Summary
פיתוח ובדיקה של מכשירים אנדווסקולריים לטיפול במפרצת תוך גולגולתית הם עדיין בעלי חשיבות רבה. רוב דגמי המפרצת המשמשים כיום מפספסים את המאפיינים החשובים של דופן מנוונת עורקית או את ההמודינמיקה של ביפורקציה אמיתית. לכן, שמנו לנו למטרה לעצב מודל חדש של ביפורקציה של נרתיק עורקי בארנבים.
Abstract
טיפול אנדווסקולרי במפרצות תוך גולגולתיות צבר חשיבות בעשורים האחרונים, וכתוצאה מכך יש צורך מוגבר בבדיקת מכשירים אנדווסקולריים. מודלים של בעלי חיים המכבדים את תנאי הקיר הריאולוגיים, המודינמיים והמפרצות מוצדקים מאוד. לכן, מטרת המחקר הנוכחי הייתה לתכנן טכניקה כירורגית חדשנית מתוקננת וניתנת לשחזור כדי ליצור מפרצות ביפורקציה של כיס עורקים אוטולוגי עם תנאי דופן לא מותאמים ומשתנים בארנבים.
מפרצות ביפורקציה נוצרו על ידי אנסטומוזה מקצה לקצה של ימין בעורק הצוואר המשותף השמאלי, ושניהם שימשו כעורקי אב לשקית העורקים, שנתפרה באופן מיקרו-כירורגי. השתלים נלקחו מעורק הצוואר המשותף הימני הפרוקסימלי, בין אם עבור קבוצת הבקרה (n = 7, השתלה מחדש אוטולוגית מיידית) או שונתה (n = 7, דגירה עם 100 יחידות בינלאומיות אלסטאז במשך 20 דקות לפני השתלה מחדש אוטולוגית). פאוץ' ועורק האב נשלטו על ידי אנגיוגרפיה פלואורסצנטית מיד לאחר הבריאה. במעקב (28 ימים), כל הארנבים עברו אנגיוגרפיה משופרת בתהודה מגנטית ואנגיוגרפיה פלואורסצנטית ואחריה קצירת מפרצת, הערכה מקרוסקופית והיסטולוגית.
בסך הכל נותחו 16 נקבות ארנבות לבנות מניו זילנד. שתי חיות מתו בטרם עת. במעקב, 85.72% מכלל המפרצות נותרו פטנט. שתי הקבוצות חשפו עלייה בגודל המפרצת לאורך זמן; זה היה בולט יותר בקבוצת הביקורת (6.48 ± 1.81 מ"מ3 בזמן היצירה לעומת 19.85 ± 6.40 מ"מ3 במעקב, p = 0.037) מאשר בקבוצה ששונתה (8.03 ± 1.08 מ"מ3 בזמן היצירה לעומת 20.29 ± 6.16 מ"מ3 במעקב, p = 0.054).
הממצאים שלנו מדגימים את הלימותו של מודל ארנב חדש זה המאפשר יצירת מפרצות ביפורקציה עם תנאי דופן שונים בגישה מיקרו-כירורגית. בהתחשב בפטנסיות המצוינת לטווח הארוך ובתכונה של צמיחת מפרצת לאורך זמן, מודל זה עשוי לשמש ככלי חשוב להערכה פרה-קלינית של טיפולים אנדווסקולריים חדשניים.
Introduction
דימום תת-עכבישי הנובע מקרע במפרצת תוך גולגולתית (IA) יכול להיות נשלט ביעילות על ידי טכניקות חסימה אנדווסקולריות או מיקרו-כירורגיות 1,2,3,4. טיפולים אנדווסקולריים שונים, כדי להתגבר על המגבלה העיקרית של הישנות IA לאחר סליל, צברו חשיבות בעשורים האחרונים ויצרו צורך מוגבר בבדיקת מכשירים אנדווסקולריים. כדי לבחון את גישות הטיפול החדשניות הללו, מודלים מתאימים של בעלי חיים המכבדים תכונות ריאולוגיות, המודינמיקה ותנאי דופן מפרצת מוצדקים מאוד 5,6,7. בהקשר זה, מחקרים קליניים כמו גם פרה-קליניים כבר חשפו את התפקיד החשוב של תנאי דופן המפרצת לגבי קרע מפרצת והישנות לאחר חסימה, במיוחד תוך התמקדות באובדן תאי קיר 7,8,9.
עד כה, מפרצות ניסיוניות בארנבים נוצרו לרוב על ידי גדם עורק קרוטיד מצוי (CCA) דגירה של אלסטאז או על ידי שקיות ורידיות שנתפרו לתוך ביפורקציה מלאכותית של CCA. 10,11,12,13,14,15,16 לפיכך, מודל ביפורקציה של כיס עורקי אמיתי מעולם לא תואר.
מטרת המחקר הייתה לתכנן טכניקה בטוחה, מהירה וסטנדרטית ליצירה מיקרו-כירורגית של מפרצות ביפורקציה עם תנאי דופן שונים במודל ארנב (איור 1). זה הושג על ידי תפירת שקיות עורקים שלא שונו ושונו לתוך bifurcation מלאכותי שנוצר של שני CCAs.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
כל הטיפול הווטרינרי בוצע בהתאם להנחיות המוסדיות (כל הניסויים אושרו על ידי הוועדה המקומית לטיפול בבעלי חיים בקנטון ברן, שוויץ (BE 108/16)) ונערכו תחת פיקוחו של רופא מרדים וטרינרי מוסמך. הנחיות ה-ARRIVE ועקרונות ה-3R נשמרו בקפדנותעל פי 17,18.
הערה: אחסן את כל בעלי החיים בטמפרטורת חדר של 22 \u201224 צלזיוס (°C) ולשמור על מחזור אור/חושך של 12 שעות (שעה). ספק גישה חופשית למים, לכדורים ולדיאטת חציר ad libitum בכל פעם. ניתוחים סטטיסטיים בוצעו באמצעות מבחן וילקוקסון-מאן-וויטני-יו הלא פרמטרי. ערך הסתברותי (p) של ≤ 0.05 נחשב למשמעותי.
1. השלב הקדם-כירורגי
- בצע בדיקה קלינית מפורטת לפני הניתוח של כל הארנבים המתוכננים לניתוח מיד ליד חדר ניתוח שקט, אספטי, תוך שמירה על טמפרטורה של 23 ± 3 מעלות צלזיוס.
- רשמו את משקלו של כל בעל חיים, העריכו באופן מקרוסקופי את הקרומים הריריים, את זמן המילוי הנימי ואת איכות הדופק.
- בהמשך ביצוע התייבשות לב עם סטטוסקופ ומישוש בטן.
- בהתבסס על הממצאים הקליניים, ייחסו סיווג של האגודה האמריקאית של מרדימים (ASA) לכל ארנב19. כלול רק בעלי חיים עם ציון ASA I במחקר.
- גילחו את שתי האוזניים החיצוניות עם מכונת גילוח חשמלית והניחו קרם פרילוקאין-לידוקאין על העורקים והוורידים.
- הרדימו את הארנב עם שילוב של 20 מיליגרם (מ"ג)/קילוגרמה (ק"ג) של קטמין, 100 מ"ג/ק"ג דקסמדטומידין ו-0.3 מ"ג/ק"ג של מתדון המוזרק תת-עורית (SC) באמצעות מזרק.
- השאירו כל חיה ללא הפרעה למשך 15 דקות לפחות.
- לאחר מכן, תחת חמצון משלים עם 3 ליטר (l) / דקה (דקה) דרך מסכת פנים רופפת וניטור יציב דרך אוקסימטר דופק, מניחים צינורית 22 גרם בעורק המרכזי האוריקולרי השמאלי ועוד צינורית 22 G בווריד האוריקולרי של האוזן הנגדית.
- לגלח את השדה הכירורגי (צוואר) ולהזריק 0.75% רופיבקאין פרי-חתך תוך עורי. לאחר מכן לגלח את המצח ולהתכונן להצבת חיישנים אלקטרואנצפלוגרפיים לילדים (EEG).
- לגרום להרדמה כללית עם פרופופול 1-2 מ"ג/ק"ג תוך ורידי (IV) כדי להשפיע. ואז מיד אינטובציה קנה הנשימה של כל הארנבים עם צינור סיליקון (3 מילימטר (קוטר פנימי) ) תחת שליטה קנוגרפית. לאחר מכן, העבירו את כל הארנבים לחדר הניתוח, הניחו אותם בשכיבה הגבית וחברו את הצינור למערכת מעגלי ילדים.
- השג העמקה ותחזוקה של הרדמה באמצעות איזופלורן בחמצן, תוך התמקדות בריכוז איזופלורן קצה מקסימלי של 1.3%.
- הקפידו על ניטור קליני ואינסטרומנטלי (אוקסימטריה של דופק, דופלר ולחץ דם פולשני, אלקטרוקרדיוגרמה של 3 עופרת, EEG, ניטור טמפרטורה רקטלית וגזים בשאיפה ונשיפה) עד להעתקת קנה הנשימה.
- כדי לשמור על הידרציה, ספקו את חומצת החלב של רינגר בקצב רציף של עירוי (CRI) של 5 מ"ל/ק"ג/שעה דרך הגישה הוורידית. יש לאשר תמיד הרדמה נכונה באמצעות צביטות בוהן במרווח של 10 דקות.
- יש לחטא את שדה הניתוח באמצעות יוד פובידון מ-manubrium sterni לשתי זוויות הלסת. עכשיו, לבצע וילונות סטריליים של השדה הכירורגי.
- במהלך הניתוח, לספק משכך כאבים עם לידוקאין ב CRI של 50 מיקרוגרם (מיקרוגרם) / ק"ג / דקה ופנטניל ב 3 \ u201210 מיקרוגרם / ק"ג / שעה. יש למרוח אוורור ספונטני או בסיוע, כמו גם היפרקפניה מתירנית. לבצע ניתוח גז דם עורקי לפחות פעם אחת במהלך הניתוח.
- טפלו בהיפוטנסיה רלוונטית (לחץ עורקי ממוצע < 60 מ"מ כספית) עם נוראדרנלין. מנע היפותרמיה (טמפרטורת פי הטבעת ≤ 38 מעלות צלזיוס) באמצעות כרית חימום או מערכת חימום לחימום אוויר כפוי.
2. שלב כירורגי – שלב I
- התחילו את הניתוח עם חתך עור חציוני מה-manubrium sterni לרמה של זוויות הלסת/הגרון. לנתח בחדות את העור ואת הרקמה הרכה עם אזמל, מספריים כירורגיים ומלקחיים. הפרד את התת-קוטיס ואת כרית השומן באופן מדיאלי על ידי דיסקציה קהה.
- היכנסו לרכס העליון הקדמי של שריר הסטרנוקלידומסטואיד באופן מדיאלי בצד שמאל על ידי דיסקציה קהה, באמצעות מיקרו מלקחיים ומספריים כירורגיים.
- באופן מקרוסקופי, בצעו הכנה קהה והפרידו בזהירות את ה-CCA השמאלי מהעצב הוואגלי באופן דיסטלי כדי למנוע פארזיס בגרון על ידי שימוש נוסף במלקחיים זעירים ומספריים כירורגיים (איור 2). שימו לב שהביפורקציה של ה-CCA השמאלי משמשת כנקודת ציון תוך-ניתוחית (איור 3 ואיור 4A). עבור כל השלבים הבאים, השתמש במפיץ רקמות רך כדי לשפר את ההדמיה הניתוחית.
- לאחר הכנה מוצלחת ושחרור של ה-CCA הדיסטלי השמאלי מהעצב הוואגלי, יש לתת פאפברין (40 מ"ג/מ"ל, 1:1 מדולל בתמיסת נתרן כלורי איזוטונית של 0.9%). הגן באופן רציף על כל מקטעי כלי השיט עם מיקרו-מטושים ולאחר מכן על ידי מתן פפאברין נוסף כלפי חוץ. מניחים את ה-CCA השמאלי הספוג בפפאברין מתחת לרקמת השריר האוטולוגית כדי להגן על הכלי מפני ייבוש תחת אורו של מיקרוסקופ הפעולה.
- החליפו צדדים תוך מקסום הנוחות של המנתח במהלך ההליך הניתוחי. חזור על אותו הליך כירורגי בצד ימין. נתחו את ה-CCA באופן דיסטלי ופרוקסימלי עד לציוני הדרך המוגדרים מראש (ביפורקציה קרוטידית בגובה זוויות הלסת/הגרון והווריד הג'וגולרי הפנימי; איור 4א,ב). הכניסו מחדש מפזר ונתנו מיקרו ספוגיות ופאפברין כפי שתואר קודם לכן.
- לפני קשירת ה-CCA הפרוקסימלי הימני, יש להזריק הפרין (500 יחידות בינלאומיות (IU)/kg) באופן מערכתי באמצעות קטטר אוזניים ורידי.
- השתמש במיקרוסקופ כירורגי מעתה והלאה. ראשית, ליגט את ה-CCA הפרוקסימלי הימני עם תפר 4-0 שאינו נספג ישירות בקצה נקודת הציון הפרוקסימלית הנראית לעין מקרוסקופית כדי למנוע כל מתח בכלי העורק.
- שנית, יש למרוח ליגטורה 6-0 שאינה ניתנת לספיגה בדיוק 4\u20125 מ"מ באופן דיסטלי על ידי שימוש בתפס כלי מדידה, בהתחשב בכך שלאחר חיתוך דיסטלי מהליגטורה הראשונה של 4-0, כיס העורקים שייווצר יהיה באורך סטנדרטי של כ-3\u20124 מ"מ בכל חיה (איור 5A,C).
- לאחר הידוק הליגטורה 6-0, הידקו את ה-CCA הימני באופן דיסטלי ככל האפשר עם קליפ כלי זמני (כפי שבדרך כלל משתמשים בו בניתוח מפרצת מוחית) כדי למנוע נזק לאנדותל וליצור מקטע כלי ארוך להשקיה כדי למנוע טרומבוגנזה (איור 5B).
- כעת בצע חיתוך דיסטלי לליגטורה 4-0 שאינה נספגת. כדי לקצור את כיס העורקים (איור 5C), בצעו חיתוך שני באופן דיסטלי לליגטורה שאינה נספגת 6-0.
- נקו את נרתיק העורקים בקפדנות מכל הרקמות הרכות ומדדו את אורכו, רוחבו ועומקו (איור 5C) באמצעות קליפס כלי דם. אם אין צורך בשינוי נוסף, יש לשמור על השתלת העורקים האוטולוגיים בתמיסה הפרינית (500 יחב"ל/100 מ"ל בנתרן איזוטוני כלורי ב-0.9% נתרן כלורי איזוטוני) בטמפרטורת החדר עד לשימוש נוסף.
3. השפלת כיס העורקים
- אם יש צורך בהתפרקות בשקית עורקים, יש לנקות אותה בקפדנות של רקמות רכות ולהקדים אותה עם 100 יחב"ל של אלסטאז חזירי המומס ב-5 מ"ל של טריס-בופר בטמפרטורת החדר ביום הניסוי למשך 20 דקות. אין להשתמש בטכניקת מברשת. דגירה של כיס העורקים תוך-ורידי ואקסטרה-לומינלי על-ידי שימוש בשייקר.
- לפני שמכניסים את השקית לתמיסה הפרינית של 0.9% נתרן כלורי איזוטוני, מחליקים אותה בעדינות שלוש פעמים במשך 3 דקות עם מלקחיים אנטומיים בתמיסת נתרן כלורי איזוטונית של 0.9% כדי לשטוף את האלסטאז החזירי הנותר.
- במידת הצורך, השאירו את לומן של נרתיק העורקים פתוח עם מיקרו-צינורית עשויה סיליקון; הגן בקפדנות על ה- CCA השמאלי והימני במהלך כל ההליך הכירורגי עם ריפודים זעירים רטובים.
4. שלב כירורגי – שלב II
- להכנה נוספת של ה-CCA, הניחו שני מיקרו-מטושים עגולים ישירות מתחתיו כדי להזיז את העורק באופן שטחי יותר. כעת, שים מיקרו ספוגית אחת עם ריפוד סגול מתחת ל- CCA השמאלי בשליש הדיסטלי להדמיה טובה יותר של העורק.
- שטפו את ה-CCA הפרוקסימלי הימני עם תמיסה של 0.9% נתרן כלורי איזוטוני בשילוב עם 500 יחב"ל של הפרין המומס ב-100 מ"ל של 0.9% נתרן כלורי איזוטוני. על מנת ליצור אנסטומוזיס ללא מתח, יש למקם את ה-CCA הימני מתחת לשרירי כרית השומן/פרי-פטרכיאל על ידי שימוש במספריים כירורגיים לתיעול אותו לצד שמאל. הסר את הרקמה הרכה של העורק.
- כעת בצע חתך פה של 2 מ"מ דג בצד הפרוקסימלי של ה- CCA הימני באמצעות מיקרו מספריים ומלקחיים.
- שנה את הצד בשולחן הניתוחים. קצצו את ה-CCA הדיסטלי השמאלי עם קליפס כלי זמני נוסף ואחריו ה-CCA השמאלי הפרוקסימלי עם שני קליפסים זמניים של כלי השיט. הגן על כל מקטעי כלי הדם החשופים מפני התייבשות תחת האור הכירורגי באמצעות מיקרו-מטושים רטובים.
- שחררו את השליש הדיסטלי של ה-CCA השמאלי לחלוטין מרקמה רכה ובצעו טרשת עורקים. השתמשו במיקרו מלקחיים כירורגיים ותפסו בעדינות רקמות רכות. כעת הגבירו את העורק והטמיעו את ה-CCA הדיסטלי השמאלי באיטיות עם מיקרו מספריים כירורגיים. יש לשטוף את מקטעי כלי השיט עם הפרין (500 יחב"ל מומסים ב-100 מ"ל של תמיסת נתרן כלורי איזוטונית של 0.9%).
- לאחר ביצוע העורק עם מלקחיים זעירים מעוקלים ומיקרו מספריים, הגדל את העורק הממוקם בשליש הדיסטלי של ה- CCA השמאלי באופן דיסטלי, תוך מדידה של כפי 2 מקוטר הקהה הימני של עורק הצוואר והשתל האוטולוגי. זה מאפשר זרימת דם מספקת לתוך הכיס העורקי.
- מוציאים את כיס העורקים מתמיסת המלח ההפרינית. מניחים את השקית בשדה הניתוח, שם מתוכננת הביפורקציה. התחילו לתפור את החלק האחורי של קהה הצוואר הימני הממוקם באופן קאודלי עם תפר 9-0 שאינו נספג, ולאחר מכן תפר בצד האחורי הממוקם באופן קרניאלי בגובה החתך בפה הדג. סיימו לתפור את החלק האחורי מדיסטלי לפרוקסימלי על ידי תפרים בודדים.
- תוך כדי תפירה, יש לשמור על לחות כל השקיות הקדם-דוגמניות של אלסטאז עם השקיה מתמשכת. בעת תפירת דופן הכלי של הכיס, השתמשו במלקחיים זעירים כירורגיים מעוקלים כדי לפתוח בעדינות את הלומן עם קצהו. בכל פעם שתפרת חלקים מה-CCA הימני השמאלי או הפרוקסימלי, השתמש במלקחיים זעירים כירורגיים ישרים. לאחר מכן, תפר את הצד האחורי האופקי.
- לאחר מכן לתפור את הצד הקדמי האופקי, החל מכיפת המפרצת הנעה לבסיסה. לאחר מכן, התחילו עם תפרים בודדים באופן דיסטלי בצד הקדמי בתנועה קאודלית.
- עבור כל השלבים 4.5\u20124.8 תוך כדי תפירת האנסטומוזיס שימו לב רק כדי לתפוס את החלק של הכלי קרוב לטרשת עורק כדי למנוע היצרות איטרוגנית. כמו כן, להרטיב ברציפות את כל מקטעי כלי הדם במהלך כל ההליך הכירורגי באופן אקסטרה-לומינלי עם מזרק מלא בתמיסת נתרן כלורית הפרינית (500 IU מומס ב -100 מ"ל של 0.9% נתרן כלורי איזוטוני) ולהגן עליהם עם מטושים מיקרו רטובים.
- לפני סיום האנסטומוזה, השקו את כל המתחם עם תמיסת נתרן כלורי איזוטונית 0.9% איזוטונית אינטרלומינלית (500 יחב"ל מומס ב-100 מ"ל של 0.9% נתרן כלורי איזוטוני). היזהרו כי שקיות עורקים שעברו שינוי אלסטאז צריכות להיתפר במהירות האפשרית בגלל הנטייה החזקה שלהן להתייבש ולתפוח. בגלל ההתנהגות התוקפנית של ריכוז האלסטאז השיורי בשקית לגבי עיכול כלי היקפי, המשך מהר עם הניתוח כדי לחדור מחדש את קומפלקס כלי הדם במהירות.
- הסר את כל מהדקי כלי הדם הזמניים באופן מדורג.
- הסר את המהדק הדיסטלי מה- CCA השמאלי. קבלו דימום קל והצמידו אותו על ידי הטבעה עדינה של מיקרו ספוגיות על האנסטומוזיס. לאחר מכן, הסר את המהדק של CCA הימני, לחץ בעדינות עם מיקרו ספוגית ומלקחיים כדי למנוע היווצרות פקקת.
- במידת הצורך, החלף את קליפס כלי הדם הזמניים כדי לספק מספיק קרישה. לאחר מכן, שחררו את שני קליפסים מהצד השמאלי באופן פרוקסימלי. במידת הצורך בשלב כלשהו, החלף קליפים כדי לאפשר קרישה או לבצע תפירה מחדש.
- בשלב זה מבצעים אנגיוגרפיה פלואורסצנטית של קומפלקס כלי השיט (איור 6 ואיור 7).
הערה: אנגיוגרפיה פלואורסצנטית מבוצעת על ידי מתן 1 מ"ל של פלואורסציין IV, באמצעות 2 מסנני bandpass, סמארטפון עם מצלמת וידאו וזרקור על אופניים. הליך זה כבר תואר במקום אחר20,21,22. - לבסוף, סגרו את הסיטוס האופרטיבי. תפר בקלות ובעדינות את כרית השומן עם תפר 3-0 resorbable עם צמתים בודדים כדי להגן על anastomosis. סגור תת-עור ועור באותה צורה.
5. השלב הפוסט-כירורגי
- יש להפסיק את מתן האיזופלורן ומשככי הכאבים המערכתיים בסוף הניתוח ולספק הגזמה בקנה הנשימה ברגע שרפלקס הבליעה חזר.
- יש לתת 0.5 מ"ג/ק"ג של מלוקסיקם IV, 10 מ"ג/ק"ג אספירין (ASS) IV, 100 מיקרוגרם של ויטמין B12 SC ו-20 מ"ג/ק"ג של קלמוקסיל IV.
- ספקו חמצון משלים והתחממות פעילה עד שהארנבים חזרו באופן ספונטני לשיקום החזה.
- בצע מעקב לאחר הניתוח וטיפול בבעלי חיים ארבע פעמים ביום במשך שלושת הימים הראשונים, בהתאם להנחיות להערכה וניהול של כאבים במכרסמים וארנבות23,24.
- מתן משכך כאבים לאחר הניתוח באמצעות מדבקת פנטניל (12 מיקרוגרם/שעה) המריחה על האוזן החיצונית, מלוקסיקם פעם ביום SC במשך שלושה ימים ומתדון כטיפול הצלה SC, על פי גיליון הציונים להערכת כאב. נהלו 250 יחב"ל/ק"ג של הפרין מולקולארי נמוך (LMH) בתת-עורית במשך שלושה ימים בכל הארנבים.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
בעקבות סדרת פיילוט של שבעה בעלי חיים, בסך הכל 16 בעלי חיים נכללו בפרוטוקול הניסוי. שני בעלי חיים מתו בטרם עת ולכן לא נכללו בניתוח הסופי (12.5% תמותה). בחישוב של 14 בעלי חיים, שיעור המפרצת המיידית במהלך אנגיוגרפיה פלואורסצנטית היה 71.43% בשניהם, קבוצת הביקורת והשינוי. ארבע מפרצות היו צריכות להיפתח מחדש עם פינוי פקקת רציף ולאחר אנגיוגרפיה פלואורסצנטית חוזרת ונשנית הייתה פזיזות מתועדת בכל המקרים (100%). שיעור המפרצת ב-MR ובפלואורסצנציה-אנגיוגרפיה היה 85.72% בבקרה ו-85.72% בקבוצת האלסטאז שהשתנה במעקב לאחר 28 יום (שני בעלי חיים הראו עורק אב מלא ופקקת מפרצת ולכן לא נכללו בניתוח נוסף). פקקת חלקית נצפתה על ידי ניתוח שחזורים תלת-ממדיים של הדמיית ה-MR (איור 9) ב-3 מתוך 12 המקרים הנותרים. שתי הקבוצות הדגימו עלייה בגודל המפרצת לאורך זמן; קבוצת ביקורת: 6.48 ± 1.81 מ"מ3 בזמן היצירה לעומת 19.85 ± 6.40 מ"מ3 במעקב, p = 0.037 (כל הבדיקות הסטטיסטיות בוצעו באמצעות מבחן וילקוקסון-מאן-וויטני-U הלא פרמטרי); קבוצה שונה: 8.03 ± 1.08 מ"מ3 בזמן היצירה לעומת 20.29 ± 6.16 מ"מ3 במעקב, p = 0.054), מה שלא מראה משמעות בין שני שיעורי הצמיחה (p = 0.87). לא היה דימום הקשור למפרצת לאחר הניתוח. משך הזמן הממוצע של ההליך הכירורגי לקבוצת הביקורת היה 164 ± 10 דקות (טווח, 122\u2012187 דקות) לעומת 201 ± 13 דקות (טווח, 158\u2012250 דקות) עבור הקבוצה המתוקנת. היה צורך בממוצע של 24 ± 1 תפרים מופרעים (טווח, 21\u201226) כדי ליצור מפרצות בקבוצת הביקורת, 25 ± 2 (טווח, 18\u201228) תפרים בקבוצת האלסטאז. איור 8 ואיור 9 מראים מאפיינים היסטולוגיים, כמו גם מדידות מורפומטריות של CE-3D-MRA של מפרצות ביפורקציה ביום ה-28.
איור 1: תרשים זרימה של הגדרת הניסוי.
בסך הכל, לאחר שלב פיילוט של שבעה בעלי חיים, הופעלו 16 בעלי חיים וחולקו באקראי לקבוצת ביקורת או לטיפול מקדים באלסטאז. שתי חיות מתו בתחילת הקורס שלאחר הניתוח. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של נתון זה.
איור 2: שלב אופרטיבי ראשוני.
שלב ניתוחי ראשוני, המתאר את עורק הצוואר השמאלי (חץ לבן), עצב ווגל (חץ שחור) (A) ואת ההפרדה הקפדנית של עורק הצוואר השמאלי מהעצב הוואגלי באופן דיסטלי כדי למנוע פארזיס בגרון (B). אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של נתון זה.
איור 3: שרטוט של השלבים הכירורגיים.
קשת אבי העורקים (§) עם שני העורקים הצוואריים (עורק הצוואר השמאלי, x; עורק הצוואר הימני, #) של ארנב לבן ניו זילנדי מוצגת (A). על עורק הצוואר הימני הפרוקסימלי מבוצעת ליגטורה 4-0, וליגטורה 6-0 נוספה באופן דיסטלי (B). כיס העורקים האוטולוגי (*) כבר נקטף והבהייה של עורק הצוואר הימני נתפרת לשליש הדיסטלי של עורק הצוואר השמאלי (C) ויוצרת את הביפורקציה העורקית המורכבת המלאכותית (D). אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של נתון זה.
איור 4: ביפורקציה של עורק הצוואר השמאלי כנקודת ציון דיסטלית עבור הצד השמאלי והימני (A, שחור *) והווריד הג'וגולרי הפנימי כנקודת ציון פרוקסימלית להכנת הצד הימני (B, white *). אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של נתון זה.
איור 5: התצלומים מראים את הקשירות הפרוקסימליות 4-0 ו-6-0 של עורק הצוואר הימני ליצירת כיס עורקים חיוני חדש (A), את מיקום הקליפ על עורק הצוואר הימני מעל שתי הליגטורות (B) ואת השקית האוטולוגית שנקטפה (C). אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של נתון זה.
איור 6: יצירה של מפרצות ביפורקציה (A) עורקיות מורכבות חיוניות (A) ולאחר טיפול מקדים באלסטאז (A.1) (*).
אותו מצב לאחר ביצוע אנגיוגרפיה פלואורסצנטית המציגה את טפיחותם של עורקי האב ושל המפרצות עצמן (B, B.1). אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של נתון זה.
איור 7: אנגיוגרפיה פלואורסצנטית של קומפלקס כלי השיט.
תמונה מוגדלת (A) מהסיטוס האופרטיבי לאחר יצירת מפרצת ביפורקציה מורכבת (x). שחור * מתאר את עורק הצוואר המשותף הימני, לבן * השמאלי. הקו המקווקו מראה את אמצע הצוואר. אותו מצב לאחר ביצוע אנגיוגרפיה פלואורסצנטית המציגה את טפיחותם של עורקי ההורה ושל המפרצת עצמה (B). אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של נתון זה.
איור 8: דוגמה להיסטולוגיה בזום דיגיטלי של פי 2 ופי 20 של מפרצת חיונית בקבוצת הכוכבים ביפורקציה.
הדופן החיונית (#) מסומנת בצפיפות תאים גבוהה. * מתאר את הלומן של המפרצת, א לומן של ימין, b לומן של עורק הצוואר הפרוקסימלי השמאלי, § הצד הזוהר המוגדל של המפרצת. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של נתון זה.
איור 9: ממצאים היסטולוגיים מתואמים עם הדמיית MR.
(A) דוגמה לזום דיגיטלי של פי 2 של כיס עורקי שונה שנתפר על ביפורקציה עורקית כיפת המפרצת הטרומבוזית החלקית (#), לומן המפרצת (*), לומן של הפרוקסימלי השמאלי (b) והדיסטלי (a) וכן לומן של עורק הצוואר הימני (c) מוצג. (B) מתאר את המדידות המורפומטריות CE-3D-MRA של המפרצת לאחר 28 ימים. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של נתון זה.
| n | זמן פעולה (מינימום) |
משקל (ז) | # של תפרים (n) |
קוטר עורק אב פרוקסימלי למפרצת (מ"מ) |
זמן תפירה (מינימום) |
קוטר עורק האב דיסטלי למפרצת (מ"מ) |
קו הבסיס של מפרצת קוטר (מ"מ) |
בסיס עוצמת הקול (מ"מ3) |
מעקב אחר מפרצת בקוטר (מ"מ) |
מעקב אחר עוצמת הקול (מ"מ3) |
|
| שקיות חיוניות | |||||||||||
| 1 | 187 | 4100 | 24 | 2.5 | 54 | 2.8 | 1 | 1.96 | 1.5 | 5 | |
| 2 | 183 | 4200 | 24 | 3.3 | 53 | 2.9 | 1 | 2.35 | 2.8 | 7.73 | |
| 3 | 163 | 3800 | 26 | 3.4 | 66 | 3 | 1.5 | 4.71 | 3.1 | 28.03 | |
| 4 | 122 | 3600 | 22 | 2.8 | 42 | 2.8 | 2 | 6.28 | 3.2 | 47.37 | |
| 5 | 180 | 3700 | 24 | 3.2 | 45 | 3 | 2 | 10.99 | 2 | 15.82 | |
| 6 | 149 | 3700 | 21 | 2.3 | 47 | 2.2 | 2 | 12.56 | 3.1 | 15.11 | |
| ממוצע ± SEM | 164.00 ± 10.22 | 3850.00 ± 99.16 | 23.50 ± 0.72 | 2.92 ± 0.19 | 51.17 ± 3.52 | 2.78 ± 0.12 | 1.58 ± 0.201 | 6.48 ± 1.81 | 2.62 ± 0.29 | 19.85 ± 6.40 | |
| שקיות אלסטאז | |||||||||||
| 1 | 158 | 3400 | 26 | 2.9 | 76 | 2.6 | 2 | 9.42 | 2.1 | 12.26 | |
| 2 | 180 | 3400 | 27 | 3.5 | 43 | 2.8 | 2 | 10.99 | 3.3 | 46.16 | |
| 3 | 250 | 3900 | 27 | 3.5 | 70 | 3.2 | 1.4 | 6.59 | 2.2 | 10.1 | |
| 4 | 208 | 4200 | 28 | 3 | 45 | 2.6 | 2 | 9.42 | 2.6 | 24 | |
| 5 | 192 | 3660 | 18 | 2.8 | 53 | 2.8 | 2 | 8.24 | 2.7 | 4.03 | |
| 6 | 217 | 3200 | 24 | 2.7 | 58 | 2.8 | 1.5 | 3.53 | 2.2 | 25.16 | |
| ממוצע ± SEM | 200.83 ± 13.00 | 3626.67 ± 151.58 | 25.00 ± 1.51 | 3.07 ± 0.14 | 57.50 ± 5.43 | 2.80 ± 0.09 | 1.82 ± 0.12 | 8.03 ± 1.08 | 2.52 ± 0.19 | 20.29 ± 6.16 | |
| ערך p | 0.06 | 0.22 | 0.14 | 0.46 | 0.42 | 0.5 | // | 0.46 | // | 0.87 | |
טבלה 1: מאפיינים כירורגיים ומדידות מורפומטריות CE-3D-MRA.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
המחקר שלנו מדגים את ההיתכנות של יצירת מודל מפרצת ביפורקציה אמיתי עם תנאי קיר שונים בארנבים. בסך הכל, 14 נקבות ארנבות לבנות מניו זילנד עם משקל ממוצע של 3.7 ± 0.09 ק"ג וגיל ממוצע של 112 ± 3 ימים נכללו במחקר. 85.72% מכלל המפרצות נשארו פטנטיות במהלך מעקב לאחר 28 ימים. שני בעלי חיים מתו בטרם עת (12.5% תמותה).
מחקרים קודמים הציעו מגוון מודלים של מפרצת חוץ-גולגולתית כדי לנתח את ניהול הטיפול במפרצת אנדווסקולרית 25,26,27,28. עם זאת, אף אחד מאלה לא איפשר השוואה של תנאי קיר שונים. ניסויים קודמים כבר חקרו מפרצות דה-תאיות במפרצת של חולדה בצד דופן מודל29. המודל שהוצג במחקר הנוכחי מייצג עידון תרגומי, שכן מודל ביפורקציה של כיס עורקי אמיתי המחקה תנאי דופן שונים עדיין לא תואר בספרות. בנוסף, מפרצות תוך גולגולתיות בבני אדם מתרחשות לעתים קרובות יותר בביפורציות עורקיות30,31. יתר על כן, מודלים של ארנבים הראו שהם קרובים מאוד לבני אדם בכל הנוגע להמודינמיקה ויכולת ההשוואה של מערכת הקרישה ובהמשך הוכחו כחסכוניים 32,33,34.
מודלים של כיס ורידי בארנבים (אך ורק, דו-קומתיים מורכבים, דו-קומתיים מורכבים או עם צווארים רחבים) כבר תוארו היטב. 12,13,35,36 כמו שהוזכר, הטכניקה של השתלת שקיות עורקים אמיתיות או דפנות כלי דם מנוונים לתוך ביפורקציה מלאכותית עדיין לא תוארה. 37,38,39 במחקר שלנו, שיעור התמותה היה 12.5%. בהשוואה לספרות עם שיעורי תחלואה ותמותה גבוהים של עד 50%, נשארנו בבירור למטה ובכך הדגמנו את ההיתכנות של יצירת מפרצות דו-כיווניות עורקיות מורכבות אצל ארנבות עם תחלואה נמוכה, תמותה ושיעורי מפרצת גבוהים לטווח קצר כמו גם שיעורי מפרצת ארוכי טווח27. גורם חשוב נוסף שאיפשר להוריד את שיעורי התחלואה והתמותה בסדרת ארנבים זו היה יישום טכניקות כירורגיות מחוויות קודמות של המעבדה שלנו12. למופת, הטכניקה של הכנה זהירה של קטע ארוך של CCA שמאלי הוחלה ושוכללה רק כדי לנתח את השליש הדיסטלי, במיוחד כדי למנוע נגעים איטרוגניים על העצב vagal ועצבי הגרון העליון. כמו כן, רקמות רכות תרומבוגניות מאוד הוסרו בקפידה משני ה-CCAs לפני ביצוע אנסטומוזיס חסר מתח. תפרים, שהתחילו תמיד על הישבן לשליטה חזותית טובה יותר, נשמרו במספרם נמוך כדי להימנע מתרומבוגנזה איטרוגנית. במידת הצורך, איטום עם רקמת שומן אוטולוגית סביב anastomosis בוצע כדי למזער את הסיכון לדימום לאחר הניתוח; כמו כן, קריאה ותפירה של כרית השומן ישירות מעל הרדמה סיפקו אפקט מגן נוסף. הכנה מבוקרת ונתיחה של העצב הנרתיקי עם סיבי הגרון הקשורים, כמו גם הכנה מספקת של CCA הנכון באופן פרוקסימלי ודיסטלי ליצירת אנסטומוזיס חסר מתח, ממלאים תפקידי מפתח בהפחתת תמותה ותחלואה ממצוקה נשימתית או שיתוק בגרון12.
שימוש במשטר נוגדי קרישה עם LMH במשך שלושה ימים, שימוש ב-ASS (שסופק כזריקה בודדת מיד לאחר הניתוח) יחד עם מתן מערכתי חדש של הפרין לפני סגירת ה-CCA הנכון, הובילו ל-85.72% מפרצת וטפיחות על כלי-אב. תוצאות אלה עולות בקנה אחד עם החוויות הקודמות שלנו עם מודלים של כיס ורידי 10,11,12,13,40. בהקשר זה, אנגיוגרפיה פלואורסצנטית תוך ניתוחית תרמה גם היא לשיעורי טפשות טובים לטווח הארוך עם ירידה בתחלואה. במקרים של זיהוי פקקת במפרצת עצמה או בעורק האב, בוצעה פתיחה מחדש של האנסטומוזיס עם פינוי פקקת20. לא נצפה דימום מפרצת ספונטני. עם זאת, השקיה חוץ-לומינלית מתמשכת והגנה על כלי הדם עם מיקרו-ספוגיות רטובות, כמו גם השקיה אינטראלומינלית עם תמיסת מלח של 0.9% הפריניזציה, תרמו בנוסף לנטרול השפעות טרומבוגניות. לדעתנו, הרדמה מאוזנת וניטור תוך ניתוחי ופוסט-ניתוחי נרחב מתמשך השפיעו לטובה גם על התמותה והתחלואה. הארכת הטיפול במשככי כאבים למשך 72 שעות לפחות והבטחת האכלה ללא הפרעה היו יכולים לתרום להפחתת סיבוכים אחרים כגון כיבים במערכת העיכול.
מספר מחקרים הראו עלייה חזקה יותר בגודל המפרצת במפרצת שהתדרדרה לאורך זמן 7,29. בסדרה שלנו, לא ניתן היה לאמת את הממצאים הללו. קבוצת הביקורת הדגימה צמיחה משמעותית במפרצת לאורך זמן. עם זאת, ערך ה-p של הקבוצה שהשתנה הראה מגמה של דפוס גדילה משמעותי בהשוואה לקבוצת הביקורת (p = 0.054). קצב צמיחה חסר משמעות זה עם נפחים שווים בקבוצה ששונתה באלסטאז לאחר 28 ימים יכול להיות מוסבר לפחות באופן חלקי על ידי נפח המפרצת הראשוני הגדול. כמו כן, מספר בעלי החיים הקטנים, כמו גם המעקב אחר 28 ימים בלבד, הם סיבה פוטנציאלית לכך שצמיחת מפרצת נרחבת נצפתה בשני מקרים בלבד. יתר על כן, יש עקומת למידה מעורבת עבור המנתח 14,15,41.
השוואה ישירה של שקיות הביפורקציה של הבקרה והאלסטאז, במונחים של טיפול בסליל אנדווסקולרי, עדיין חסרה. עבור שקיות ורידיות, שיעור חסימה ראשוני מלא ולא שלם של 35% ו -65% כבר דווחעל 27. לאחר מעקב של 3\u20126 חודשים, חסימה מלאה יכולה להיות אובייקטיבית רק ב-15%27. באשר לשיעורי הקציצות המצוינים של מודל בעלי חיים חדש זה שהוצג, ניתן להעריך עוד יותר שקיות מנוונות עורקים באמצעות אמבוליזציה של סליל-אמבוליזציה, טיפול בסטנט או אמבוליזציה של סליל בסיוע סטנט בסביבה פרוספקטיבית בתנאים פיזיולוגיים ופתופיזיולוגיים.
קשה לתפור את שקיות העורקים שעברו שינוי אלסטאז מכיוון שדפנות השקית דביקות מאוד; השקית עצמה מגיבה בצורה תרומבוגנית מאוד ולכן הלומן אינו נפתח באופן טבעי בהשוואה לקבוצת הביקורת. בעת תפירת הכיס, יש לוודא כי לא מופעל מתח על כלי ההיקף מכיוון שאלסטאז מתנהג באגרסיביות בפגיעה באנגיוארכיטקטורה של עורקי האב כאמור לעיל.
לבסוף, מודל זה, אם הוא מתורגל לאורך תקופה מסוימת של זמן, מספק ערך רב לתושבים נוירוכירורגיים בהתאמת מיומנויות מיקרו-כירורגיות על ידי ביצוע רציף של הליכים מיקרו-כירורגיים ביותר42. לאחר אימון ראשוני, ניתן ליישם את הטכניקות בקלות ולבצע אותן בצורה בטוחה וסטנדרטית.
המגבלות של מחקר זה הן מספר בעלי החיים הנמוך במונחים של בדיקת היתכנות, כמו גם התכונות הטרומבוגניות הפוטנציאליות של חומר התפר ושקית העורקים המהונדסת. בהמשך, מודל זה מתאר מודל מפרצת חוץ-גולגולתי שלא ניתן להגדירו כשווה ערך להגדרה תוך גולגולתית. יתר על כן, מודל זה דורש משאבים רבים (וטרינר, עוזר כירורגי, אחות ומכונות הרדמה). יתרון הגישה הוא האפשרות להשתיל עורקים שעברו שינוי אלסטאז וכן שקיות לא מותאמות בניתוח אחד. לכן, עקרונות 3R לגבי רווחת בעלי חיים נשמרים בקפדנות.
לסיכום, אנו מציגים פרוטוקול חדשני, ניתן לשחזור וסטנדרטיזציה ליצירת מפרצות דו-כיווניות של כיס עורקי אוטולוגי המחקות תנאי דופן שונים. בהתחשב בפטישנות ובתכונה המצוינת לטווח הארוך של צמיחת מפרצת לאורך זמן גם בקבוצת השקיות הלא מותאמות והמשתנות, מודל זה עשוי לשמש ככלי חשוב להערכה פרה-קלינית נוספת של התקנים אנדווסקולריים חדשניים. מה שבטוח, התוצאות האלה צריכות להיות מאושרות בסדרה גדולה יותר.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
עבודה זו נתמכה על ידי קרנות המחקר של מועצת המחקר, Kantonsspital Aarau, Aarau, שוויץ וקרן המדע הלאומית השוויצרית SNF (310030_182450). המחברים הם האחראים הבלעדיים על העיצוב וההתנהלות של המחקר המוצג ומצהירים על היעדר אינטרסים מתחרים.
Acknowledgments
המחברים מודים לאולגיקה בסלאק וקיי נטלבק על תמיכתם המצוינת וסיועם הטכני בשלב הפרי-אופרטיבי ולאלסנדרה ברגאדנו, DVM, PhD, על הפיקוח המסור על בריאות בעלי החיים לטווח הארוך.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 3-0 resorbable suture | Ethicon Inc., USA | VCP428G | |
| 4-0 non-absorbable suture | B. Braun, Germany | G0762563 | |
| 6-0 non-absorbable suture | B. Braun, Germany | C0766070 | |
| 9-0 non-absorbable suture | B. Braun, Germany | G1111140 | |
| Adrenaline | Amino AG | 1445419 | any generic |
| Amiodarone | Helvepharm AG | 5078567 | any generic |
| Anesthesia machine | Dräger | any other | |
| Aspirin | Sanofi-Aventis (Suisse) SA | 622693 | any generic |
| Atropine | Labatec Pharma SA | 6577083 | any generic |
| Bandpass filter blue | Thorlabs | FD1B | any other |
| Bandpass filter green | Thorlabs | FGV9 | any other |
| Bipolar forceps | any other | ||
| Bicycle spotlight | any other | ||
| Biemer vessel clip (2 x) | B. Braun Medical AG, Aesculap, Switzerland | FD560R | temporary |
| Bispectral index (neonatal) | any other | ||
| Blood pressure cuff (neonatal) | any other | ||
| Clamoxyl | GlaxoSmithKline AG | 758808 | any generic |
| Dexmedetomidine | Ever Pharma | 136740-1 | any generic |
| Electrocardiogram electrodes | any other | ||
| Elastase | Sigma Aldrich | 45125 | any generic |
| Ephedrine | Amino AG | 1435734 | any generic |
| Esmolol | OrPha Swiss GmbH | 3284044 | any generic |
| Fentanyl (intravenous use) | Janssen-Cilag AG | 98683 | any generic |
| Fentanyl (transdermal) | Mepha Pharma AG | 4008286 | any generic |
| Fluoresceine | Curatis AG | 5030376 | any generic |
| Fragmin | Pfizer PFE Switzerland GmbH | 1906725 | any generic |
| Glyco | any generic | ||
| Heating pad | any other | ||
| Isotonic sodium chloride solution (0.9%) | Fresenius KABI | 336769 | any generic |
| Ketamine | Pfizer | 342261 | any generic |
| Laboratory shaker | Stuart | SRT6 | any other |
| Lidocaine | Streuli Pharma AG | 747466 | any generic |
| Longuettes | any other | ||
| Metacam | Boehringer Ingelheim | P7626406 | any generic |
| Methadone | Streuli Pharma AG | 1084546 | any generic |
| Microtubes | any other | ||
| Micro needle holder | any other | ||
| Midazolam | Accord Healthcare AG | 7752484 | any generic |
| Needle holder | any other | ||
| O2-Face mask | any other | ||
| Operation microscope | Wild Heerbrugg | any other | |
| Papaverine | Bichsel | any generic | |
| Prilocaine-lidocaine creme | Emla | any generic | |
| Propofol | B. Braun Medical AG, Switzerland | any generic | |
| Pulse oxymeter | any generic | ||
| Rectal temperature probe (neonatal) | any other | ||
| Ropivacaine | Aspen Pharma Schweiz GmbH | 1882249 | any generic |
| Scalpell | Swann-Morton | 210 | any other |
| Small animal shaver | any other | ||
| Smartphone | any other | ||
| Soft tissue forceps | any other | ||
| Soft tissue spreader | any other | ||
| Stainless steel sponge bowls | any other | ||
| Sterile micro swabs | any other | ||
| Stethoscope | any other | ||
| Straight and curved micro-forceps | any other | ||
| Straight and curved micro-scissors | any other | ||
| Straight and curved forceps | any other | ||
| Surgery drape | any other | ||
| Surgical scissors | any other | ||
| Syringes 1 ml, 2ml and 5 ml | any other | ||
| Tris-Buffer | Sigma Aldrich | 93302 | any generic |
| Vascular clip applicator | B. Braun, Germany | FT495T | |
| Vein and arterial catheter 22 G | any generic | ||
| Vitarubin | Streuli Pharma AG | 6847559 | any generic |
| Yasargil titan standard clip (2 x) | B. Braun Medical AG, Aesculap, Switzerland | FT242T | temporary |
References
- Wanderer, S., Mrosek, J., Gessler, F., Seifert, V., Konczalla, J. Vasomodulatory effects of the angiotensin II type 1 receptor antagonist losartan on experimentally induced cerebral vasospasm after subarachnoid haemorrhage. Acta Neurochirurgica (Wien). 160 (2), 277-284 (2018).
- Vatter, H., et al. Effect of delayed cerebral vasospasm on cerebrovascular endothelin A receptor expression and function. Journal of Neurosurgery. 107 (1), 121-127 (2007).
- Andereggen, L., et al. The role of microclot formation in an acute subarachnoid hemorrhage model in the rabbit. Biomed Research International. , 161702 (2014).
- Eriksen, N., et al. Early focal brain injury after subarachnoid hemorrhage correlates with spreading depolarizations. Neurology. 92 (4), 326-341 (2019).
- Thompson, J. W., et al. In vivo cerebral aneurysm models. Neurosurgical Focus. 47 (1), 20 (2019).
- Bouzeghrane, F., Naggara, O., Kallmes, D. F., Berenstein, A., Raymond, J. International Consortium of Neuroendovascular C. In vivo experimental intracranial aneurysm models: a systematic review. American Journal of Neuroradiology. 31 (3), 418-423 (2010).
- Marbacher, S., et al. Loss of mural cells leads to wall degeneration, aneurysm growth, and eventual rupture in a rat aneurysm model. Stroke. 45 (1), 248-254 (2014).
- Marbacher, S., et al. Intraluminal cell transplantation prevents growth and rupture in a model of rupture-prone saccular aneurysms. Stroke. 45 (12), 3684-3690 (2014).
- Marbacher, S., Niemela, M., Hernesniemi, J., Frosen, J. Recurrence of endovascularly and microsurgically treated intracranial aneurysms-review of the putative role of aneurysm wall biology. Neurosurgical Review. 42 (1), 49-58 (2019).
- Marbacher, S., et al. Complex bilobular, bisaccular, and broad-neck microsurgical aneurysm formation in the rabbit bifurcation model for the study of upcoming endovascular techniques. American Journal of Neuroradiology. 32 (4), 772-777 (2011).
- Marbacher, S., et al. Long-term patency of complex bilobular, bisaccular, and broad-neck aneurysms in the rabbit microsurgical venous pouch bifurcation model. Neurological Research. 34 (6), 538-546 (2012).
- Sherif, C., Marbacher, S., Erhardt, S., Fandino, J. Improved microsurgical creation of venous pouch arterial bifurcation aneurysms in rabbits. American Journal of Neuroradiology. 32 (1), 165-169 (2011).
- Sherif, C., et al. Microsurgical venous pouch arterial-bifurcation aneurysms in the rabbit model: technical aspects. Journal of Visualized Experiments. 51, 2718 (2011).
- Brinjikji, W., Ding, Y. H., Kallmes, D. F., Kadirvel, R. From bench to bedside: utility of the rabbit elastase aneurysm model in preclinical studies of intracranial aneurysm treatment. Journal of Neurointerventional Surgery. 8 (5), 521-525 (2016).
- Miskolczi, L., Guterman, L. R., Flaherty, J. D., Hopkins, L. N. Saccular aneurysm induction by elastase digestion of the arterial wall: a new animal model. Neurosurgery. 43 (3), 595-600 (1998).
- Lewis, D. A., et al. Morbidity and mortality associated with creation of elastase-induced saccular aneurysms in a rabbit model. American Journal of Neuroradiology. 30 (1), 91-94 (2009).
- Kilkenny, C., Browne, W., Cuthill, I. C., Emerson, M., Altman, D. G. Group NCRRGW. Animal research: reporting in vivo experiments: the ARRIVE guidelines. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 31 (4), 991-993 (2011).
- Tornqvist, E., Annas, A., Granath, B., Jalkesten, E., Cotgreave, I., Oberg, M. Strategic focus on 3R principles reveals major reductions in the use of animals in pharmaceutical toxicity testing. PLoS One. 9 (7), (2019).
- Irlbeck, T., Zwissler, B., Bauer, A. ASA classification: Transition in the course of time and depiction in the literature]. Der Anaesthesist. 66 (1), 5-10 (2017).
- Grüter, B. E., et al. Fluorescence Video Angiography for Evaluation of Dynamic Perfusion Status in an Aneurysm Preclinical Experimental Setting. Oper Neurosurg (Hagerstown). 17 (4), 432-438 (2019).
- Grüter, B. E., et al. Testing bioresorbable stent feasibility in a rat aneurysm model. Journal of Neurointerventional Surgery. 11 (10), 1050-1054 (2019).
- Strange, F., et al. Fluorescence Angiography for Evaluation of Aneurysm Perfusion and Parent Artery Patency in Rat and Rabbit Aneurysm Models. Journal of Visualized Experiments. (149), e59782 (2019).
- Weaver, L. A., Blaze, C. A., Linder, D. E., Andrutis, K. A., Karas, A. Z. A model for clinical evaluation of perioperative analgesia in rabbits (Oryctolagus cuniculus). Journal of the American Association of Laboratory Animal Science. 49 (6), 845-851 (2010).
- ACLAM Task Force Members. Public statement: guidelines for the assessment and management of pain in rodents and rabbits. Journal of the American Association of Laboratory Animal Science. 46 (2), 97-108 (2007).
- Forrest, M. D., O'Reilly, G. V. Production of experimental aneurysms at a surgically created arterial bifurcation. American Journal of Neuroradiology. 10 (2), 400-402 (1989).
- Kwan, E. S., Heilman, C. B., Roth, P. A. Endovascular packing of carotid bifurcation aneurysm with polyester fiber-coated platinum coils in a rabbit model. American Journal of Neuroradiology. 14 (2), 323-333 (1993).
- Spetzger, U., Reul, J., Weis, J., Bertalanffy, H., Thron, A., Gilsbach, J. M. Microsurgically produced bifurcation aneurysms in a rabbit model for endovascular coil embolization. Journal of Neurosurgery. 85 (3), 488-495 (1996).
- Bavinzski, G., et al. Experimental bifurcation aneurysm: a model for in vivo evaluation of endovascular techniques. Minimal Invasive Neurosurgery. 41 (3), 129-132 (1998).
- Marbacher, S., Marjamaa, J., Abdelhameed, E., Hernesniemi, J., Niemela, M., Frosen, J. The Helsinki rat microsurgical sidewall aneurysm model. Journal of Viusalized Experiments. (92), e51071 (2014).
- Alfano, J. M., et al. Intracranial aneurysms occur more frequently at bifurcation sites that typically experience higher hemodynamic stresses. Neurosurgery. 73 (3), 497-505 (2013).
- Sakamoto, S., et al. Characteristics of aneurysms of the internal carotid artery bifurcation. Acta Neurochirurgica (Wien). 148 (2), 139-143 (2006).
- Dai, D., et al. Histopathologic and immunohistochemical comparison of human, rabbit, and swine aneurysms embolized with platinum coils. American Journal of Neuroradiology. 26 (10), 2560-2568 (2005).
- Shin, Y. S., Niimi, Y., Yoshino, Y., Song, J. K., Silane, M. Berenstein A. Creation of four experimental aneurysms with different hemodynamics in one dog. American Journal of Neuroradiology. 26 (7), 1764-1767 (2005).
- Abruzzo, T., Shengelaia, G. G., Dawson, R. C., Owens, D. S., Cawley, C. M., Gravanis, M. B. Histologic and morphologic comparison of experimental aneurysms with human intracranial aneurysms. American Journal of Neuroradiology. 19 (7), 1309-1314 (1998).
- Spetzger, U., Reul, J., Weis, J., Bertalanffy, H., Gilsbach, J. M. Endovascular coil embolization of microsurgically produced experimental bifurcation aneurysms in rabbits. Surgical Neurology. 49 (5), 491-494 (1998).
- Reul, J., Weis, J., Spetzger, U., Konert, T., Fricke, C., Thron, A. Long-term angiographic and histopathologic findings in experimental aneurysms of the carotid bifurcation embolized with platinum and tungsten coils. American Journal of Neuroradiology. 18 (1), 35-42 (1997).
- Marbacher, S., Strange, F., Frosen, J., Fandino, J. Preclinical extracranial aneurysm models for the study and treatment of brain aneurysms: A systematic review. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. , (2020).
- Strange, F., Gruter, B. E., Fandino, J., Marbacher, S. Preclinical Intracranial Aneurysm Models: A Systematic Review. Brain Sciences. 10 (3), 134 (2020).
- Marbacher, S., Wanderer, S., Strange, F., Gruter, B. E., Fandino, J. Saccular Aneurysm Models Featuring Growth and Rupture: A Systematic Review. Brain Sciences. 10 (2), 101 (2020).
- Coluccia, D., et al. A microsurgical bifurcation rabbit model to investigate the effect of high-intensity focused ultrasound on aneurysms: a technical note. Journal of Therapeutic Ultrasound. 2, 21 (2014).
- Hoh, B. L., Rabinov, J. D., Pryor, J. C., Ogilvy, C. S. A modified technique for using elastase to create saccular aneurysms in animals that histologically and hemodynamically resemble aneurysms in human. Acta Neurochirurgica (Wien). 146 (7), 705-711 (2004).
- Morosanu, C. O., Nicolae, L., Moldovan, R., Farcasanu, A. S., Filip, G. A., Florian, I. S. Neurosurgical Cadaveric and In Vivo Large Animal Training Models for Cranial and Spinal Approaches and Techniques - Systematic Review of Current Literature. Neurologia i neurochirurgia polska. 53 (1), 8-17 (2019).
