Summary
Vi præsenterer en EKG-protokol, der er teknisk nem, billig, hurtig og økonomisk overkommelig i små mus, og som kan udføres med øget følsomhed. Vi foreslår denne metode som en screening tilgang til at studere farmakologiske agenser, genetiske modifikationer, og sygdomsmodeller i mus.
Abstract
Elektrokardiogrammet er et værdifuldt værktøj til evaluering af hjerteledningssystemet. Dyreforsøg har været med til at generere nye genetiske og farmakologiske oplysninger om elektrokardiogrammet. Men, at gøre elektrokardiogram målinger i små dyr in vivo, såsom mus, har været udfordrende. Til dette formål brugte vi en elektrokardiogram optagelse metode i anesthetized mus med mange fordele: det er en teknisk enkel procedure, er billig, har kort måletid, og er overkommelig, selv i unge mus. På trods af begrænsningerne ved brug af anæstesi kan sammenligninger mellem kontrol- og forsøgsgrupper udføres med øget følsomhed. Vi behandlede mus med agonister og antagonister i det autonome nervesystem for at bestemme gyldigheden af denne protokol og sammenlignede vores resultater med tidligere rapporter. Vores EKG-protokol registrerede øgede hjertefrekvenser og QTc-intervaller ved behandling med atropin, nedsat hjertefrekvens og QTc-intervaller efter carbacholbehandling og højere hjertefrekvenser og QTc-intervaller med isoprenalin, men noterede ikke nogen ændring i EKG-parametre ved administration af propranolol. Disse resultater understøttes af tidligere rapporter, der bekræfter pålideligheden af denne EKG-protokol. Denne metode kan således anvendes som en screeningsmetode til at foretage EKG-målinger, som ellers ikke ville blive forsøgt på grund af høje omkostninger og tekniske vanskeligheder.
Introduction
Elektrokardiogram (EKG), en test, der måler den elektriske aktivitet af ens hjerteslag, er et værdifuldt værktøj til evaluering af hjerteledningssystemet. De parametre, der måles af et EKG, omfatter puls, PR-interval, QRS-varighed og QT-interval. Kort sagt, PR interval svarer til den tid, der kræves for en elektrisk impuls til at rejse fra atriefæstning sinus node gennem atrioventrikulær node til Purkinje fibre; QRS varighed er den tid for ventrikulær depolarisering at forekomme gennem Purkinje system og ventrikulære myokardi; og QT-interval er varigheden af ventrikulær repolarisering.
EKG-optagelser i mus har hjulpet forskere med at undersøge hjertefunktionen og bestemme de fysiologiske og patofysiologiske mekanismer i hjertefænotyper, såsom arytmi, atrieflimren og hjertesvigt. De fleste kardiovaskulære forskning har involveret undersøgelser i genetisk manipuleret musemodeller. Det er ofte udfordrende at få meningsfulde data om EKG-optagelser fra små mus, der er blevet genetisk manipuleret.
Der er flere metoder til at udføre EKG'er i mus1. Undersøgelser tyder på, at EKG-optagelser i bevidste dyr foretrækkes frem for bedøvede dyr, når det er muligt, da virkningerne af anæstesi på hjertefunktionen er veletableret2. To protokoller, der registrerer EKG i bevidste mus, er af note1. EKG-radiotelemetrisystemet er guldstandarden for kontinuerlig langtidsovervågning af EKG hos bevidste mus1,3. På trods af deres styrke i at blive registreret i en bevidst tilstand, radiotelemetri-koblede EKG målinger har flere begrænsninger, herunder den høje udgift for opsætning og for implantatet, dens krav om en meget erfaren operatør, en stabiliseringsperiode på over 1 uge, dens behov for store mus (> 20 g), og erhvervelse af kun en enkelt bly af EKGregistrering 1. Et andet system, der bruger pote-størrelse ledende elektroder indlejret i en platform giver EKG optagelser i bevidste mus uden anæstesi eller implantater1,4. Dette ikke-invasive system er en alternativ metode i situationer, hvor radiotelemetrisystemer ikke er tilgængelige, da det har mange fordele: intet krav om kirurgisk behandling, intet behov for anæstesi, lave omkostninger pr. mus (kun den oprindelige opsætning er dyr), kort tid til måling og overkommelige priser på nyfødte1,4. Den største ulempe ved dette system er , at det ikke er egnet til kontinuerlig langtidsovervågning1.
Her introducerer vi en anden billig, enkel og hurtig EKG-optagelsesmetode i bedøvede mus og demonstrerer dens gyldighed og følsomhed ved at udføre et EKG efter autorisk blokade/stimulering af hjerteledningssystemet. Vi foreslår denne EKG-metode til screening af virkningerne af farmakologiske agenser, genetiske modifikationer og sygdomsmodeller hos mus.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Alle dyreforsøg blev godkendt af den lokale komité for pasning og brug af laboratoriedyr, Kyung Hee University (licensnummer: KHUASP(SE)-18-108) og i overensstemmelse med US National Institutes of Health Guide for pleje og brug af laboratoriedyr.
1. Forsøgsdyr
- Hold alle mus (39 mus, Balb/c, han, 7\u20129 uger gamle) på et patogenfrit anlæg i henhold til vejledningen til pasning og brug af laboratoriedyr.
- Hold musene på en 12 timer lys/mørk cyklus ved konstant temperatur med fri adgang til mad og vand.
2. Forberedelse af bedøvelse
BEMÆRK: Tribromoethanol anvendes over ketamin kombinationer og isofluran, baseret på stabiliteten af puls og reproducerbarheden af ekkokardiografi i tribromoethanol-anesthetized mus1,5,6
- Der laves en lageropløsning på 2,2,2-tribromoethanol ved en koncentration på 1 g pr. 1 ml tertiær amylalkohol. Varm ved 40\u201245 °C i 24 timer. Opbevares ved 4 °C i 12 måneder.
- Til arbejdsopløsning fortyndes 0,5 ml stamopløsning i 19,5 ml saltvand (0,9% NaCl) til 25 mg/ml. Varm ved 40\u201245 °C i 1 time. Opbevares ved 4 °C i 1 måned.
3. Opsætning af EKG-system
- Sørg for at opsætte systemet på en sådan måde, at der ikke er støj eller vibrationer inden for 2 m, da EKG-signaler i en mus er følsomme over for miljøstøj og bevægelse.
- Forbered hardwareopsætningen: et dataindsamlingssystem, en bioforstærker og en computer, der er installeret med en EKG-dataanalysesoftware.
- Tilslut dataoptagelsessystemet til elnettet (AC) ved hjælp af strømkablet.
- Tilslut dataindsamlingssystemet til computeren ved hjælp af et USB-kabel.
- Tilslut signaludgangen på bioforstærkerens bagpanel til en analog indgang på frontpanelet i dataindsamlingssystemet ved hjælp af et kabel.
- Tilslut I2C-udgangen fra dataindsamlingssystemet tilbioforstærkerensI 2 C-indgang ved hjælp af I2C-kablet.
- Tilslut 3-blysbioforstærkerkablet til 6-benet indgangsstik på bioforstærkerens frontpanel.
- Tænd for dataindsamlingssystemet ved hjælp af kontakten på bagpanelet.
BEMÆRK: Kort sagt forstærkes signalerne gennem en bioforstærker og optages ved hjælp af et edb-dataopkøbs- og analysesystem med følgende kanalindstillinger: samplinghastighed på 2 k/s, rækkevidde på 20 mV og lavpasfilterindstilling på 200 Hz.
- Åbn analysesoftwareprogrammet, og konfigurer det til EKG-dataindsamling.
- Gå til Opsætning | Kanalindstillinger. Indstil prøvehastigheden til 2 k/s. Indstil området til 20 mV. Indstil indgangsforstærkeren til 200 Hz Low Pass.
- Gå til EKG-analyse | Indstillinger for EKG. Vælg "Mus" i indstillingerne Forvalg af registrering og analyse.
- I panelet Gennemsnit skal du vælge at sammenkæde N (f.eks. 4 slag eller 60 s) på hinanden følgende hjertecyklusser i et enkelt gennemsnitligt signal for Gennemsnitsvisning og Tabelvisning.
- I QTc-panelet skal du vælge "Bazett"-metoden, der defineres som pulsmålet værdi af QT-interval: QTc = QT / (RR/100)0,5, RR-interval = 60 /puls 7.
4. Måling af EKG
- Placer en mus på en præcisionsskala, og registrer dens vægt.
- Inducer anæstesi i musen ved intraperitoneal (i.p.) injektion af en fungerende opløsning af tribromoethanol (18 ml arbejdsopløsning pr. kg kropsvægt (b.w.)).
- Placer en ætsningsmus i liggende position. Sørg for, at musen er helt anesthetized (mindre end 2 min).
- Elektroderne sættes i med akupunkturnåle subkutane ind i højre og venstre forelimbs og venstre baglimb i henhold til bly II EKG-skemaet, og fastgør dem med tape (Figur 1). Sørg for, at dybden og placeringen af indsatte elektroder er konsistente under forsøgene.
- Tilslut de andre ender af elektroderne ved at klikke dem ind i de tre snap-stik i den anden ende af blyledningerne i 3-blys bioforstærkerkablet.
- Injicer lægemidler (i.p.) 3 min efter bedøvelsen er blevet leveret (Figur 2).
- Begynd at optage EKG 10 min efter injektion anæstesi. Når optagelsen er afsluttet, skal du bruge EKG-dataene fra 12 til 17 min efter injektion af bedøvelsesmiddel til analyse.
- Når EKG-optagelsessessionen er, skal du forsigtigt fjerne elektroderne.
5. EKG-dataanalyse
- Gå til EKG-analyse | Gennemsnit View og sikre, at softwaren korrekt identificerer start og på P-bølge, QRS kompleks, og T bølge i individuelle beats. Hvis det er nødvendigt, manuel korrektion af disse bølger og intervaller er muligt ved at flytte malplacerede markører til de relevante positioner.
BEMÆRK: Som afbildet i figur 3Aspænder PR-intervallet over p-bølgens indtræden til QRS-kompleksets (for det meste manglende Q-bølge i et muse-EKG). QRS-varigheden strækker sig fra Q-bølgens indtrædening (primært en R-bølge i et muse-EKG) til slutningen af S-bølgen. QT-intervallet omfatter q-bølgens indtræden (for det meste R-bølgen i et muse-EKG) til slutningen af T-bølgen. Bemærk den kortere varighed og fraværet af et Q-bølge- og ST-segment i muse-EKG'et i forhold til det menneskelige EKG8. - Gå til EKG-analyse | Tabelvisning, og vælg de korrekt identificerede EKG-data ved at kontrollere individuelle beats i vinduet Gennemsnitsvisning.
BEMÆRK: Figur 3 viser flere eksempler på faktiske muse-EKG-signaler. Figur 3A repræsenterer et normalt wild type signal, der er blevet korrekt identificeret med hensyn til P-bølge, QRS-kompleks og T-bølge. Edb-valg af PQRS bølger kan pådrage sig fejlagtige fejlplaceringer, såsom i figur 3B en normal vild-type signal, der forlægger debut af P-bølge. I figur 3C et EKG-signal, der forlægger slutningen af QRS-komplekset, hvilket resulterer i en overvurdering af QRS-varigheden. I figur 3D et EKG-signal, der forlægger enden af QRS-komplekset, hvilket resulterer i undervurdering af QRS-komplekset på grund af den tvetydige T-bølge og Figur 3E et EKG-signal med en uidentificerbar T-bølge. Uden eksklusion eller manuelle korrektioner kan PQRS-intervaller være over eller undervurderes. Sørg for at vælge de EKG-signaler, der er korrekt identificeret, og de signaler, der ikke går glip af måltoppene. Sådanne tilfælde, herunder B, C, D og E (figur 3), er derfor ikke medtaget i en nøjagtig vurdering af EKG-parametre generelt. - Vælg EKG-dataene af interesse i tabelvisning, og kopiér/indsæt dem i en regnearksfil.
6. Statistisk analyse
- Udføre den statistiske analyse ved hjælp af et statistikprogram. Analyser dataene med forsøgsbetingelserne blindet. Udfør Student's t-testog Mann-Whitney U-test for 2-gruppe sammenligninger. Tallene i hver figur angiver antallet af mus, der bruges til hver gruppe. Resultaterne indberettes som middelværdi ± SEM.
- Overvej forskelle med p < 0,05 med U-test for at være statistisk signifikant: *, p < 0,05; **, p < 0.01; og ***, p < 0,005 i forhold til de respektive kontroller.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Farmakologiske eksperimenter
For at afgøre, om vores noninvasive EKG-måling afspejler indflydelsen af autonome graduering på hjerteledningssystemet, blev normale Balb/c mus udfordret med agonister og antagonister i det autonome nervesystem (ANS). Atropin og carbachol blev brugt til at foretage parasympatiske autonome blokade og stimulation, henholdsvis, mens propranolol og isoprenalin blev administreret for at fremkalde sympatisk autonome blokade og stimulation, henholdsvis9.
Pulsen steg betydeligt i atropin- (p < 0,05) og isoprenalt-behandlede mus (p < 0,05) og faldt med carbachol (p < 0,005) sammenlignet med køretøj (køretøj, 391 ± 13 bpm versus atropin, 487 ± 15 bpm versus carbachol, 158 ± 7 bpm; køretøj, 382 ± 14 bpm versus isoprenalin, 548 ± 8 bpm; køretøj, 404 ± 25 bpm versus propranolol, 303 ± 16 bpm) (Figur 4). Derudover steg QTc-intervallet i atropin- (p < 0,05) og isoprenalt-behandlede mus (p < 0,05) og faldt i carbacholbehandlede mus (p < 0,005) versus køretøj (køretøj, 46,5 ± 0,6 ms versus atropin, 51,1 ± 1,3 ms versus carbachol, 29,4 ± 1,0 ms; køretøj, 41,8 ± 1,2 ms versus isoprenalin, 57,5 ± 3,5 ms) (Figur 4). Figur 5 viser repræsentative diagramvisninger og gennemsnitsvisninger for EKG-signaler i atropin-, carbachol- og køretøjsbehandlede mus.
Figur 1: Placering af EKG-bly.
Akupunktur nåleelektroder indsættes subkutane i henhold til bly II EKG-ordningen (højre og venstre forelimbs og venstre baglimb) og er fastgjort med tape. Klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 2: Ordning for bedøvelses- og narkotikabehandlinger.
Tre minutter efter injektion af bedøvelse (f.eks tribromoethanol), administrere lægemidler (f.eks atrotpine, carbachol, isoprenalin, og propranolol; i.p.). Ti minutter efter bedøvelsen er blevet leveret, begynde at optage EKG. Indsamle EKG data fra 12\u201217 min efter injektion af anæstesi. Klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 3: Eksempler på mus EKG-signaler.
(A) Et normalt wild-type signal, der er korrekt identificeret med hensyn til P-bølge, QRS kompleks, og T-bølge. (B) Et normalt vildtafvisende signal, der forlægger P-bølgens indtrædet. (C) Et EKG-signal, der forlægger enden af QRS-komplekset. (D)Et EKG-signal, der forlægger slutningen af QRS-komplekset på grund af en tvetydig T-bølge. (E)Et EKG-signal med en uidentificerbar T-bølge. Klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 4: EKG-målinger hos mus behandlet med agonister og antagonister i det autonome nervesystem.
(A) Administration af atropin (1 mg/kg) øger puls og QTc interval. (B) Carbachol (0,5 mg/kg) nedsætter puls og QTc interval. (C) Isoprenalin (1 mg/kg) øger puls og QTc interval. (D) Propranolol (1 mg/kg) ændrer ingen EKG-parametre. *, p < 0,05; , p < 0,005. Klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 5: Repræsentative EKG-signaler fra mus behandlet med agonister og antagonister i det parasympatiske nervesystem.
(A) EKG-signaler for køretøjsbehandlet mus, der er anskaffet fra diagramvisninger og gennemsnitsvisninger (et dataanalyseprogram). (B) Signaler af atropinbehandlet mus. (C) Signaler af carbachol-behandlet mus. Klik her for at se en større version af dette tal.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Der er flere kritiske trin i protokollen. Det omgivende miljø skal være fri for støj og vibrationer. EKG-elektroderne skal indsættes under huden stabilt og konsekvent, som indsættelsestrinnet kræver indledende forsøg, indtil forskeren er teknisk erfaren. Desuden skal bedøvelsen fremstilles og opbevares korrekt og anvendes ved den korrekte dosis. Endelig bør PQRS-bølgerne placeres korrekt i individuelle EKG-beats i vinduet Vis i gennemsnit.
Vores undersøgelser omfattede test af lægemidler. Hvis farmakologiske test udelades, kan trin 4.7 dog ændres ved at begynde optagelsen 5 min efter injektion af bedøvelse, og EKG-dataene kan anvendes fra 10 til 15 min. EKG-værdierne er relativt stabile over 15 min efter bedøvelse og er blevet gentaget i samme mus 6 timer efter den første måling5.
Autonome blokade og stimulation af narkotika fremkalder differentierede reaktioner med hensyn til puls. Flere protokoller er blevet brugt i EKG forskning. Baseret på telemålte EKG-optagelser i mus, atropin, isoprenalin, og propranolol ikke væsentligt ændre puls, mens carbachol væsentligt faldt det (vildtype, 739 ± 33 bpm; atropin, 726 ± 5 bpm; carbachol, 205 ± 54 bpm; isoprenaline, 722 ± 32 bpm; propranolol, 560 ± 21 bpm)9pm. Baseret på EKG-optagelser fra det noninvasive system, der bruger pote-størrelse ledende elektroder indlejret i en platform, atropin og isoprenalin signifikant øget puls i mus (p < 0,05), mens propranolol ikke har ændret det (p = NS) (vildtype, 706 ± 13 bpm; atropin, 727 ± 12 bpm; isoprenalin, 12 ± 2% stigning versus kontrol; propranolol, 584 ± 53 bpm)4,10. Med denne noninvasive EKG-system, isoprenalin induceret ST segment depression4.
Surface EKG-signaler (bly II via limbelektroder) anskaffes under isofluranbedøvelse under transthoracic echocardiografi (TTE) med et ultralydssystem11. EKG-optagelser fra TTE tydede på, at pulsen steg 15 minutter efter administration af atropin11. Svarende til vores protokol, 6-bly EKG optagelser under anæstesi med tribromoethanol ved hjælp af 5-nål elektroder (1 elektrode implanteret subkutet i hvert lem og 1 placeret i præcordial position), der er forbundet til et dataoptagelsessystem med en forstærker sæt12. Med denne metode, ved hjælp af 6-bly EKG, carbachol signifikant sænket puls (p < 0,001) og øget QT interval (p < 0,001), men propranolol ikke væsentligt ændre nogen parameter (vild-type, 395 ± 65 bpm; carbachol, 177 ± 36 bpm; propranolol, 351 ± 30 bpm)12. En anden rapport, der gjorde 3-bly EKG målinger under anæstesi med tribromoethanol viste, at isoprenalin signifikant øget puls i vilde mus (p < 0,01) (vild-type, 422 ± 17 bpm; isoprennalin, 503 ± 27 bpm)13. 14 Samlet set er pulsen lavere i EKG-målinger under anæstesi end i målinger i en bevidst mus. Forskelle mellem kontrol og narkotika-behandlede grupper er godt afspejlet i EKG optagelser under anæstesi og af det system, der bruger pote-størrelse ledende elektroder indlejret i en platform, i en bevidst mus, fordi ændringer i puls og QT-interval er opdaget på behandling med atropin, carbachol, og isoprenalin, men ikke propranolol alene10,11,12,13. I modsætning hertil registrerer telemeterede EKG-optagelser kun ændringer i hjertefrekvensen med carbachol9.
Denne EKG metode under anæstesi med tribromoethanol bemærker også forskelle i puls og QTc interval ved administration med atropin, carbachol, og isoprenalin, men ikke propranolol, hvilket indebærer dens høje følsomhed. Her med autonome forstyrrelser viste vi ændringer i puls og QTc interval. Endvidere har vi udgivet et manuskript med vores EKG-metode, der beskriver en ændring i PR-interval og en anden, der omhandler ændringer i QRS varighed og QTc interval, delvis støtte følsomheden i alle PQRS bølger15,16.
Protokollen har mange fordele kan sammenlignes med den ikke-invasive metode, der tillader EKG optagelse i en bevidst mus med pote-størrelse elektroder indlejret i en platform. Men den største begrænsning af vores protokol er brugen af bedøvelsesmiddel såsom tribromoethanol. Tribromoethanol anvendes over ketaminkombinationer og isofluran,baseretpå stabiliteten af puls og reproducerbarheden af ekkokardiografi i tribromoethanol-bedøvet mus1,5,6 Selv om EKG optagelser i et bevidst dyr foretrækkes til dem under anæstesi, variationer i sympatisk og parasympatisk tone, og relativt høj puls undertiden foretage målinger i bevidste mus mindre end ideel til alle anvendelser af ekkokardiografi6.
Samlet set har vores EKG-metode på trods af sine begrænsninger (f.eks. brugen af anæstesi) mange fordele: (i) det er en teknisk simpel procedure, der kun kræver stabil indsættelse af EKG-elektroder under huden, (ii) har lave eksperimentelle omkostninger – udlægt er primært til den oprindelige hardwareopsætning; (iii) har korte måletider på mindre end 20 min pr. mus og kan udføres på unge mus (>15 g kropsvægt, efter vores erfaring)16 og endda nyfødte (postnatale dage 2\u20124)17. Screeningsforsøg for lægemidler og forskellige typer mus (f.eks. genetisk modificerede sygdomsmodeller) kan således udføres hurtigt og uden store omkostninger pr. mus, hvilket udgør en pålidelig og følsom analyse og kan anvendes som en yderligere understøttende data ud over telemålte EKG-optagelser.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Ingen interessekonflikter, finansielle eller på anden måde, er erklæret af forfatterne.
Acknowledgments
Dette arbejde blev støttet af Basic Science Research Programs, der forvaltes af National Research Foundation of Korea (NRF) (2015R1C1A2A01052419 og 2018R1D1A1B07042484).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 2,2,2-tribromoethanol | Sigma-Aldrich | T48402-25G | anesthetics, Avertin |
| Animal | Japan SLC, Inc., Shizuoka, Japan | Balb/c mice, male, aged 7-9 weeks | |
| Atropine | Sigma-Aldrich | A0123 | parasympathetic antagonist |
| BioAmp | AD Instruments, Bella Vista, Australia | ML132 | bio amplifier |
| Carbachol | Sigma-Aldrich | C4382 | parasympathetic agonist |
| Electrodes with acupuncture needles | DongBang Acupuncture Inc., Sungnam, Korea | DB106 | 0.20 x 15 mm |
| Isoprenaline | Sigma-Aldrich | I2760 | sympathetic agonist |
| LabChart 8 | AD Instruments, Bella Vista, Australia | data analysis software | |
| Mouse food | LabDiet, St. Louis, MO, USA | 5L79 | Mouse diet |
| PowerLab 2/28 | AD Instruments, Bella Vista, Australia | data acquisition system | |
| Propranolol | Sigma-Aldrich | P0884 | sympathetic antagonist |
| SPSS Statistics program | SPSS | SPSS 25.0 | statistics program |
References
- Ho, D., et al. Heart rate and electrocardiography monitoring in mice. Current Protocols in Mouse Biology. 1, 123-139 (2011).
- Vatner, S. F., Takagi, G., Asai, K., Shannon, R. P. Cardiovascular physiology in mice: Conscious measurements and effects of anesthesia. Cardiovascular Physiology in the Genetically Engineered Mouse. , 257-275 (2002).
- Cesarovic, N., Jirkof, P., Rettich, A., Arras, M. Implantation of radiotelemetry transmitters yielding data on ecg, heart rate, core body temperature and activity in free-moving laboratory mice. Journal of visualized experiments : JoVE. (57), (2011).
- Chu, V., et al. Method for non-invasively recording electrocardiograms in conscious mice. BMC Physiology. 1, 6 (2001).
- Kim, M. J., Lim, J. E., Oh, B. Validation of non-invasive method for electrocardiogram recording in mouse using lead ii. Biomedical Science Letters. 21, 135-143 (2015).
- Roth, D. M., Swaney, J. S., Dalton, N. D., Gilpin, E. A., Ross, J. Impact of anesthesia on cardiac function during echocardiography in mice. American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. 282 (6), 2134-2140 (2002).
- Mitchell, G. F., Jeron, A., Koren, G. Measurement of heart rate and q-t interval in the conscious mouse. The American Journal of Physiology. 274 (3), 747-751 (1998).
- Farraj, A. K., Hazari, M. S., Cascio, W. E. The utility of the small rodent electrocardiogram in toxicology. Toxicological sciences : an official journal of the Society of Toxicology. 121 (1), 11-30 (2011).
- Gehrmann, J., et al. Impaired parasympathetic heart rate control in mice with a reduction of functional g protein betagamma-subunits. American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. 282 (2), 445-456 (2002).
- Chu, V., et al. Electrocardiographic findings in mdx mice: A cardiac phenotype of duchenne muscular dystrophy. Muscle & Nerve. 26 (4), 513-519 (2002).
- Merentie, M., et al. Mouse ecg findings in aging, with conduction system affecting drugs and in cardiac pathologies: Development and validation of ecg analysis algorithm in mice. Physiological Reports. 3 (12), (2015).
- Calvillo, L., et al. Propranolol prevents life-threatening arrhythmias in lqt3 transgenic mice: Implications for the clinical management of lqt3 patients. Heart Rhythm : the Official Journal of the Heart Rhythm Society. 11 (1), 126-132 (2014).
- Zhang, Y., et al. Acute atrial arrhythmogenicity and altered ca(2+) homeostasis in murine ryr2-p2328s hearts. Cardiovascular Research. 89 (4), 794-804 (2011).
- Kmecova, J., Klimas, J. Heart rate correction of the qt duration in rats. European Journal of Pharmacology. 641 (2-3), 187-192 (2010).
- Kim, H. O., et al. Garem1 regulates the pr interval on electrocardiograms. Journal of Human Genetics. 63 (3), 297-307 (2018).
- Nam, J. M., Lim, J. E., Ha, T. W., Oh, B., Kang, J. O. Cardiac-specific inactivation of prdm16 effects cardiac conduction abnormalities and cardiomyopathy-associated phenotypes. American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. 318 (4), 764-777 (2020).
- Knollmann, B. C., et al. Isoproterenol exacerbates a long qt phenotype in kcnq1-deficient neonatal mice: Possible roles for human-like kcnq1 isoform 1 and slow delayed rectifier k+ current. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 310 (1), 311-318 (2004).
