Summary
Une procédure qui démontre une forte rechute aiguë induite par la privation alimentaire à l’héroïne à la recherche d’abstinence imposée par la punition est décrite. Un modèle d’abstinence imposé à la punition a été mis en œuvre avec succès en utilisant le calendrier de recherche et de prise pour l’auto-administration d’héroïne. Des tests de recherche d’héroïne sont ensuite effectués après 24 heures de stress lié à la privation alimentaire.
Abstract
La procédure d’abstinence imposée par la punition modélise l’abstinence auto-imposée que les humains initient en raison des conséquences néfastes associées à la consommation de drogues. Ce modèle a été mis en œuvre dans des expériences utilisant différents types de substances d’abus telles que la méthamphétamine, la cocaïne et l’alcool. Cependant, l’abstinence induite par la punition chez les animaux entraînés à l’héroïne n’a pas été démontrée. En outre, le stress aigu est un déclencheur clé de la rechute chez les humains et les modèles animaux. Il a déjà été démontré que la privation alimentaire aiguë induisait fortement le rétablissement de la recherche éteinte de cocaïne et d’héroïne. La procédure décrite ici peut être utilisée pour évaluer les effets de l’exposition au stress aigu sur l’héroïne cherchant à obtenir une abstinence infligée par une punition. Au total, 8 rats ont été implantés avec des cathéters intraveineux chroniques (i.v.) et entraînés à s’auto-administrer de l’héroïne (0,1 mg / kg / perfusion) pendant 18 jours dans le cadre d’un calendrier enchaîné de recherche-prise. Compléter le lien de recherche a donné accès au levier de prise, qui a été jumelé à une infusion d’héroïne. Le levier de recherche a été programmé avec un programme d’armature à intervalle variable 60 (VI60), et le levier de prise a été programmé avec un programme d’armature 1 à rapport fixe (FR1). Après l’entraînement à l’auto-administration, un léger choc au pied a été délivré sur 30% des liens de recherche terminés au lieu de l’extension du levier de prise. L’intensité des choc au pied a été augmentée de 0,1 mA par séance quotidienne, passant de 0,2 mA à 1,0 mA. Des tests de recherche d’héroïne ont été effectués après 24 heures de privation alimentaire (FD) ou de conditions rassasiées. Les rats en situation de privation alimentaire aiguë ont fortement augmenté la recherche d’héroïne après l’abstinence imposée par la punition.
Introduction
La rechute est le problème le plus difficile dans le traitement de la consommation de drogues 1,2. Cependant, seule une poignée de traitements pharmacologiques sont approuvés pour aider à éviter les rechutes chez l’homme3. L’épidémie d’opioïdes à laquelle l’Amérique du Nord est actuellement confrontée en est un exemple frappant, et elle exige d’envisager différentes approches sur les modèles animaux de rechute aux opioïdes.
Il a été démontré que le stress aigu est un déclencheur clé de la rechute chez l’homme4. Un facteur de stress environnemental qui est souvent associé à la toxicomanie est la privation de nourriture. Les toxicomanes choisissent souvent d’allouer des ressources à l’achat de drogues plutôt que de nourriture. Il a été démontré que le déficit calorique est corrélé à une rechute plus élevée à la cigarette5 et à la consommation d’alcool6. En raison de problèmes éthiques et pratiques, des modèles animaux ont été développés au cours des dernières décennies pour faciliter la recherche dans ce domaine. Dans les modèles animaux, il a été démontré que la privation alimentaire aiguë rétablit de manière robuste la recherche d’héroïne éteinte7. À l’heure actuelle, la plupart des modèles animaux de rechute sont fondés sur des procédures d’abstinence qui ne sont pas représentatives de l’abstinence humaine (p. ex., les modèles fondés sur l’extinction) ou qui n’englobent que le faible pourcentage de toxicomanes qui sont forcés de s’abstenir en raison de l’incarcération ou du traitement hospitalier (p. ex., les modèles d’abstinence forcée). La principale raison pour laquelle les consommateurs de drogues choisissent de s’abstenir est les conséquences négatives associées à la recherche de drogues et à la prise8. L’abstinence imposée par la punition est un modèle animal qui imite les conséquences négatives associées à la recherche de drogues sur l’abstinence auto-imposée chez les humains. Ce modèle introduit un stimulus aversif, par exemple, un léger choc au pied, avec la recherche ou la prise de drogue, ce qui conduit l’animal à cesser de prendre le médicament volontairement. Une autre procédure qui intègre des conséquences négatives pour la recherche de drogues est le modèle de conflit de barrière électrique pour l’abstinence de drogue et la rechute9. Le rat doit traverser une barrière électrique pour effectuer le comportement opérant lié à l’auto-administration du médicament. Le modèle a été utilisé avec succès pour démontrer l’abstinence volontaire et la rechute aux psychostimulants et aux opioïdes10,11. Cependant, dans le cadre de la procédure de barrière électrique, les efforts de recherche de drogue sont toujours associés à un événement aversif, contrairement à la condition humaine. De plus, la prise de drogue elle-même peut se chevaucher avec le choc électrique du pied lorsque l’animal retourne dans la zone de sécurité après la perfusion en traversant à nouveau la barrière.
L’abstinence imposée à la punition a été utilisée avec d’autres drogues d’abus telles que la cocaïne12, l’alcool 13, la méthamphétamine 14, le rémifentanil15, mais elle n’a jamais été appliquée à des animaux entraînés à l’héroïne. Le modèle a été utilisé pour étudier les rechutes induites par l’amorçage14 et les indices associés aux médicaments16, mais il n’a pas été intégré dans une procédure de rechute induite par le stress. La procédure décrite ici est utilisée pour démontrer une rechute aiguë induite par la privation alimentaire à l’héroïne à la recherche d’abstinence imposée par la punition chez les rats mâles.
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Protocol
Tous les rats sont traités conformément aux lignes directrices du Conseil canadien de protection des animaux. L’approbation de toutes les procédures expérimentales a été accordée par le Comité d’éthique de la recherche animale de l’Université Concordia.
1. Animaux
- Acquérir des rats Long Evans pesant 275-300 g (mâles) ou 225-250 g (femelles). Double rats domestiques dans des cages en plastique standard avec litière en épi de maïs et papier déchiqueté jusqu’à la chirurgie.
- Gardez les rats sur un cycle clair-obscurité inversé (lumières éteintes à 9h30, lumière allumée à 21h30).
- Permettre un accès illimité à la nourriture et à l’eau, sauf pendant le test de privation alimentaire. Utilisez du chow de rat ordinaire (20,9% de protéines, 67,2% de glucides et 11,8% de matières grasses).
2. Chirurgies intraveineuses
- Construire des cathéters et effectuer une chirurgie intraveineuse comme décrit dans Sedki et al. 201317 avec les différences suivantes : 1) Utiliser de l’isofluorane 2-2,5% pour l’anesthésie, 2) Modifier la dose de pénicilline administrée pendant la chirurgie à 60 000 UI/rat, par injection sous-cutanée, et 3) Augmenter la dose de gentamicine dans le mélange d’héparine et de gentamicine utilisé pour rincer les cathéters à 7,5 UI + 800 μg; 0,2 à 0,3 mL.
- Injectez du kétoprofène ou du carprofène, un analgésique anti-inflammatoire, par voie intrapéritonéale ou sous-cutanée (5 mg/kg) immédiatement après la chirurgie (avant la récupération de l’anesthésie) et les 3 jours suivants. Pendant la période de récupération de 2 jours, donnez de la purée et de la chaleur (si nécessaire) pour aider à la récupération. Pesez et surveillez les animaux quotidiennement pour vérifier toute perte de poids soudaine ou tout autre signe de problèmes de santé.
3. Procédure comportementale
- Chambres de conditionnement opérationnelles:
- Réglez les chambres de conditionnement opérationnelles comme décrit dans Sedki et al. 201317.
- Jour d’accoutumance :
- Hébergez les rats dans les chambres d’entraînement opérantes après la récupération de la chirurgie et permettez aux animaux de s’habituer à la chambre pendant 24 heures avant d’initier tout protocole. Gardez les animaux logés dans les chambres opératoires tout au long de l’expérience.
- N’attachez pas les rats au ressort métallique et n’initiez aucun protocole expérimental (la lumière de repère, la tonalité et les leviers ne sont pas disponibles pendant le jour de l’accoutumance).
- Auto-administration d’héroïne :
- Fixez le connecteur 5-up au tube Tygon et au ressort métallique.
- Mettre en place des séances d’entraînement quotidiennes de 6 h d’auto-administration d’héroïne (0,1 mg/kg/perfusion) selon la procédure décrite ci-dessous.
- Commencez les séances d’entraînement quotidiennes au début de la phase sombre du cycle de lumière inversée (vers 9h30 dans les résultats représentatifs) avec l’extension du levier de recherche (ou prenez le levier les 2 premiers jours; voir ci-dessous), ainsi que l’allumage de la lumière de la maison.
- Auto-administration avec uniquement le levier de prise disponible sous le ratio fixe 1 (FR1; 2 jours)
- Programmez chaque essai pour commencer par l’insertion du levier de prise.
- Une fois que le rat appuie une fois sur le levier de prise (FR1), retirez le levier de prise, allumez le voyant de repère au-dessus du levier et tonifiez pendant une période d’attente de 20 secondes, éteignez l’éclairage de la maison et permettez l’administration d’une perfusion d’héroïne (0,1 mg / kg dans 0,13 mL)
- Programmez un intervalle inter-essais de 30 s dans lequel aucun signal n’est présenté, l’éclairage de la maison est éteint et le levier est rétracté. Pour le début du prochain essai, insérez le levier de prise et allumez le luminaire.
- Auto-administration avec chaîne seek-take sous FR1 (5 jours)
- Programmez le système d’entraînement opérationnel pour insérer uniquement le levier de recherche et allumez la lampe de maison pour signaler le début de la session. Le levier de prise est dans un état rétracté.
- Une fois que le rat appuie une fois (FR1) sur le levier de recherche, le programme rétracte le levier de recherche et insère le levier de prise.
- Une pression sur le levier de prise (FR1) permet de rétracter le levier de prise et d’amorcer la même procédure qu’à l’étape 3.3.4.2 et un intervalle inter-essais de 30 s.
- Programmez le système d’entraînement opérationnel pour insérer le levier de recherche à la fin de l’intervalle entre les essais et allumez la lumière de la maison pour signaler le début de l’essai suivant.
- Programmer le système de formation opérant pour amorcer l’intervalle entre les essais si un rat ne parvient pas à accomplir la chaîne recherche-prise pendant 10 minutes (sans appuyer sur le levier de recherche ou de prise) pour représenter la fin d’un essai et la perte de la possibilité d’administrer le médicament.
- Auto-administration avec chaîne recherche-prise à intervalles variables (VI5, VI30 et VI60)
- Programmer toutes les étapes de la section 3.3.5 mais introduire un intervalle variable de 5 (VI5) comme nouveau calendrier de renforcement sur le levier de recherche, au lieu de FR1. Permettre une formation à l’auto-administration selon le calendrier VI5 pendant 3 jours.
- Configurez le logiciel pour permettre la première pression sur le levier de recherche pour activer le programme VI5. Pour la planification VI5, laissez le logiciel sélectionner au hasard un intervalle de temps dans une liste de 0,1 s, 5 s et 10 s, ce qui donne un intervalle moyen de 5 s. La première pression sur le levier de recherche après l’intervalle sélectionné rétracte le levier de recherche et étend le levier de prise.
- Suivez les étapes 3.3.4.2, 3.3.5.4., 3.3.5.5. pour prendre le levier et les instructions de fin d’essai.
- Ensuite, entraînez les rats pendant 5 jours selon le calendrier VI30 pour le lien de recherche, suivi de 3 jours selon le calendrier VI60.
- Pour la planification VI30, permettez au logiciel de sélectionner aléatoirement une heure dans une liste de 15 s, 30 s et 45 s, pour une moyenne de 30 s, tandis que pour la planification VI60, le logiciel sélectionne aléatoirement une heure parmi une liste de 45 s, 60 s et 75 s.
- Variez les intervalles entre les essais selon les différents calendriers de renforcement. Commencer l’intervalle entre les essais à 30 s pendant FR1 et VI5, mais augmenter progressivement jusqu’à 7 min pendant VI30 et VI60.
- Abstinence imposée par la punition
- Commencez les séances de punition avec l’insertion du levier de recherche et l’allumage de la lumière. Prévoir des séances de punition pendant 8 jours, avec une surveillance régulière pour garantir que les animaux ne présentent pas de signes de douleur anormale ou de problèmes de santé.
- Programmez le système d’entraînement opérationnel de sorte qu’après avoir terminé la liaison de recherche sous VI60, le levier de recherche se rétracte, l’éclairage de la maison est éteint et un léger choc au pied est administré sur 30% des liens de recherche terminés au lieu de l’insertion du levier de prise. Le levier de prise s’étend sur les 70% restants des liens de recherche terminés, comme dans un essai d’auto-administration normal.
- Programmez un intervalle inter-essais de 7 minutes avec tous les signaux et l’éclairage de la maison éteints avant d’insérer le levier de recherche et d’allumer l’éclairage de la maison pour signaler le début du prochain essai.
- Réglez l’intensité du choc du pied à 0,2 mA et augmentez de 0,1 mA par jour de punition jusqu’à 1,0 mA.
- Une fois que les rats ont appuyé sur le levier de prélèvement (lors des essais lorsqu’il est disponible), répéter l’étape 3.3.4.2 pour la rétraction du levier, l’administration de la perfusion d’héroïne et la présentation des indices, suivie d’un intervalle de 7 minutes entre les essais.
- Commencez l’essai suivant avec l’insertion du levier de recherche et l’allumage de la lumière de la maison.
- Si le rat n’appuie sur aucun levier pendant 10 min, suivez l’étape 3.3.5.5.
- Privation alimentaire aiguë (24 h)
- Le lendemain du dernier jour de l’abstinence imposée par la punition, divisez les rats en deux groupes appariés (en fonction du poids corporel et du nombre moyen de leviers de recherche et de perfusions au cours des 3 derniers jours d’auto-administration) : Privé de nourriture (FD) et Rassasié.
- Retirez les trémies de nourriture des chambres (vers 9h30) pour les rats qui subissent un test de rechute induit par la privation alimentaire et gardez les trémies de nourriture pour le groupe rassasié qui a un accès illimité à la nourriture. Fournir un accès illimité à l’eau dans les deux groupes et surveiller les animaux pour garantir qu’ils ne présentent aucun problème de santé pendant la période de privation alimentaire.
- Tests de recherche d’héroïne induits par la privation alimentaire
- Le matin suivant les 24 heures de privation alimentaire, effectuer un test de recherche d’héroïne de 3 heures, selon un calendrier VI60 avec un intervalle inter-essais de 7 minutes, sans choc ni perfusion d’héroïne. Remettre les trémies de nourriture aux rats privés de nourriture après la séance de 3 heures.
- Le matin suivant le premier test de recherche d’héroïne, retirez les trémies alimentaires des chambres des rats qui ont été rassasiés lors du premier test de rechute. Permettre aux rats qui étaient auparavant privés de nourriture un accès illimité à la nourriture (condition rassasiée) avant et pendant le test.
- Effectuer un autre test de recherche d’héroïne de 3 heures le lendemain (après 24 heures de privation de nourriture), comme à l’étape 3.6.1.
- Le lendemain de l’essai, euthanasier les rats à l’aide d’une chambre de dioxyde de carbone (100% CO2 à un taux de remplissage de 30-70% du volume de la chambre par minute).
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Representative Results
Les rats mâles ont démontré une augmentation des presses à levier de recherche à mesure que le calendrier de renforcement augmentait au cours des jours d’entraînement, et un nombre fiable et constant de perfusions d’héroïne au cours des jours d’entraînement (figure 1). Pendant la punition, les rats ont diminué le nombre de presses à levier de recherche et d’infusions avec l’augmentation de l’intensité du choc au pied sur 8 jours de punition (Figure 2). L’état de privation alimentaire augmentait significativement la recherche d’héroïne après l’abstinence imposée par la punition (état d’alimentation: F(1, 7) = 7,12, p = 0,0,03, d = 1,3; Figure 3A). Il n’y avait pas d’effet statistiquement significatif pour le temps ni pour la recherche de drogue au fil du temps dans toutes les conditions d’alimentation (Temps : F(2, 14) = 1,029, p = 0,38; Temps x Conditions d’alimentation: F(2, 14) = 1,347, p = 0,29; Figure 3B).
Figure 1 : Auto-administration d’héroïne (N = 8). Moyenne ± MEB des presses à levier de recherche (en rouge) et du nombre de perfusions (bleu), sur une augmentation progressive des programmes de renforcement (FR1, VI5, VI30, VI60) pendant 18 jours de formation. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 2 : Abstinence imposée par la punition (N = 8). Mean ± SEM cherchent des réponses de levier pendant les jours de punition. L’intensité des choc au pied a augmenté de 0,1 mA par jour, passant de 0,2 mA à 1,0 mA, à l’exclusion de 0,9 mA. Le graphique inséré représente les perfusions moyennes (±SEM) au cours des jours de punition. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 3 : Tests de recherche d’héroïne induits par la privation alimentaire (N = 8). (A) Pression à levier à levier moyenne ± SEM dans des conditions de privation de nourriture et de rassasiage au cours d’un test de recherche d’héroïne de 3 heures, dans des conditions d’extinction et sans choc au pied. Conception contrebalancée à l’intérieur du sujet. * Représente une différence statistiquement significative, p = 0,032. (B) Moyenne ± SEM chercher des presses à levier dans des conditions de privation alimentaire (FD) et de satiété pendant l’essai de rechute de l’héroïne (segments de 1 h). Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
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Discussion
Il y a deux démonstrations importantes dans ce document. Premièrement, la validation de l’abstinence imposée par la punition en utilisant la chaîne seek and take avec de l’héroïne. Deuxièmement, il a été démontré qu’une rechute induite par le stress pouvait être observée dans une procédure d’abstinence imposée par une punition. Ce sont des démonstrations importantes parce que (i) la procédure d’abstinence induite par la punition imite plus étroitement la condition humaine car elle aboutit à l’abstinence volontaire, c’est-à-dire non due à l’extinction de la recherche de drogue ou au retrait forcé de l’environnement de consommation de drogues18, (ii) Une rechute fiable a été démontrée en utilisant un facteur de stress écologiquement pertinent: le stress aigu de privation alimentaire.
Lors de la mise en œuvre du protocole, il faut veiller à la formation appropriée des rats dans le cadre de la procédure de recherche-prélèvement qui est plus complexe que l’auto-administration continue commune à l’aide d’un levier « actif ». En outre, la phase de punition doit être soigneusement ajustée à la souche de rat utilisée pour prévenir la douleur inutile et la « surpunition » qui pourraient entraîner une réaction de gel et interféreraient avec les tests de rechute. Notez que les effets analgésiques de l’héroïne pourraient diminuer la réponse à la punition du choc du pied; Toutefois, dans les conditions décrites dans ce protocole, on a constaté une forte abstinence d’auto-administration d’héroïne assortie d’une peine sévère. Les conditions de ce protocole visaient à séparer autant que possible le temps entre une perfusion d’héroïne et le choc du pied (sur les procès punitifs). Pour ce faire, le protocole comprenait de longs intervalles entre les essais (7 min) entre les essais de perfusion et les essais de choc du pied.
La distribution de type bimodal trouvée pour la recherche de drogue sous privation alimentaire n’est pas unique lorsque l’on étudie la rechute. Il reflète les différences individuelles observées chez les humains ayant une expérience de consommation de substances19. Ces deux sous-populations distinctes pourraient constituer un avantage pour les études futures qui visent à identifier les différences individuelles qui prédisent les rechutes induites par le stress.
Contrairement à la formation dans le cadre des procédures plus courantes de leviers actifs/inactifs, où la recherche et la prise de drogues sont associées au même levier actif, la procédure enchaînée recherche-prise permet d’examiner des facteurs spécifiques liés à la recherche et à la prise de drogues comme deux ensembles distincts d’actions. Seule la recherche de drogue est punie, évitant ainsi une éventuelle dévaluation des propriétés récompensant la drogue20.
L’une des limites de cette étude est la réduction de la prise de médicaments selon le calendrier VI60 par rapport aux études utilisant FR1. En outre, de longs intervalles entre les essais de 7 minutes réduisent également le temps disponible pendant la session pour accéder au médicament. Une option pour surmonter ces limitations à l’avenir serait de réduire l’intervalle entre les procès ou d’augmenter la durée de la session. Une autre limite du modèle est l’association du stress physique (choc du pied) à la recherche de drogues, tandis que les consommateurs de drogues humaines éprouvent principalement un stress psychologique. Pourtant, dans le cadre de l’introduction probabiliste de la peine, telle qu’elle est définie dans la procédure, la recherche de drogue est atténuée par la peur des conséquences possibles, qui peut être perçue comme un facteur de stress psychologique. Les conditions du protocole décrit ici créent un conflit motivationnel qui est vécu à chaque essai pendant la phase de punition et sont au cœur du processus de décision en toxicomanie21.
La rechute à l’héroïne peut survenir même après une période d’abstinence prolongée22. Les études futures devraient étudier l’effet de l’exposition au stress de privation alimentaire après des périodes d’abstinence plus longues imposées par la punition. De plus, cet article était axé sur la démonstration de la rechute et non sur l’étude des différences individuelles dans la réponse à la punition (« résistant à la punition » et « sensible à la punition »23). L’intensité du choc au pied a donc été augmentée jusqu’à 1,0 mA pour garantir que tous les rats atteignent l’abstinence volontaire. Il serait intéressant d’explorer le développement de différences individuelles chez les rats formés à l’héroïne en maintenant le choc au pied à des intensités plus faibles (p. ex. 0,4 mA).
Ici, une procédure de rechute est présentée dans laquelle l’abstinence volontaire est atteinte en raison de conséquences négatives, et la rechute est induite par un facteur de stress environnemental écologiquement pertinent. La rechute induite par la privation alimentaire est robuste et facilement reproductible. La procédure permettra de mieux comprendre le mécanisme sous-jacent à la rechute à l’héroïne après l’abstinence volontaire.
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Disclosures
Les auteurs déclarent qu’ils n’ont pas d’intérêts financiers concurrents.
Acknowledgments
Ce travail a été soutenu par le Natural Sciences & Engineering Council Discovery Program (États-Unis : RGPIN-2016-06694).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Anafen Injection 100 mg/mL Vial/50 mL | MERIAL Canada, Inc. | 1938126 | anti-inflammatory drug |
| Balance arm | Coulbourn Instruments | H29-01 | |
| Cannulae (22 G, 5-up) | Plastics One | C313G-5up | |
| Environment connection board & Linc cable | Coulbourn Instruments | H03-04 | |
| Fixed speed infusion pump (3.3 RPM) | Coulbourn Instruments | A73-01-3.3 | |
| GE Marine Silicon | GE | SE-1134 | |
| Graphic State Notation 3 | Coulbourn Instruments | GS3 | Software |
| Habitest universal Linc | Coulbourn Instruments | H02-08 | |
| Heroin HCl | National Institute for Drug Abuse, Research Triangle Park, NC, USA | ||
| House light-Rat | Coulbourn Instruments | H11-01R | |
| Isofluorane USP 99.9% Vial/250 mL | Fresenius Kabi Canada Ltd | 2237518 | |
| Liquid Swivels, Plastic, 22 G | Lomir Biomedical, Inc. | RSP1 | |
| Rat test cage | Coulbourn Instruments | H10-11R-TC | Operant conditioning chambers |
| Retractable lever-Rat | Coulbourn Instruments | H23-17RA | |
| Silastic tubing (ID 0.02, OD 0.037) | Fisher Scientific (Canada) | 1118915A | |
| Single high-bright cue-Rat | Coulbourn Instruments | H11-03R | |
| Sound attenuation boxes | Concordia University | Home made | |
| Stainless steal grid floor | Coulbourn Instruments | H10-11R-TC-SF | |
| System controller 2 | Coulbourn Instruments | SYS CTRL 2 | |
| System power base | Coulbourn Instruments | H01-01 | |
| Tone module 2.9 KHz | Coulbourn Instruments | H12-02R-2.9 | |
| Tygon tubing (ID 0.02, OD 0.060) | VWR | 63018-044 |
References
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