herimplantatie) groep. De doorgankelijkheid van de pouch en de ouderslagader werden onmiddellijk na de creatie gecontroleerd door fluorescentieangiografie. Bij follow-up (28 dagen) ondergingen alle konijnen contrastversterkte magnetische resonantieangiografie en fluorescentieangiografie gevolgd door aneurysma oogsten, macroscopische en histologische evaluatie.
In totaal werden 16 vrouwelijke Nieuw-Zeelandse witte konijnen geopereerd. Twee dieren stierven vroegtijdig. Bij de follow-up bleef 85,72% van alle aneurysmata patent. Beide groepen onthulden een toename van de aneurysmagrootte in de loop van de tijd; dit was meer uitgesproken in de controlegroep (6,48 ± 1,81 mm3 op het moment van creatie vs. 19,85 ± 6,40 mm3 bij follow-up, p = 0,037) dan in de gemodificeerde groep (8,03 ± 1,08 mm3 op het moment van creatie vs. 20,29 ± 6,16 mm3 bij follow-up, p = 0,054).
Onze bevindingen tonen de adequaatheid aan van dit nieuwe konijnenmodel dat het mogelijk maakt om bifurcatie-aneurysmata met verschillende wandomstandigheden te creëren in een microchirurgische benadering. Gezien de uitstekende doorgankelijkheid op lange termijn en de eigenschap van aneurysmagroei in de loop van de tijd, kan dit model dienen als een belangrijk hulpmiddel voor preklinische evaluatie van nieuwe endovasculaire therapieën.
Introduction
Subarachnoïdale bloeding als gevolg van intracranieel aneurysma (IA)ruptuur kan effectief worden gecontroleerd door endovasculaire of microchirurgische occlusietechnieken 1,2,3,4. Verschillende endovasculaire therapieën, om de belangrijkste beperking van IA-recidief na coiling te overwinnen, wonnen de afgelopen decennia aan belang, waardoor een verhoogde behoefte aan het testen van endovasculaire apparaten ontstond. Om deze nieuwe behandelingsbenaderingen te testen, zijn geschikte diermodellen die reologische eigenschappen, hemodynamiek en aneurysmawandaandoeningen respecteren, zeer gerechtvaardigd 5,6,7. In deze context hebben klinische en preklinische studies al de belangrijke rol van aneurysmawandaandoeningen met betrekking tot aneurysmaruptuur en recidief na occlusie aangetoond, met name gericht op het verlies van muurschilderingcellen 7,8,9.
Tot nu toe zijn experimentele aneurysmata bij konijnen meestal gecreëerd door elastase geïncubeerde gewone halsslagader (CCA) stronken of veneuze zakjes gehecht in een kunstmatige CCA-bifurcatie. 10,11,12,13,14,15,16 Een echt arteriële pouch bifurcatiemodel is dus nooit beschreven.
Het doel van deze studie was om een veilige, snelle en gestandaardiseerde techniek te ontwerpen voor microchirurgische creatie van bifurcatie-aneurysmata met verschillende wandomstandigheden in een konijnenmodel (figuur 1). Dit werd bereikt door niet-gemodificeerde en gemodificeerde arteriële zakjes te hechten in een kunstmatig gecreëerde bifurcatie van beide CCA's.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Alle veterinaire zorg werd uitgevoerd in overeenstemming met de institutionele richtlijnen (alle experimenten werden goedgekeurd door het Lokaal Comité voor Dierverzorging van het kanton Bern, Zwitserland (BE 108/16)) en uitgevoerd onder toezicht van een door de raad gecertificeerde dierenarts-anesthesist. De ARRIVE-richtlijnen en de 3R-principes werden strikt gevolgd17,18.
OPMERKING: Huis alle dieren bij een kamertemperatuur van 22 \u201224 Celsius (°C) en handhaaf een 12 uur (h) licht/donker cyclus. Zorg elke keer voor gratis toegang tot water, pellets en ad libitum hooidieet. Statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van de niet-parametrische Wilcoxon-Mann-Whitney-U-test. Een waarschijnlijkheidswaarde (p) van ≤ 0,05 werd als significant beschouwd.
1. Prechirurgische fase
- Voer een gedetailleerd preoperatief klinisch onderzoek uit van alle konijnen die zijn gepland voor een operatie onmiddellijk naast een rustige, aseptische operatiekamer met een temperatuur van 23 ± 3 °C.
- Noteer het gewicht van elk dier, evalueer macroscopisch de slijmvliezen, capillaire navultijd en polskwaliteit.
- Verderop voert u hartauscultatie uit met een stethoscoop en abdominale palpatie.
- Op basis van de klinische bevindingen, schrijf een classificatie van de American Society of Anesthesiologists (ASA) toe aan elk konijn19. Neem alleen dieren met een ASA I-score op in het onderzoek.
- Scheer beide buitenste oren met een elektrisch scheerapparaat en breng prilocaïne-lidocaïnecrème aan op zowel auriculaire slagaders als aderen.
- Verdoof het konijn met een combinatie van 20 milligram (mg)/killogram (kg) ketamine, 100 mg/kg dexmedetomidine en 0,3 mg/kg subcutaan geïnjecteerd methadon (SC) via een spuit.
- Laat elk dier minstens 15 min ongemoeid.
- Daarna, onder aanvullende oxygenatie met 3 liter (l) / minuut (min) door een los gezichtsmasker en constante monitoring door een pulsoximeter, plaatst u een canule van 22 G in de linker auriculaire centrale slagader en nog eens 22 G canule in de auriculaire ader van het contralaterale oor.
- Scheer het chirurgische veld (nek) en injecteer 0,75% peri-incisie ropivacaïne intradermaal. Scheer vervolgens het voorhoofd en bereid je voor op het plaatsen van pediatrische elektro-encefalografische (EEG) sensoren.
- Induceer algemene anesthesie met propofol 1-2 mg / kg intraveneus (IV) om effect te hebben. Intubeer vervolgens onmiddellijk de luchtpijp van alle konijnen met een siliconen buis (3 millimeter (mm) inwendige diameter) onder capnografische controle. Vervoer daarna alle konijnen naar de operatiekamer, plaats ze in dorsale lighouding en sluit de buis aan op een pediatrisch cirkelsysteem.
- Bereik anesthesieverdieping en -onderhoud door isofluraan in zuurstof, gericht op een maximale eindgetijdenisofluraanconcentratie van 1,3%.
- Zorg voor klinische en instrumentele monitoring (pulsoximetrie, doppler en invasieve bloeddruk, 3-lead elektrocardiogram, EEG, rectale temperatuurbewaking en ingeademde en uitgeademde gassen) tot tracheale extubatie.
- Om de hydratatie te behouden, dient u Ringer's lactaat toe met een continue infusiesnelheid (CRI) van 5 ml/kg/h via de veneuze toegang. Bevestig altijd de juiste anesthesie met behulp van teenknijpers met een interval van 10 minuten.
- Desinfecteer het chirurgische veld met povidonjodium van het manubrium sterni naar beide kaakhoeken. Voer nu steriele drapering van het chirurgische veld uit.
- Geef tijdens de operatie analgesie met lidocaïne bij een CRI van 50 microgram (μg)/kg/min en fentanyl bij 3\u201210 μg/kg/h. Pas spontane of geassisteerde ventilatie toe, evenals permissieve hypercapnie. Voer arteriële bloedgasanalyse ten minste één keer uit tijdens de operatie.
- Behandel relevante hypotensie (gemiddelde arteriële druk < 60 mmHg) met noradrenaline. Voorkom onderkoeling (rectale temperatuur ≤ 38 °C) met behulp van een verwarmingskussen of een verwarmingssysteem voor geforceerde lucht.
2. Chirurgische fase – Stap I
- Start de operatie met een mediane huidincisie van het manubrium sterni tot het niveau van de kaakhoeken / strottenhoofd. Ontleed de huid en het zachte weefsel scherp met een scalpel, chirurgische schaar en tang. Scheid de subcutis en het vetkussen mediaal door stompe dissectie.
- Voer de voorste bovenkam van de sternocleidomastoïde spier mediaal aan de linkerkant in door stompe dissectie, met behulp van microtangen en chirurgische scharen.
- Voer macroscopisch een stompe voorbereiding uit en scheid de linker CCA zorgvuldig distaal van de nervus vagus om larynxparese te voorkomen door verder gebruik te maken van een microtang en een chirurgische schaar (figuur 2). Merk op dat de bifurcatie van het linker CCA dient als intraoperatief oriëntatiepunt (figuur 3 en figuur 4A). Gebruik voor alle volgende stappen een weke delenverspreider om de chirurgische visualisatie te verbeteren.
- Na succesvolle bereiding en bevrijding van de linker distale CCA van de nervus vagus, dient u papaverine (40 mg/ml, 1:1 verdund in 0,9% isotone natriumchlorideoplossing) lokaal toe. Bescherm alle vaatsegmenten continu met micro-wattenstaafjes, gevolgd door verdere papaverine-toediening extern. Plaats de met papaverine doordrenkte linker CCA onder het autologe spierweefsel om het vat te beschermen tegen uitdroging onder het licht van de operatiemicroscoop.
- Wissel van kant terwijl u het comfort van de chirurg tijdens de operatieve procedure maximaliseert. Herhaal dezelfde chirurgische procedure aan de rechterkant. Dissecteer het CCA distaal en proximaal tot aan de vooraf gedefinieerde oriëntatiepunten (halsslagadersplitsing ter hoogte van de kaakhoeken/strottenhoofd en de interne halsader; Figuur 4A,B). Plaats opnieuw een strooier en dien micro-swabs en papaverine toe zoals eerder beschreven.
- Vóór de ligatie van de rechter proximale CCA, injecteert u heparine (500 internationale eenheden (IE)/kg) systemisch via een veneuze oorkatheter.
- Gebruik voortaan een chirurgische microscoop. Eerst ligaat u het rechter proximale CCA met een 4-0 niet-absorbeerbare hechting direct aan het einde van het macroscopisch zichtbare proximale oriëntatiepunt om spanning op het arteriële vat te voorkomen.
- Ten tweede, breng een 6-0 niet-absorbeerbare ligatuur precies 4 \ u20125 mm distaal aan met behulp van een vatclip voor meting, aangezien na het snijden distaal van de eerste 4-0 ligatuur, de resulterende arteriële buidel bij elk dier een gestandaardiseerde lengte van ongeveer 3 \ u20124 mm zal hebben (figuur 5A, C).
- Na het aanspannen van de 6-0 ligatuur, klemt u de rechter CCA zo ver mogelijk los met een tijdelijke vaatclip (zoals normaal gebruikt bij cerebrale aneurysmachirurgie) om endotheelschade te voorkomen en een lang vaatsegment voor irrigatie te creëren om trombogenese te voorkomen (figuur 5B).
- Voer nu een snede distaal uit naar de 4-0 niet-absorbeerbare ligatuur. Om de arteriële buidel te oogsten (figuur 5C), voert u een tweede snede distaal uit naar de 6-0 niet-absorbeerbare ligatuur.
- Reinig het arteriële zakje zorgvuldig van al het zachte weefsel en meet de lengte, breedte en diepte (figuur 5C) met een vaatclip. Als er geen verdere wijziging nodig is, bewaar het autologe arteriële transplantaat in een gehepariniseerde oplossing (500 IE/100 ml in 0,9% isotoon natriumchloride) bij kamertemperatuur tot verder gebruik.
3. Arteriële zakjesdegradatie
- Als een arteriële zakjesdegradatie nodig is, reinig het dan zorgvuldig van zacht weefsel en preïncubeerde het met 100 IE varkenselastase opgelost in 5 ml Tris-buffer bij kamertemperatuur op de dag van het experiment gedurende 20 minuten. Gebruik geen penseeltechniek. Incubeer het arteriële zakje intra- en extra-luminaal met behulp van een shaker.
- Voordat u het zakje in een gehepariniseerde oplossing van 0,9% isotoon natriumchloride plaatst, veegt u het gedurende 3 minuten voorzichtig drie keer met een anatomische tang in 0,9% isotone natriumchlorideoplossing om het resterende varkenselasase uit te spoelen.
- Houd indien nodig het lumen van het arteriële zakje geopend met een microbuisje gemaakt van siliconen; bescherm de linker en rechter CCA zorgvuldig tijdens de hele chirurgische ingreep met natte microvullingen.
4. Chirurgische fase – Stap II
- Voor verdere bereiding van de CCA, plaats twee ronde micro swabs direct eronder om de slagader oppervlakkiger te bewegen. Plaats nu een micro-wattenstaafje met een paarse vulling onder de linker CCA op het distale derde voor een betere visualisatie van de slagader.
- Spoel de rechter proximale CCA met een oplossing van 0,9% isotoon natriumchloride in combinatie met 500 IE heparine opgelost in 100 ml isotone natriumchloride. Om een spanningsvrije anastomose te creëren, plaatst u de rechter CCA onder de fat pad / peritracheale musculatuur door een chirurgische schaar te gebruiken om deze naar de linkerkant te tunnelen. Verwijder het zachte weefsel van de slagader.
- Voer nu een 2 mm vismondincisie uit aan de proximale kant van de rechter CCA met behulp van een microschaar en tang.
- Wijzig de zijkant op de operatietafel. Klem de linker distale CCA met een andere tijdelijke vaatclip gevolgd door de proximale linker CCA met twee tijdelijke vaatclips. Bescherm alle blootgestelde vaatsegmenten tegen uitdroging onder het chirurgische licht met behulp van natte microdoekjes.
- Bevrijd het distale derde deel van het linker CCA volledig uit zacht weefsel en voer een arteriotomie uit. Gebruik een chirurgische microtang en pak voorzichtig wat zacht weefsel. Til nu de slagader op en snijd de linker distale CCA langzaam in met een chirurgische microschaar. Spoel de vatsegmenten met heparine (500 IE opgelost in 100 ml 0,9% isotone natriumchlorideoplossing).
- Na het uitvoeren van de arteriotomie met gebogen microtang en microschaar, vergroot u de arteriotomie op het distale derde deel van het linker CCA distaal, met een afmeting van ongeveer 2-voudige van de diameter van de rechter stomp van de halsslagader en het autologe transplantaat. Hierdoor kan er voldoende bloed in de arteriële buidel stromen.
- Haal het arteriële zakje uit de gehepariniseerde zoutoplossing. Plaats het zakje in het chirurgische veld, waar de bifurcatie is gepland. Begin met het hechten van de achterkant van de rechter halsslagader stomp caudaal gelegen met een niet-absorbeerbare 9-0 hechting, gevolgd door een hechting aan de schedel-aan de achterkant ter hoogte van de incisie van de vismond. Naai de achterkant van distale naar proximale door enkele steken.
- Houd tijdens het hechten alle voorgeïncubeerde elastasezakjes vochtig met continue irrigatie. Gebruik tijdens het hechten van de vaatwand van het zakje een gebogen chirurgische microtang om het lumen voorzichtig te openen met de punt. Gebruik bij het hechten van delen van de linker- of proximale rechter CCA een rechte chirurgische microtang. Hecht daarna de horizontale achterkant.
- Hecht vervolgens de horizontale voorkant, beginnend bij de koepel van het aneurysma die naar de basis beweegt. Begin daarna met enkele steken distaal aan de voorkant die caudaal bewegen.
- Let bij alle stappen 4.5\u20124.8 tijdens het hechten van de anastomose op om het deel van het vat dicht bij de arteriotomie te grijpen om iatrogene stenose te voorkomen. Bevochtig ook continu alle vatsegmenten tijdens de hele chirurgische procedure extraluminaal met een spuit gevuld met heparinized natriumchlorideoplossing (500 IE opgelost in 100 ml 0,9% isotoon natriumchloride) en bescherm ze met natte micro-swabs.
- Voordat u de anastomose voltooit, irrigeert u het hele complex met heparinized 0,9% isotone natriumchlorideoplossing intraluminaal (500 IE opgelost in 100 ml 0,9% isotoon natriumchloride). Pas op dat elastase gemodificeerde arteriële zakjes zo snel mogelijk moeten worden genaaid vanwege hun sterke neiging om uit te drogen en te trombose. Vanwege het agressieve gedrag van de resterende elastaseconcentratie in de buidel met betrekking tot het verteren van omtrekvaten, gaat u snel verder met de operatie om het vatcomplex snel opnieuw te perfuseren.
- Verwijder alle tijdelijke vaatklemmen stapsgewijs.
- Verwijder de distale klem van de linker CCA. Accepteer kleine bloedingen en stel het vast door voorzichtig micro-wattenstaafjes op de anastomose te drukken. Verwijder daarna de klem van de rechter CCA, druk zachtjes met micro swab en tang om trombusvorming te voorkomen.
- Vervang indien nodig de tijdelijke vasculaire clips om voldoende stolling te bieden. Verwijder daarna beide vaatklemmen van de linkerkant proximaal. Vervang indien nodig in een stap clips om coagulatie mogelijk te maken of om opnieuw te naaien.
- Voer in dit stadium fluorescentieangiografie van het vaatcomplex uit (figuur 6 en figuur 7).
OPMERKING: Fluorescentieangiografie wordt uitgevoerd door 1 ml fluoresceïne IV toe te dienen, met behulp van 2 bandpassfilters, een smartphone met videocamera en een fietsspot. Deze procedure is elders al beschreven 20,21,22. - Sluit ten slotte de operatieve situs. Herlaapt en hecht het vetkussen voorzichtig met een 3-0 resorbeerbare hechting met enkele knopen om de anastomose te beschermen. Sluit subcutis en huid op dezelfde manier.
5. Postoperatieve fase
- Stop de toediening van isofluraan en systemische analgesie aan het einde van de operatie en zorg voor tracheale extubatie zodra de slikreflex is teruggekeerd.
- Dien 0,5 mg/kg meloxicam IV, 10 mg/kg aspirine (ASS) IV, 100 μg vitamine B12 SC en 20 mg/kg clamoxyl IV toe.
- Zorg voor aanvullende oxygenatie en actieve opwarming totdat de konijnen spontaan de sternale lighouding hebben herwonnen.
- Voer postoperatieve follow-up en dierverzorging vier keer per dag uit gedurende de eerste drie dagen, in overeenstemming met de richtlijnen voor de beoordeling en het beheer van pijn bij knaagdieren en konijnen23,24.
- Dien postoperatieve analgesie toe via een fentanylpleister (12 μg / h) aangebracht op het buitenoor, meloxicam eenmaal daags SC gedurende drie dagen en methadon als reddingstherapie SC, volgens het scoreblad voor pijnevaluatie. Dien 250 IE/kg laagmoleculaire heparine (LMH) subcutaan toe gedurende drie dagen bij alle konijnen.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Na een pilotserie van zeven dieren werden in totaal 16 dieren opgenomen in het experimentele protocol. Twee dieren stierven vroegtijdig en werden daarom uitgesloten van de eindanalyse (12,5% sterfte). Berekend op 14 dieren was de onmiddellijke doorgankelijkheid van aneurysma tijdens fluorescentieangiografie 71,43% in zowel de controle- als de gemodificeerde groep. Vier aneurysmata moesten worden heropend met opeenvolgende trombusevacuatie en na een herhaalde fluorescentieangiografie was er in alle gevallen een gedocumenteerde doorgankelijkheid (100%). Aneurysma doorgankelijkheidspercentage in MR- en fluorescentie-angiografie was 85,72% in de controle en 85,72% in de elastase gemodificeerde groep bij follow-up na 28 dagen (twee dieren vertoonden volledige ouderslagader en aneurysmatrombose en werden daarom uitgesloten van verdere analyse). Partiële trombose werd waargenomen door driedimensionale reconstructies van de MR-beeldvorming (figuur 9) te analyseren in 3 van de 12 resterende gevallen. Beide groepen vertoonden een toename van de aneurysmagrootte in de loop van de tijd; controlegroep: 6,48 ± 1,81 mm3 op het moment van creatie versus 19,85 ± 6,40 mm3 bij follow-up, p = 0,037 (alle statistische tests werden uitgevoerd met behulp van de niet-parametrische Wilcoxon-Mann-Whitney-U-test); gemodificeerde groep: 8,03 ± 1,08 mm3 op het moment van creatie vs. 20,29 ± 6,16 mm3 bij follow-up, p = 0,054), die geen significantie vertoont tussen beide groeisnelheden (p = 0,87). Er was geen postoperatieve aneurysma-gerelateerde bloeding. De gemiddelde duur van de chirurgische ingreep voor de controlegroep was 164 ± 10 min (bereik, 122\u2012187 min) vergeleken met 201 ± 13 min (bereik, 158\u2012250 min) voor de gemodificeerde groep. Een gemiddelde van 24 ± 1 onderbroken hechtingen (bereik, 21 \u201226) was nodig om aneurysma's in de controlegroep te creëren, 25 ± 2 (bereik, 18 \ u201228) steken in de elastasegroep. Figuur 8 en figuur 9 tonen histologische kenmerken en CE-3D-MRA morfometrische metingen van bifurcatie-aneurysmata op dag 28.
Figuur 1: Stroomdiagram van de experimentele instelling.
In totaal werden na een pilotfase van zeven dieren 16 dieren geopereerd en ofwel gerandomiseerd naar controlegroep of elastasevoorbehandeling. Twee dieren stierven in de vroege postoperatieve cursus. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 2: Initiële operatieve stap.
Eerste operatieve stap, met afbeelding van de linker halsslagader (witte pijl), vagale zenuw (zwarte pijl) (A) en de zorgvuldige scheiding van de linker halsslagader van de vagale zenuw distaal om larynxparese (B) te voorkomen. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 3: Schema van de chirurgische stappen.
De aortaboog (§) met beide halsslagaders (linker halsslagader, x; rechter halsslagader, #) van een Nieuw-Zeelands wit konijn wordt getoond (A). Op de proximale rechter halsslagader wordt een 4-0 ligatuur uitgevoerd en een 6-0 ligatuur distaal (B) toegevoegd. De autologe arteriële pouch (*) is al geoogst en de stomp van de rechter halsslagader wordt gehecht aan het distale derde deel van de linker halsslagader (C) waardoor de kunstmatige complexe arteriële bifurcatie (D) ontstaat. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 4: Bifurcatie van de linker halsslagader als distale oriëntatiepunt voor de linker- en rechterkant (A, zwart *) en de interne halsader als proximaal oriëntatiepunt voor de bereiding van de rechterkant (B, wit *). Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 5: De foto's tonen de proximale 4-0 en 6-0 ligaties van de rechter halsslagader voor het creëren van een nieuwe vitale arteriële pouch (A), de clipplaatsing op de rechter halsslagader boven de twee ligaturen (B) en de autologe geoogste pouch (C). Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 6: Ontstaan van complexe arteriële vitale (A) en na elastase voorbehandeling (A.1) bifurcatie aneurysmata (*).
Dezelfde situatie na het uitvoeren van een fluorescentieangiografie die doorgankelijkheid van de ouderslagaders en van de aneurysmata zelf laat zien (B, B.1). Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 7: Fluorescentieangiografie van het vaatcomplex.
Uitgezoomde foto (A) van de operatieve situs na het ontstaan van een elastase voorbehandeld complex bifurcatie-aneurysma (x). Zwart * toont de rechter gemeenschappelijke halsslagader, wit * de linker. De stippellijn toont het midden van de nek. Dezelfde situatie na het uitvoeren van een fluorescentieangiografie die doorgankelijkheid van de ouderslagaders en van het aneurysma zelf (B) laat zien. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 8: Voorbeeld van histologie op een 2-voudige en 20-voudige digitale zoom van een vitaal aneurysma in bifurcatieconstellatie.
De vitale wand (#) wordt gekenmerkt door een hoge celdichtheid. * toont het lumen van het aneurysma, a het lumen van rechts, b het lumen van de linker proximale halsslagader, § de vergrote luminale kant van het aneurysma. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 9: Histologische bevindingen gecorreleerd met MR-beeldvorming.
(A) Voorbeeld van 2-voudige digitale zoom van gemodificeerd arterieel zakje genaaid op een arteriële bifurcatie De partiële trombosed aneurysma dome (#), het lumen van het aneurysma (*), het lumen van de linker proximale (b) en distale (a) evenals het lumen van de rechter halsslagader (c) wordt getoond. (B) toont de CE-3D-MRA morfometrische metingen van het aneurysma na 28 dagen. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
| n | Bedrijfstijd (min) |
Gewicht (g) | Aantal hechtingen n) |
Diameter ouderslagader proximaal aan het aneurysma (mm) |
Hechtingstijd (min) |
Diameter Parent Artery distal aan het aneurysma (mm) |
Diameter Aneurysma baseline (mm) |
Volume basislijn (mm3) |
Diameter Aneurysma follow-up (mm) |
Volume-follow-up (mm3) |
|
| Vitale zakjes | |||||||||||
| 1 | 187 | 4100 | 24 | 2.5 | 54 | 2.8 | 1 | 1.96 | 1.5 | 5 | |
| 2 | 183 | 4200 | 24 | 3.3 | 53 | 2.9 | 1 | 2.35 | 2.8 | 7.73 | |
| 3 | 163 | 3800 | 26 | 3.4 | 66 | 3 | 1.5 | 4.71 | 3.1 | 28.03 | |
| 4 | 122 | 3600 | 22 | 2.8 | 42 | 2.8 | 2 | 6.28 | 3.2 | 47.37 | |
| 5 | 180 | 3700 | 24 | 3.2 | 45 | 3 | 2 | 10.99 | 2 | 15.82 | |
| 6 | 149 | 3700 | 21 | 2.3 | 47 | 2.2 | 2 | 12.56 | 3.1 | 15.11 | |
| Gemiddelde ± SEM | 164,00 ± 10,22 | 3850,00 ± 99,16 | 23,50 ± 0,72 | 2,92 ± 0,19 | 51,17 ± 3,52 | 2,78 ± 0,12 | 1,58 ± 0,201 | 6,48 ± 1,81 | 2,62 ± 0,29 | 19,85 ± 6,40 | |
| Elastase zakjes | |||||||||||
| 1 | 158 | 3400 | 26 | 2.9 | 76 | 2.6 | 2 | 9.42 | 2.1 | 12.26 | |
| 2 | 180 | 3400 | 27 | 3.5 | 43 | 2.8 | 2 | 10.99 | 3.3 | 46.16 | |
| 3 | 250 | 3900 | 27 | 3.5 | 70 | 3.2 | 1.4 | 6.59 | 2.2 | 10.1 | |
| 4 | 208 | 4200 | 28 | 3 | 45 | 2.6 | 2 | 9.42 | 2.6 | 24 | |
| 5 | 192 | 3660 | 18 | 2.8 | 53 | 2.8 | 2 | 8.24 | 2.7 | 4.03 | |
| 6 | 217 | 3200 | 24 | 2.7 | 58 | 2.8 | 1.5 | 3.53 | 2.2 | 25.16 | |
| Gemiddelde ± SEM | 200,83 ± 13,00 | 3626,67 ± 151,58 | 25,00 ± 1,51 | 3,07 ± 0,14 | 57,50 ± 5,43 | 2,80 ± 0,09 | 1,82 ± 0,12 | 8,03 ± 1,08 | 2,52 ± 0,19 | 20,29 ± 6,16 | |
| p-waarde | 0.06 | 0.22 | 0.14 | 0.46 | 0.42 | 0.5 | // | 0.46 | // | 0.87 | |
Tabel 1: Chirurgische kenmerken en CE-3D-MRA morfometrische metingen.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Onze studie toont de haalbaarheid aan van het creëren van een echt bifurcatie-aneurysmamodel met verschillende wandomstandigheden bij konijnen. In totaal werden 14 vrouwelijke Nieuw-Zeelandse witte konijnen met een gemiddeld gewicht van 3,7 ± 0,09 kg en een gemiddelde leeftijd van 112 ± 3 dagen in de studie opgenomen. 85,72% van alle aneurysmata bleef patent tijdens een follow-up na 28 dagen. Twee dieren stierven vroegtijdig (12,5% sterfte).
Eerdere studies suggereerden een verscheidenheid aan extracraniële aneurysmamodellen om de behandeling van endovasculaire aneurysmabehandeling te analyseren 25,26,27,28. Geen van deze heeft echter de vergelijking van verschillende muuromstandigheden mogelijk gemaakt. Eerdere experimenten bestudeerden al gedecellulariseerde aneurysma's in een aneurysma side-wall rat model29. Het model dat in de huidige studie wordt gepresenteerd, vertegenwoordigt een translationele verfijning, omdat een echt arteriële pouch-bifurcatiemodel dat verschillende wandomstandigheden nabootst, nog niet in de literatuur is beschreven. Bovendien komen intracraniële aneurysmata bij mensen vaker voor bij arteriële bifurcaties30,31. Bovendien bleken konijnenmodellen zeer dicht bij de mens te staan met betrekking tot hemodynamiek en vergelijkbaarheid van het stollingssysteem en verder werd bewezen dat ze kosteneffectief waren 32,33,34.
Veneuze buidelmodellen bij konijnen (alleen, complex bilobulair, complex bisacculair of met brede nekken) zijn al goed beschreven. 12,13,35,36 Zoals gezegd is de techniek van het implanteren van echte arteriële zakjes of gedegenereerde vaatwanden in een kunstmatige bifurcatie nog niet beschreven. 37,38,39 In onze studie was het sterftecijfer 12,5%. Vergeleken met literatuur met hoge morbiditeits- en mortaliteitscijfers tot 50%, bleven we duidelijk onder en toonden we dus de haalbaarheid aan van het creëren van complexe arteriële bifurcatie-aneurysma's bij konijnen met een lage morbiditeit, mortaliteit en hoge korte termijn en lange termijn aneurysma doorgankelijkheidspercentages27. Een andere belangrijke factor die het mogelijk maakte om de morbiditeit en sterftecijfers in deze konijnenserie te verlagen, was het implementeren van chirurgische technieken uit eerdere ervaringen van ons laboratorium12. Voorbeeldig werd de techniek van het zorgvuldig voorbereiden van een lang segment van de linker CCA toegepast en verfijnd tot het ontleden van de distale derde, vooral om iatrogene laesies op de vagale zenuw en superieure larynxzenuwen te voorkomen. Ook werd zeer trombogene weke delen zorgvuldig verwijderd uit beide CCA's voordat een spanningsloze anastomose werd uitgevoerd. Hechtingen, die altijd aan de achterkant beginnen voor een betere visuele controle, werden laag in aantal gehouden om iatrogene trombogenese te voorkomen. Indien nodig werd verzegeling met autoloog vetweefsel rond de anastomose uitgevoerd om het risico op postoperatieve bloedingen te minimaliseren; ook het opnieuw aanbrengen en hechten van de vetkussen direct boven de anastomose zorgde voor een extra beschermend effect. Een gecontroleerde voorbereiding en dissectie van de nervus vagus met geassocieerde larynxvezels, evenals een voldoende voorbereiding van de juiste CCA proximaal en distaal voor het creëren van een spanningsloze anastomose, spelen een sleutelrol bij het verminderen van mortaliteit en morbiditeit door ademnood of larynxverlamming12.
Het gebruik van het antistollingsregime met LMH gedurende drie dagen, het gebruik van ASS (verstrekt als een enkel schot onmiddellijk postoperatief) samen met de nieuw geïnitieerde systemische toediening van heparine voordat de rechter CCA werd gesloten, leidde tot 85,72% aneurysma en doorgankelijkheid van het moedervat. Deze resultaten zijn in lijn met onze eerdere ervaringen met veneuze pouch modellen 10,11,12,13,40. In dit opzicht droeg intraoperatieve fluorescentieangiografie ook bij aan goede doorgankelijkheidscijfers op lange termijn met een vermindering van de morbiditeit. In gevallen van trombusdetectie in het aneurysma zelf of in de moederslagader werd heropening van de anastomose uitgevoerd met trombusevacuatie20. Er is geen spontane aneurysmabloeding waargenomen. Niettemin droegen continue extraluminale irrigatie en vaatbescherming met natte micro-swabs en intraluminale irrigatie met heparinized 0,9% zoutoplossing additief bij aan het tegengaan van trombogene invloeden. Naar onze mening hadden evenwichtige anesthesie en continue uitgebreide intraoperatieve en postoperatieve monitoring ook een positieve invloed op de mortaliteit en morbiditeit. Het verlengen van de pijnstillende zorg gedurende ten minste 72 uur en het garanderen van een ononderbroken voeding had kunnen bijdragen aan het verminderen van andere complicaties zoals gastro-intestinale stresszweren.
Verschillende studies hebben een sterkere toename van de aneurysmagrootte aangetoond in verslechterde aneurysmata in de loop van de tijd 7,29. In onze serie konden deze bevindingen niet worden bevestigd. De controlegroep vertoonde een significante aneurysmagroei in de loop van de tijd. Niettemin vertoonde de p-waarde van de gemodificeerde groep een trend naar een significant groeipatroon in vergelijking met de controlegroep (p = 0,054). Deze onbeduidende groeisnelheid met gelijke volumes in de elastase gemodificeerde groep na 28 dagen zou op zijn minst gedeeltelijk kunnen worden verklaard door het grote initiële aneurysmavolume. Ook het aantal kleine dieren en de follow-up van slechts 28 dagen is een mogelijke reden waarom uitgebreide aneurysmagroei slechts in twee gevallen werd waargenomen. Verder is er een leercurve betrokken voor de chirurg 14,15,41.
Een directe vergelijking van de controle- en elastase-gemodificeerde bifurcatiezakjes, in termen van endovasculaire spoelbehandeling, ontbreekt nog. Voor veneuze zakjes werd al een initieel volledig en onvolledig occlusiepercentage van 35% en 65% gemeld27. Na 3\u20126 maanden follow-up kon volledige occlusie gewoon worden geobjectiveerd in 15%27. Met betrekking tot de uitstekende doorgankelijkheid van dit gepresenteerde nieuwe diermodel, kunnen arteriële gedegenereerde zakjes verder worden geëvalueerd met coil-embolisatie, stent-behandeling of stent-assisted coil-embolization in een prospectieve setting onder fysiologische en pathofysiologische omstandigheden.
De elastase-gemodificeerde arteriële zakjes zijn moeilijk te naaien omdat de wanden van het zakje erg plakkerig zijn; het zakje zelf reageert zeer trombogenisch en daarom is het lumen niet zo natuurlijk geopend in vergelijking met de controlegroep. Zorg er bij het hechten van het zakje voor dat er geen spanning wordt uitgeoefend op de omtrekvaten, omdat elastase zich agressief gedraagt bij het aantasten van de angioarchitectuur van de ouderslagaders zoals hierboven vermeld.
Ten slotte biedt dit model, indien het gedurende een bepaalde periode wordt beoefend, grote waarde voor neurochirurgische bewoners bij het aanpassen van microchirurgische vaardigheden door continu zeer microchirurgische procedures uit te voeren42. Na de initiële training kunnen de technieken eenvoudig worden toegepast en op een veilige en gestandaardiseerde manier worden uitgevoerd.
Beperkingen van dit onderzoek zijn het lage aantal dieren in termen van een haalbaarheidsstudie en de potentiële trombogene eigenschappen van het hechtmateriaal en de gemodificeerde arteriële buidel. Verderop toont dit model een extracraniaal aneurysmamodel dat niet equivalent kan worden gesteld aan een intracraniale setting. Bovendien vereist dit model veel middelen (een dierenarts, een chirurgische assistent, een verpleegkundige en anesthesiemachines). Een voordeel van de aanpak is de mogelijkheid om zowel elastase-gemodificeerde arteriële als niet-gemodificeerde zakjes in één operatie te implanteren. De 3R-principes met betrekking tot dierenwelzijn worden dus strikt gevolgd.
Samenvattend presenteren we een nieuw, reproduceerbaar en gestandaardiseerd protocol om autologe arteriële pouch bifurcatie-aneurysmata te creëren die verschillende wandomstandigheden nabootsen. Gezien de uitstekende doorgankelijkheid en eigenschap op lange termijn van aneurysmagroei in de loop van de tijd in de niet-gemodificeerde en gemodificeerde pouch-groep, kan dit model dienen als een belangrijk hulpmiddel voor verdere preklinische evaluatie van nieuwe endovasculaire apparaten. Zeker, deze resultaten moeten worden bevestigd in een grotere reeks.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Dit werk werd ondersteund door de onderzoeksfondsen van de Onderzoeksraad, Kantonsspital Aarau, Aarau, Zwitserland en de Zwitserse nationale wetenschappelijke stichting SNF (310030_182450). De auteurs zijn als enige verantwoordelijk voor het ontwerp en de uitvoering van de gepresenteerde studie en verklaren geen concurrerende belangen te hebben.
Acknowledgments
De auteurs bedanken Olgica Beslac en Kay Nettelbeck voor hun uitstekende ondersteuning en technische assistentie tijdens de peri-operatieve fase en Alessandra Bergadano, DVM, PhD, voor het toegewijde toezicht op de diergezondheid op lange termijn.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 3-0 resorbable suture | Ethicon Inc., USA | VCP428G | |
| 4-0 non-absorbable suture | B. Braun, Germany | G0762563 | |
| 6-0 non-absorbable suture | B. Braun, Germany | C0766070 | |
| 9-0 non-absorbable suture | B. Braun, Germany | G1111140 | |
| Adrenaline | Amino AG | 1445419 | any generic |
| Amiodarone | Helvepharm AG | 5078567 | any generic |
| Anesthesia machine | Dräger | any other | |
| Aspirin | Sanofi-Aventis (Suisse) SA | 622693 | any generic |
| Atropine | Labatec Pharma SA | 6577083 | any generic |
| Bandpass filter blue | Thorlabs | FD1B | any other |
| Bandpass filter green | Thorlabs | FGV9 | any other |
| Bipolar forceps | any other | ||
| Bicycle spotlight | any other | ||
| Biemer vessel clip (2 x) | B. Braun Medical AG, Aesculap, Switzerland | FD560R | temporary |
| Bispectral index (neonatal) | any other | ||
| Blood pressure cuff (neonatal) | any other | ||
| Clamoxyl | GlaxoSmithKline AG | 758808 | any generic |
| Dexmedetomidine | Ever Pharma | 136740-1 | any generic |
| Electrocardiogram electrodes | any other | ||
| Elastase | Sigma Aldrich | 45125 | any generic |
| Ephedrine | Amino AG | 1435734 | any generic |
| Esmolol | OrPha Swiss GmbH | 3284044 | any generic |
| Fentanyl (intravenous use) | Janssen-Cilag AG | 98683 | any generic |
| Fentanyl (transdermal) | Mepha Pharma AG | 4008286 | any generic |
| Fluoresceine | Curatis AG | 5030376 | any generic |
| Fragmin | Pfizer PFE Switzerland GmbH | 1906725 | any generic |
| Glyco | any generic | ||
| Heating pad | any other | ||
| Isotonic sodium chloride solution (0.9%) | Fresenius KABI | 336769 | any generic |
| Ketamine | Pfizer | 342261 | any generic |
| Laboratory shaker | Stuart | SRT6 | any other |
| Lidocaine | Streuli Pharma AG | 747466 | any generic |
| Longuettes | any other | ||
| Metacam | Boehringer Ingelheim | P7626406 | any generic |
| Methadone | Streuli Pharma AG | 1084546 | any generic |
| Microtubes | any other | ||
| Micro needle holder | any other | ||
| Midazolam | Accord Healthcare AG | 7752484 | any generic |
| Needle holder | any other | ||
| O2-Face mask | any other | ||
| Operation microscope | Wild Heerbrugg | any other | |
| Papaverine | Bichsel | any generic | |
| Prilocaine-lidocaine creme | Emla | any generic | |
| Propofol | B. Braun Medical AG, Switzerland | any generic | |
| Pulse oxymeter | any generic | ||
| Rectal temperature probe (neonatal) | any other | ||
| Ropivacaine | Aspen Pharma Schweiz GmbH | 1882249 | any generic |
| Scalpell | Swann-Morton | 210 | any other |
| Small animal shaver | any other | ||
| Smartphone | any other | ||
| Soft tissue forceps | any other | ||
| Soft tissue spreader | any other | ||
| Stainless steel sponge bowls | any other | ||
| Sterile micro swabs | any other | ||
| Stethoscope | any other | ||
| Straight and curved micro-forceps | any other | ||
| Straight and curved micro-scissors | any other | ||
| Straight and curved forceps | any other | ||
| Surgery drape | any other | ||
| Surgical scissors | any other | ||
| Syringes 1 ml, 2ml and 5 ml | any other | ||
| Tris-Buffer | Sigma Aldrich | 93302 | any generic |
| Vascular clip applicator | B. Braun, Germany | FT495T | |
| Vein and arterial catheter 22 G | any generic | ||
| Vitarubin | Streuli Pharma AG | 6847559 | any generic |
| Yasargil titan standard clip (2 x) | B. Braun Medical AG, Aesculap, Switzerland | FT242T | temporary |
References
- Wanderer, S., Mrosek, J., Gessler, F., Seifert, V., Konczalla, J. Vasomodulatory effects of the angiotensin II type 1 receptor antagonist losartan on experimentally induced cerebral vasospasm after subarachnoid haemorrhage. Acta Neurochirurgica (Wien). 160 (2), 277-284 (2018).
- Vatter, H., et al. Effect of delayed cerebral vasospasm on cerebrovascular endothelin A receptor expression and function. Journal of Neurosurgery. 107 (1), 121-127 (2007).
- Andereggen, L., et al. The role of microclot formation in an acute subarachnoid hemorrhage model in the rabbit. Biomed Research International. , 161702 (2014).
- Eriksen, N., et al. Early focal brain injury after subarachnoid hemorrhage correlates with spreading depolarizations. Neurology. 92 (4), 326-341 (2019).
- Thompson, J. W., et al. In vivo cerebral aneurysm models. Neurosurgical Focus. 47 (1), 20 (2019).
- Bouzeghrane, F., Naggara, O., Kallmes, D. F., Berenstein, A., Raymond, J. International Consortium of Neuroendovascular C. In vivo experimental intracranial aneurysm models: a systematic review. American Journal of Neuroradiology. 31 (3), 418-423 (2010).
- Marbacher, S., et al. Loss of mural cells leads to wall degeneration, aneurysm growth, and eventual rupture in a rat aneurysm model. Stroke. 45 (1), 248-254 (2014).
- Marbacher, S., et al. Intraluminal cell transplantation prevents growth and rupture in a model of rupture-prone saccular aneurysms. Stroke. 45 (12), 3684-3690 (2014).
- Marbacher, S., Niemela, M., Hernesniemi, J., Frosen, J. Recurrence of endovascularly and microsurgically treated intracranial aneurysms-review of the putative role of aneurysm wall biology. Neurosurgical Review. 42 (1), 49-58 (2019).
- Marbacher, S., et al. Complex bilobular, bisaccular, and broad-neck microsurgical aneurysm formation in the rabbit bifurcation model for the study of upcoming endovascular techniques. American Journal of Neuroradiology. 32 (4), 772-777 (2011).
- Marbacher, S., et al. Long-term patency of complex bilobular, bisaccular, and broad-neck aneurysms in the rabbit microsurgical venous pouch bifurcation model. Neurological Research. 34 (6), 538-546 (2012).
- Sherif, C., Marbacher, S., Erhardt, S., Fandino, J. Improved microsurgical creation of venous pouch arterial bifurcation aneurysms in rabbits. American Journal of Neuroradiology. 32 (1), 165-169 (2011).
- Sherif, C., et al. Microsurgical venous pouch arterial-bifurcation aneurysms in the rabbit model: technical aspects. Journal of Visualized Experiments. 51, 2718 (2011).
- Brinjikji, W., Ding, Y. H., Kallmes, D. F., Kadirvel, R. From bench to bedside: utility of the rabbit elastase aneurysm model in preclinical studies of intracranial aneurysm treatment. Journal of Neurointerventional Surgery. 8 (5), 521-525 (2016).
- Miskolczi, L., Guterman, L. R., Flaherty, J. D., Hopkins, L. N. Saccular aneurysm induction by elastase digestion of the arterial wall: a new animal model. Neurosurgery. 43 (3), 595-600 (1998).
- Lewis, D. A., et al. Morbidity and mortality associated with creation of elastase-induced saccular aneurysms in a rabbit model. American Journal of Neuroradiology. 30 (1), 91-94 (2009).
- Kilkenny, C., Browne, W., Cuthill, I. C., Emerson, M., Altman, D. G. Group NCRRGW. Animal research: reporting in vivo experiments: the ARRIVE guidelines. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 31 (4), 991-993 (2011).
- Tornqvist, E., Annas, A., Granath, B., Jalkesten, E., Cotgreave, I., Oberg, M. Strategic focus on 3R principles reveals major reductions in the use of animals in pharmaceutical toxicity testing. PLoS One. 9 (7), (2019).
- Irlbeck, T., Zwissler, B., Bauer, A. ASA classification: Transition in the course of time and depiction in the literature]. Der Anaesthesist. 66 (1), 5-10 (2017).
- Grüter, B. E., et al. Fluorescence Video Angiography for Evaluation of Dynamic Perfusion Status in an Aneurysm Preclinical Experimental Setting. Oper Neurosurg (Hagerstown). 17 (4), 432-438 (2019).
- Grüter, B. E., et al. Testing bioresorbable stent feasibility in a rat aneurysm model. Journal of Neurointerventional Surgery. 11 (10), 1050-1054 (2019).
- Strange, F., et al. Fluorescence Angiography for Evaluation of Aneurysm Perfusion and Parent Artery Patency in Rat and Rabbit Aneurysm Models. Journal of Visualized Experiments. (149), e59782 (2019).
- Weaver, L. A., Blaze, C. A., Linder, D. E., Andrutis, K. A., Karas, A. Z. A model for clinical evaluation of perioperative analgesia in rabbits (Oryctolagus cuniculus). Journal of the American Association of Laboratory Animal Science. 49 (6), 845-851 (2010).
- ACLAM Task Force Members. Public statement: guidelines for the assessment and management of pain in rodents and rabbits. Journal of the American Association of Laboratory Animal Science. 46 (2), 97-108 (2007).
- Forrest, M. D., O'Reilly, G. V. Production of experimental aneurysms at a surgically created arterial bifurcation. American Journal of Neuroradiology. 10 (2), 400-402 (1989).
- Kwan, E. S., Heilman, C. B., Roth, P. A. Endovascular packing of carotid bifurcation aneurysm with polyester fiber-coated platinum coils in a rabbit model. American Journal of Neuroradiology. 14 (2), 323-333 (1993).
- Spetzger, U., Reul, J., Weis, J., Bertalanffy, H., Thron, A., Gilsbach, J. M. Microsurgically produced bifurcation aneurysms in a rabbit model for endovascular coil embolization. Journal of Neurosurgery. 85 (3), 488-495 (1996).
- Bavinzski, G., et al. Experimental bifurcation aneurysm: a model for in vivo evaluation of endovascular techniques. Minimal Invasive Neurosurgery. 41 (3), 129-132 (1998).
- Marbacher, S., Marjamaa, J., Abdelhameed, E., Hernesniemi, J., Niemela, M., Frosen, J. The Helsinki rat microsurgical sidewall aneurysm model. Journal of Viusalized Experiments. (92), e51071 (2014).
- Alfano, J. M., et al. Intracranial aneurysms occur more frequently at bifurcation sites that typically experience higher hemodynamic stresses. Neurosurgery. 73 (3), 497-505 (2013).
- Sakamoto, S., et al. Characteristics of aneurysms of the internal carotid artery bifurcation. Acta Neurochirurgica (Wien). 148 (2), 139-143 (2006).
- Dai, D., et al. Histopathologic and immunohistochemical comparison of human, rabbit, and swine aneurysms embolized with platinum coils. American Journal of Neuroradiology. 26 (10), 2560-2568 (2005).
- Shin, Y. S., Niimi, Y., Yoshino, Y., Song, J. K., Silane, M. Berenstein A. Creation of four experimental aneurysms with different hemodynamics in one dog. American Journal of Neuroradiology. 26 (7), 1764-1767 (2005).
- Abruzzo, T., Shengelaia, G. G., Dawson, R. C., Owens, D. S., Cawley, C. M., Gravanis, M. B. Histologic and morphologic comparison of experimental aneurysms with human intracranial aneurysms. American Journal of Neuroradiology. 19 (7), 1309-1314 (1998).
- Spetzger, U., Reul, J., Weis, J., Bertalanffy, H., Gilsbach, J. M. Endovascular coil embolization of microsurgically produced experimental bifurcation aneurysms in rabbits. Surgical Neurology. 49 (5), 491-494 (1998).
- Reul, J., Weis, J., Spetzger, U., Konert, T., Fricke, C., Thron, A. Long-term angiographic and histopathologic findings in experimental aneurysms of the carotid bifurcation embolized with platinum and tungsten coils. American Journal of Neuroradiology. 18 (1), 35-42 (1997).
- Marbacher, S., Strange, F., Frosen, J., Fandino, J. Preclinical extracranial aneurysm models for the study and treatment of brain aneurysms: A systematic review. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. , (2020).
- Strange, F., Gruter, B. E., Fandino, J., Marbacher, S. Preclinical Intracranial Aneurysm Models: A Systematic Review. Brain Sciences. 10 (3), 134 (2020).
- Marbacher, S., Wanderer, S., Strange, F., Gruter, B. E., Fandino, J. Saccular Aneurysm Models Featuring Growth and Rupture: A Systematic Review. Brain Sciences. 10 (2), 101 (2020).
- Coluccia, D., et al. A microsurgical bifurcation rabbit model to investigate the effect of high-intensity focused ultrasound on aneurysms: a technical note. Journal of Therapeutic Ultrasound. 2, 21 (2014).
- Hoh, B. L., Rabinov, J. D., Pryor, J. C., Ogilvy, C. S. A modified technique for using elastase to create saccular aneurysms in animals that histologically and hemodynamically resemble aneurysms in human. Acta Neurochirurgica (Wien). 146 (7), 705-711 (2004).
- Morosanu, C. O., Nicolae, L., Moldovan, R., Farcasanu, A. S., Filip, G. A., Florian, I. S. Neurosurgical Cadaveric and In Vivo Large Animal Training Models for Cranial and Spinal Approaches and Techniques - Systematic Review of Current Literature. Neurologia i neurochirurgia polska. 53 (1), 8-17 (2019).
