Summary
Vi presenterar ett EKG-protokoll som är tekniskt enkelt, billigt, snabbt och prisvärt hos små möss, och kan utföras med förbättrad känslighet. Vi föreslår denna metod som en screening metod för att studera farmakologiska medel, genetiska modifieringar och modeller sjukdom hos möss.
Abstract
Elektrokardiogrammet är ett värdefullt verktyg för att utvärdera hjärtledningssystemet. Djurforskning har bidragit till att generera ny genetisk och farmakologisk information om elektrokardiogrammet. Att göra elektrokardiogrammätningar hos små djur in vivo, såsom möss, har dock varit en utmaning. För detta ändamål använde vi en elektrokardiogram inspelningsmetod i sövda möss med många fördelar: det är ett tekniskt enkelt förfarande, är billigt, har kort mättid, och är prisvärd, även hos unga möss. Trots begränsningarna med att använda anestesi kan jämförelser mellan kontroll och experimentella grupper utföras med ökad känslighet. Vi behandlade möss med agonister och antagonister i det autonoma nervsystemet för att bestämma giltigheten av detta protokoll och jämförde våra resultat med tidigare rapporter. Vårt EKG protokoll upptäckt ökad hjärtfrekvens och QTc intervall på behandling med atropin, minskade hjärtfrekvenser och QTc intervall efter carbachol behandling och högre hjärtfrekvenser och QTc intervall med isoprenaline men noterade inte någon förändring i EKG parametrar på administrering av propranolol. Dessa resultat stöds av tidigare rapporter som bekräftar tillförlitligheten i detta EKG-protokoll. Denna metod kan därför användas som en screeningmetod för att göra EKG-mätningar som annars inte skulle försökas på grund av höga kostnader och tekniska svårigheter.
Introduction
Elektrokardiogrammet (EKG), ett test som mäter den elektriska aktiviteten hos sina hjärtslag, är ett värdefullt verktyg för att utvärdera hjärtledningssystemet. De parametrar som mäts med ett EKG inkluderar puls, PR-intervall, QRS-varaktighet och QT-intervall. I korthet motsvarar PR-intervallet den tid som krävs för en elektrisk impuls att resa från förmaksfull sinusnod genom atrioventricular noden till Purkinje fibrerna; QRS varaktighet är tiden för Ventrikulärt depolarisering att ske genom Purkinje systemet och Ventrikulärt hjärtmuskeln; och QT intervall är varaktigheten av ventrikulära repolarization.
EKG-inspelningar hos möss har hjälpt forskare att undersöka hjärtfunktionen och bestämma de fysiologiska och patofysiologiska mekanismerna hos hjärtfenotyper, såsom arytmi, förmaksflimmer och hjärtsvikt. De flesta kardiovaskulär forskning har involverat studier i genetiskt modifierade musmodeller. Det är ofta svårt att få meningsfulla data om EKG-inspelningar från små möss som har manipulerats genetiskt.
Det finns flera metoder för att utföra EKG i möss1. Studier tyder på att EKG-inspelningar hos medvetna djur föredras framför sövda djur när det är möjligt eftersom effekterna av anestesi på hjärtfunktionen har varit väl etablerade2. Två protokoll som registrerar EKG i medvetna möss är av anmärkning1. EKG-radiotelemetrysystemet är guldmyntfoten för kontinuerlig långsiktig övervakning av EKG hos medvetna möss1,3. Trots sin styrka i att registreras i ett medvetet tillstånd, radiotelemetry-kopplade EKG mätningar har flera begränsningar, inklusive den höga kostnaden för installation och implantat, dess krav på en mycket erfaren operatör, en stabiliseringsperiod på över 1 vecka, dess behov av stora möss (> 20 g), och förvärv av endast en enda ledning av EKG-inspelning1. Ett annat system som använder paw-sized ledande elektroder inbäddade i en plattform tillåter EKG-inspelningar i medvetna möss utan anestesi ellerimplantat 1,4. Detta icke-invasiva system är en alternativ metod i situationer där radiotelemetry system inte är tillgängliga eftersom det har många fördelar: inget krav på kirurgisk behandling, inget behov av anestesi, låg kostnad per mus (endast den ursprungliga installationen är dyrt), kort tid för mätning, och överkomliga priser på nyfödda1,4. Den största nackdelen med detta system är att det inte lämpar sig för kontinuerlig långsiktig övervakning1.
Här introducerar vi en annan billig, enkel och snabb EKG-inspelningsmetod i sövda möss och visar dess giltighet och känslighet genom att utföra ett EKG efter autonom blockad/stimulering av hjärtledningssystemet. Vi föreslår denna EKG-metod för screening av effekterna av farmakologiska medel, genetiska modifieringar och sjukdomsmodeller hos möss.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Alla djurförsök godkändes av den lokala kommittén för vård och användning av försöksdjur, Kyung Hee University (licensnummer: KHUASP(SE)-18-108) och överensstämmer med US National Institutes of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animals.
1. Försöksdjur
- Förvara alla möss (39 möss, Balb/c, hane, 7\u20129 veckor gamla) i en patogenfri anläggning enligt guiden för vård och användning av försöksdjur.
- Håll mössen på en 12 h ljus/mörk cykel vid konstant temperatur med fri tillgång till mat och vatten.
2. Beredning av bedövningsmedel
OBS: Tribromoetanol används över ketaminkombinationer och isofluran, baserat på hjärtfrekvensens stabilitet och ekokardiografins reproducerbarhet hos tribromoetanolansetiserade möss1,,5,,6
- Gör en stamlösning på 2,2,2-tribromoetanol vid en koncentration av 1 g per 1 ml tertiär amylalkohol. Värm vid 40\u201245 °C för 24 h. Förvaras vid 4 °C i 12 månader.
- För arbetslösning, späd 0,5 ml stamlösning i 19,5 ml koksaltlösning (0,9% NaCl) till 25 mg/ml. Värm vid 40\u201245 °C för 1 h. Förvaras vid 4 °C i 1 månad.
3. EKG-systeminställningar
- Se till att systemet sätts upp så att det inte finns buller eller vibrationer inom 2 m eftersom EKG-signaler i en mus är känsliga för omgivningsbuller och rörelser.
- Förbered maskinvaruinställningarna: ett datainsamlingssystem, en bioförstärkare och en dator som installeras med ett EKG-dataanalysprogram.
- Anslut datainsamlingssystemet till elnätet (AC) med hjälp av strömkabeln.
- Anslut datainsamlingssystemet till datorn med en USB-kabel.
- Anslut signalutgången på bioförstärkarens bakre panel till en analog ingång på frontpanelen på datainsamlingssystemet med hjälp av en kabel.
- Anslut I2C-utgången av datainsamlingssystemet till I2C-ingången på bioförstärkaren med hjälp av I2C-kabeln.
- Anslut den 3-sladdade bioförstärkarekabeln till 6-stifts inmatningsuttaget på bioförstärkarens frontpanel.
- Slå på datainsamlingssystemet med hjälp av strömbrytaren på baksidan.
OBS: I korthet förstärks signalerna genom en bioförstärkare och registreras med hjälp av ett datoriserat datainsamlings- och analyssystem med följande kanalinställningar: samplingshastighet på 2 k/s, räckvidd på 20 mV och lågpassfilterinställning på 200 Hz.
- Öppna analysprogramvaran och ställ in det för EKG-datainsamling.
- Gå till installationsprogrammet | Kanalinställningar. Ställ in samplingsfrekvensen på 2 k/s. Ställ in intervallet på 20 mV. Ställ in ingångsförstärkaren på 200 Hz lågpass.
- Gå till EKG Analys | EKG-inställningar. Välj "Mus" i inställningar för förinställning av identifiering och analys.
- I panelen Medelvärde väljer du att sammanfoga N (t.ex. 4 slag eller 60 s) på varandra följande hjärtcykler till en enda genomsnittlig signal för medellägesvy och tabellvy.
- På QTc-panelen väljer du "Bazett"-metoden, som definieras som det pulskorrigerade värdet för QT-intervallet: QTc = QT / (RR/100)0,5, RR-intervall = 60 / puls7.
4. EKG-mätning
- Placera en mus på en precisionsskala och registrera dess vikt.
- Inducera anestesi i musen genom intraperitoneal (i.p.) injektion av en fungerande lösning av tribromoetanol (18 ml arbetslösning per kg kroppsvikt (b.w.)).
- Placera en sövd mus i ryggläge. Se till att musen är helt sövd (mindre än 2 min).
- För in elektroderna med akupunkturnålar subkutant i höger och vänster framben och vänster bakben enligt bly II EKG-schemat och fixera dem med tejp (figur 1). Se till att djupet och placeringen av insatta elektroder är konsekventa under experimenten.
- Anslut elektrodernas andra ändar genom att klicka på dem i de tre snäppkontakterna i andra änden av sladdtrådarna på 3-ledningens bioförstärkare.
- Injicera läkemedel (i.p.) 3 min efter att bedövningsmedel har levererats (figur 2).
- Börja spela in EKG 10 min efter att ha injicerat bedövningsmedel. När inspelningen är klar, använd EKG-data från 12 till 17 min efter injektion av bedövningsmedel för analys.
- Vid slutet av EKG-inspelningssessionen tar du försiktigt bort elektroderna.
5. EKG-dataanalys
- Gå till EKG Analys | Medelvärdet Visa och se till att programvaran korrekt identifierar början och slutet av P-vågen, QRS-komplexet och T-vågen i enskilda slag. Vid behov är manuell korrigering av dessa vågor och intervall möjligt genom att flytta felplacerade markörer till lämpliga positioner.
OBS: Som avbildas i figur 3A,pr-intervallet spänner över uppkomsten av P-vågen till den i QRS komplexa (mestadels saknas Q våg i en mus EKG). QRS-varaktigheten sträcker sig från Q-vågens början (främst en R-våg i ett mus-EKG) till slutet av S-vågen. QT-intervallet består av Q-vågens början (mestadels R-vågen i ett mus-EKG) till slutet av T-vågen. Observera den kortare varaktigheten och frånvaron av ett Q-våg- och ST-segment i musen EKG i förhållande till human EKG8. - Gå till EKG Analys | Tabellvy och välj korrekt identifierade EKG-data genom att kontrollera enskilda slag i fönstret Genomsnittlig vy.
Obs: Bild 3 visar flera exempel på faktiska mus EKG-signaler. Figur 3A representerar en normal wild-type signal som har identifierats korrekt med avseende på P-våg, QRS-komplex och T-våg. Datoriserat urval av PQRS-vågor kan medföra felaktiga felplaceringar, till exempel i figur 3B en normal wild-type signal som förlägger p-vågens början. I figur 3C signalerar ett EKG som förlägger slutet av QRS-komplexet, vilket resulterar i en överskattning av QRS-varaktigheten. I figur 3D signalerar ett EKG att den är försedd i slutet av QRS-komplexet, vilket resulterar i underskattning av QRS-komplexet på grund av den tvetydiga T-vågen och figur 3E en EKG-signal med en oidentifierbar T-våg. Utan uteslutning eller manuella korrigeringar kan PQRS-intervall vara över eller underskattade. Var noga med att välja ekg-signaler som har identifierats korrekt och de signaler som inte missar måltopparna. Sådana fall, inklusive B, C, D och E (figur 3),är därför undantagna vid en korrekt uppskattning av EKG-parametrarna i allmänhet. - Markera EKG-data av intresse i tabellvyn och kopiera/klistra in dem i en kalkylbladsfil.
6. Statistisk analys
- Utför den statistiska analysen med hjälp av ett statistikprogram. Analysera data med experimentella tillstånd förblindade. Utför Students t-testoch Mann-Whitney U-test för 2-gruppsjämförelser. Siffrorna i varje siffra anger antalet möss som används för varje grupp. Rapportera resultaten som medelvärde ± SEM.
- Tänk skillnader med p < 0,05 av U-test vara statistiskt signifikant: *, p < 0,05; **, p < 0,01; och ***, p < 0,005 jämfört med respektive kontroller.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Farmakologiska experiment
För att avgöra om vår noninvasive EKG-mätning återspeglar påverkan av autonoma modulering på hjärtledningssystemet, normala Balb/c möss utmanades med agonister och antagonister i det autonoma nervsystemet (ANS). Atropin och karbachol användes för att verkställa parasympatisk autonoma blockad och stimulering, respektive, medan propranolol och isoprenalin administrerades för att framkalla sympatisk autonoma autonoma blockad ochstimulering, respektive 9.
Hjärtfrekvensen ökade signifikant i atropin- (p < 0,05) och isoprenalinbehandlade möss (p < 0,05) och föll med carbachol (p < 0,005) jämfört med fordonet (fordon, 391 ± 13 slag/min mot atropin, 487 ± 15 slag/min mot carbachol, 158 ± 7 slag/min; fordon, 382 ± 14 slag/min, 548 ± 8 slag/min, fordon, 404 ± 25 slag/min mot propranolol, 303 ± 16 slag/min) (figur 4). Dessutom steg QTc-intervallet i atropin- (p < 0,05) och isoprenalinbehandlade möss (p < 0,05) och minskade i carbacholbehandlade möss (p < 0,005) jämfört med fordonet (fordon, 46,5 ± 0,6 ms jämfört med atropin, 51,1 ± 1,3 ms jämfört med carbachol, 29,4 ± 1,0 ms; fordon, 41,8 ± 1,2 ms jämfört med isoprenalin, 57,5 ± 3,5 ms) (figur 4). Figur 5 visar representativa diagramvyer och medelvärdesvyer för EKG-signalerna i atropin-, carbachol- och fordonsbehandlade möss.
Figur 1: EKG-blyplacering.
Akupunktur nål elektroder sätts subkutant enligt bly II EKG schema (höger och vänster framben och vänster hindlimb) och är fixerade med tejp. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 2: System för bedövningsmedel och läkemedelsbehandlingar.
Tre minuter efter injektion av bedövningsmedel (t.ex. tribromoetanol), administrera läkemedel (t.ex. atrotpin, carbachol, isoprenalin och propranolol; i.p.). Tio minuter efter att bedövningstiken har levererats, börja spela in EKG. Samla in EKG-data från 12\u201217 min efter injektion av bedövningsmedel. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Bild 3: Exempel på mus-EKG-signaler.
(A)En normal vildsignal som är korrekt identifierad med avseende på P-vågen, QRS-komplexet och T-vågen. (B)En normal vildtypssignal som förlägger P-vågens början. (C)Ett EKG signalerar att felplacerar slutet av QRS-komplexet. (D) En EKG signal som felplacerar slutet av QRS komplexa på grund av en tvetydig T-våg. (E)En EKG-signal med en oidentifierbar T-våg. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 4: EKG-mätningar hos möss som behandlats med agonister och antagonister i det autonoma nervsystemet.
(A) Administrering av atropin (1 mg/kg) ökar hjärtfrekvensen och QTc-intervallet. (B)Carbachol (0,5 mg/kg) minskar hjärtfrekvensen och QTc-intervallet. (C)Isoprenalin (1 mg/kg) ökar hjärtfrekvensen och QTc-intervallet. (D)Propranolol (1 mg/kg) ändrar inga EKG-parametrar. *, p < 0,05; , p < 0,005. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 5: Representativa EKG-signaler från möss som behandlats med agonister och antagonister i det parasympatiska nervsystemet.
(A)EKG-signaler från fordonsbehandlad mus som förvärvats från diagramvyer och medelvärdesvyer (ett dataanalysprogram). (B) Signaler av atropinbehandlad mus. (C) Signaler av carbachol-behandlade mus. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Det finns flera kritiska steg i protokollet. Den omgivande miljön bör vara fri från buller och vibrationer. EKG-elektroderna måste föras in under huden stabilt och konsekvent, vars införingssteg kräver preliminära experiment tills forskaren är tekniskt erfaren. Vidare bör bedövningssyrketen beredas och förvaras på lämpligt sätt och användas vid rätt dos. Slutligen bör PQRS-vågorna placeras på lämpligt sätt i enskilda EKG-slag i fönstret Genomsnittlig vy.
Våra studier inkluderade testning av läkemedel. Om farmakologiska tester utelämnas kan dock steg 4.7 ändras genom att inspelningen påbörjas 5 minuter efter injektionen av bedövningsmedel, och EKG-data kan användas från 10 till 15 min. EKG-värdena är relativt stabila över 15 min postanestesi och har replikerats i samma mus 6 h efter den första mätningen5.
Autonom blockad och stimulering av läkemedel framkallar differentiella svar när det gäller hjärtfrekvens. Flera protokoll har använts i EKG-forskning. Baserat på telemeterade EKG-inspelningar hos möss, atropin, isoprenalin och propranolol ändrade inte någon signifikant puls, medan carbachol signifikant minskade den (vildtyp, 739 ± 33 slag/min; atropin, 726 ± 5 slag/min; carbachol, 205 ± 54 slag/min; isoprenalin, 722 ± 32 slag/min; propranolol, 560 ± 21 slag/min)9. Baserat på EKG-inspelningar av det icke-invasiva systemet som använder beteendet elektroder i tassstorlek inbäddade i en plattform, ökade atropin och isoprenalin signifikant ökad hjärtfrekvens hos möss (p < 0,05), medan propranolol inte ändrade det (p = NS) (vildtyp, 706 ± 13 slag/min; atropin, 727 ± 12 slag/min; isoprenalin, 12 ± 2 % ökning jämfört med kontroll; propranolol, 584 ± 53 slag/min)4,,10. Med detta noninvasive EKG-system inducerade isoprenalin ST-segmentet depression4.
Ytekotiska EKG-signaler (bly II via lemelektroder) förvärvas under isoflurananestesi under högupplöst transthoracic ekokardiografi (TTE) med ett ultraljudssystem11. EKG-inspelningar av TTE föreslog att hjärtfrekvensen ökade 15 min efter administrering av atropin11. I likhet med vårt protokoll, 6-leda EKG inspelningar under anestesi med tribromoetanol med 5-nål elektroder (1 elektrod implanteras subkutant i varje lem och 1 placeras i förinspelningsläge) som är anslutna till ett datainsamlingssystem med en förstärkare som12. Med denna metod, med hjälp av 6-bly EKG, carbachol avsevärt sänkt hjärtfrekvens (p < 0,001) och ökat QT intervall (p < 0,001), men propranolol inte signifikant ändra någon parameter (vild-typ, 395 ± 65 bpm; carbachol, 177 ± 36 slag per minut; propranolol, 351 ± 30 bpm)12. En annan rapport som gjorde 3-bly EKG mätningar under anestesi med tribromoetanol visade att isoprenalin betydligt ökad hjärtfrekvens i vilda möss(p < 0,01) (vild-typ, 422 ± 17 bpm; isoprenalin, 503 ± 27 slag per minut)13. 14 Totalt sett är hjärtfrekvensen lägre i EKG-mätningar under anestesi än hos dem i en medveten mus. Skillnader mellan kontroll och läkemedelsbehandlade grupper återspeglas väl i EKG-inspelningar under anestesi och av det system som använder paw-sized ledande elektroder inbäddade i en plattform, i en medveten mus, eftersom förändringar i hjärtfrekvens och QT intervall detekteras vid behandling med atropin, karbachol och isoprenalin men inte propranolol ensam10,,11,12,13. Däremot telekommunikationsmetatiska EKG-inspelningar upptäcka endast förändringar i hjärtfrekvens av carbachol9.
Denna EKG-metod under anestesi med tribromoetanol noterar också skillnader i hjärtfrekvens och QTc intervall på administrering med atropin, carbachol och isoprenalin men inte propranolol, vilket innebär dess höga känslighet. Här med autonoma störningar visade vi förändringar i hjärtfrekvens och QTc intervall. Vidare har vi publicerat ett manuskript med vår EKG-metod som beskriver en förändring i PR-intervall och en annan som behandlar förändringar i QRS varaktighet och QTc intervall, delvis stödja känsligheten i alla PQRS vågor15,16.
Protokollet har många fördelar som är jämförbara med den icke-invasiva metoden som gör det möjligt för EKG-inspelning i en medveten mus med paw-stora elektroder inbäddade i en plattform. Men den stora begränsningen av vårt protokoll är användningen av bedövningsmedel som tribromoetanol. Tribromoetanol används över ketaminkombinationer och isofluran, baserat på hjärtfrekvensens stabilitet och reproducerbarheten av ekokardiografi hos tribromoetanolsövade möss1,5,6 Även om EKG-inspelningar i ett medvetet djur är att föredra framför dem under anestesi, variationer i sympatisk och parasympatisk ton, och relativt hög hjärtfrekvens gör ibland mätningar i medvetna möss mindre än idealiska för alla tillämpningar av ekokardiografi6.
Sammantaget, trots dess begränsningar (t.ex. användning av anestesi), vår EKG-metod har många fördelar: (i) det är ett tekniskt enkelt förfarande som endast kräver stabil insättning av EKG-elektroder under huden, (ii) har låga experimentella kostnader, utlägget är främst för den ursprungliga hårdvaran setup; (iii) har korta mättider på mindre än 20 min per mus, och kan utföras på unga möss (>15 g kroppsvikt, enligt vår erfarenhet)16 och även nyfödda (postnatala dagar 2\u20124)17. Screeningförsök för läkemedel och olika typer av möss (t.ex. genetiskt modifierade sjukdomsmodeller) kan därför utföras snabbt och utan större kostnad per mus, vilket utgör en tillförlitlig och känslig analys och kan användas som ytterligare stödjande data utöver telemeterade EKG-inspelningar.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Upphovsmännen deklarerar inga intressekonflikter, ekonomiska eller andra, av upphovsmännen.
Acknowledgments
Detta arbete stöddes av grundforskningsprogrammen som förvaltas av National Research Foundation of Korea (NRF) (2015R1C1A2A01052419 och 2018R1D1A1B07042484).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 2,2,2-tribromoethanol | Sigma-Aldrich | T48402-25G | anesthetics, Avertin |
| Animal | Japan SLC, Inc., Shizuoka, Japan | Balb/c mice, male, aged 7-9 weeks | |
| Atropine | Sigma-Aldrich | A0123 | parasympathetic antagonist |
| BioAmp | AD Instruments, Bella Vista, Australia | ML132 | bio amplifier |
| Carbachol | Sigma-Aldrich | C4382 | parasympathetic agonist |
| Electrodes with acupuncture needles | DongBang Acupuncture Inc., Sungnam, Korea | DB106 | 0.20 x 15 mm |
| Isoprenaline | Sigma-Aldrich | I2760 | sympathetic agonist |
| LabChart 8 | AD Instruments, Bella Vista, Australia | data analysis software | |
| Mouse food | LabDiet, St. Louis, MO, USA | 5L79 | Mouse diet |
| PowerLab 2/28 | AD Instruments, Bella Vista, Australia | data acquisition system | |
| Propranolol | Sigma-Aldrich | P0884 | sympathetic antagonist |
| SPSS Statistics program | SPSS | SPSS 25.0 | statistics program |
References
- Ho, D., et al. Heart rate and electrocardiography monitoring in mice. Current Protocols in Mouse Biology. 1, 123-139 (2011).
- Vatner, S. F., Takagi, G., Asai, K., Shannon, R. P. Cardiovascular physiology in mice: Conscious measurements and effects of anesthesia. Cardiovascular Physiology in the Genetically Engineered Mouse. , 257-275 (2002).
- Cesarovic, N., Jirkof, P., Rettich, A., Arras, M. Implantation of radiotelemetry transmitters yielding data on ecg, heart rate, core body temperature and activity in free-moving laboratory mice. Journal of visualized experiments : JoVE. (57), (2011).
- Chu, V., et al. Method for non-invasively recording electrocardiograms in conscious mice. BMC Physiology. 1, 6 (2001).
- Kim, M. J., Lim, J. E., Oh, B. Validation of non-invasive method for electrocardiogram recording in mouse using lead ii. Biomedical Science Letters. 21, 135-143 (2015).
- Roth, D. M., Swaney, J. S., Dalton, N. D., Gilpin, E. A., Ross, J. Impact of anesthesia on cardiac function during echocardiography in mice. American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. 282 (6), 2134-2140 (2002).
- Mitchell, G. F., Jeron, A., Koren, G. Measurement of heart rate and q-t interval in the conscious mouse. The American Journal of Physiology. 274 (3), 747-751 (1998).
- Farraj, A. K., Hazari, M. S., Cascio, W. E. The utility of the small rodent electrocardiogram in toxicology. Toxicological sciences : an official journal of the Society of Toxicology. 121 (1), 11-30 (2011).
- Gehrmann, J., et al. Impaired parasympathetic heart rate control in mice with a reduction of functional g protein betagamma-subunits. American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. 282 (2), 445-456 (2002).
- Chu, V., et al. Electrocardiographic findings in mdx mice: A cardiac phenotype of duchenne muscular dystrophy. Muscle & Nerve. 26 (4), 513-519 (2002).
- Merentie, M., et al. Mouse ecg findings in aging, with conduction system affecting drugs and in cardiac pathologies: Development and validation of ecg analysis algorithm in mice. Physiological Reports. 3 (12), (2015).
- Calvillo, L., et al. Propranolol prevents life-threatening arrhythmias in lqt3 transgenic mice: Implications for the clinical management of lqt3 patients. Heart Rhythm : the Official Journal of the Heart Rhythm Society. 11 (1), 126-132 (2014).
- Zhang, Y., et al. Acute atrial arrhythmogenicity and altered ca(2+) homeostasis in murine ryr2-p2328s hearts. Cardiovascular Research. 89 (4), 794-804 (2011).
- Kmecova, J., Klimas, J. Heart rate correction of the qt duration in rats. European Journal of Pharmacology. 641 (2-3), 187-192 (2010).
- Kim, H. O., et al. Garem1 regulates the pr interval on electrocardiograms. Journal of Human Genetics. 63 (3), 297-307 (2018).
- Nam, J. M., Lim, J. E., Ha, T. W., Oh, B., Kang, J. O. Cardiac-specific inactivation of prdm16 effects cardiac conduction abnormalities and cardiomyopathy-associated phenotypes. American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. 318 (4), 764-777 (2020).
- Knollmann, B. C., et al. Isoproterenol exacerbates a long qt phenotype in kcnq1-deficient neonatal mice: Possible roles for human-like kcnq1 isoform 1 and slow delayed rectifier k+ current. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 310 (1), 311-318 (2004).
