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Chemistry

एनेंटिओप्योर गैर-सक्रिय एज़िरिडाइन की तैयारी और बिमामाइड बी, डी और एपिलो-आइसोमस्केरिन का संश्लेषण

Published: June 13, 2022 doi: 10.3791/63705
Automatic Translation
1, 1
1Department of Chemistry, Hankuk University of Foreign Studies

Summary

इस अध्ययन में, हम एज़िरिडीन -2-कार्बोक्सिलेट के दोनों एनेंटिओमर्स तैयार करते हैं, जिनका उपयोग एल्कलॉइड के असममित संश्लेषण में किया जाता है, जिसमें बीमाइड बी और डी, और (-) -एपिलो-आइसोमस्केरिन शामिल हैं।

Abstract

नाइट्रोजन युक्त हेटरोसाइकिल एजिरिडाइन एज़ासाइक्लिक और एसाइक्लिक अणुओं की तैयारी के लिए कृत्रिम रूप से बहुत मूल्यवान हैं। हालांकि, आजा यौगिकों के असममित संश्लेषण को लागू करने के लिए बड़े पैमाने पर ऑप्टिकली शुद्ध रूपों में एजिरिडाइन बनाना बहुत मुश्किल और श्रमसाध्य है। सौभाग्य से, हमने गैर-सक्रिय एजिरिडाइन के रूप में रिंग नाइट्रोजन पर इलेक्ट्रॉन-दान करने वाले α-मिथाइलबेंजिल समूह के साथ एनेंटिओमर्स (2आर) - और (2एस) -एजिरिडीन -2-कार्बोक्सिलेट्स दोनों को सफलतापूर्वक प्राप्त किया। इन शुरुआती एजिरिडाइन में दो अलग-अलग कार्यात्मक समूह होते हैं-अत्यधिक प्रतिक्रियाशील तीन-सदस्यीय अंगूठी और बहुमुखी कार्बोक्सिलेट। वे एजिरिडीन के साथ रिंग-ओपनिंग या रिंग-ट्रांसफॉर्मेशन में और कार्बोक्सिलेट से दूसरों के लिए कार्यात्मक समूह परिवर्तन में लागू होते हैं। इन दोनों एनेंटिओमर्स का उपयोग जैविक रूप से महत्वपूर्ण अमीनो एसाइक्लिक और / या अज़ा-हेटरोसाइक्लिक यौगिकों को असममित तरीके से तैयार करने में किया गया था। विशेष रूप से, यह रिपोर्ट संभावित टीजीएफ-β अवरोधकों के रूप में 5, 6-डाइहाइड्रौरासिल-प्रकार के समुद्री प्राकृतिक उत्पादों बीमाइड बी और डी के दोनों एनेंटिओमर्स के पहले समीचीन असममित संश्लेषण का वर्णन करती है। इस संश्लेषण में रेजियो- और एज़िरिडीन -2-कार्बोक्सिलेट की स्टीरियोसेलेक्टिव रिंग-ओपनिंग प्रतिक्रिया और बाद में 4-एमिनोटेटेराहाइड्रोपाइरिमिडीन -2,4-डायोन का गठन शामिल था। इस प्रोटोकॉल में एक और उदाहरण ने एज़िरिडीन -2-कार्बोक्सिलेट और सिलिल एनोल ईथर की अत्यधिक स्टीरियोसेलेक्टिव मुकायामा प्रतिक्रिया से निपटा, इंट्रामोल्युलर एजिरिडीन रिंग-ओपनिंग के बाद (-) -एपिलो-आइसोमस्केरिन तक आसान और आसान पहुंच प्रदान करने के लिए।

Introduction

साइक्लोप्रोपेन, ऑक्सीरेन और एजिरिडीन से युक्त छोटे छल्ले प्राकृतिक उत्पादों और दवाओं 1,2 जैसे विभिन्न यौगिकों में पाए जाते हैं। वे मुख्य रूप से अपने अंगूठी तनाव का शोषण करने वाली शुरुआती सामग्रियों के रूप में उपयोग किए जाते हैं। तीन-अंगूठी यौगिकों में, इसकी अस्थिरता और बेकाबू प्रतिक्रियाशीलता के कारण एजिरिडीन का कम बड़े पैमाने पर अध्ययन किया गया है3. जैसा कि इलेक्ट्रोस्टैटिक संभावित मानचित्रों (चित्रा 1) में दिखाया गया है, एज़िरिडीन रिंग-नाइट्रोजन से जुड़ा एक समूह, चाहे इलेक्ट्रॉन-दान या इलेक्ट्रॉन-आकर्षित, नाइट्रोजन की मूलभूतता को अलग बनाता है। यह अंतर संबंधित एज़िरिडिन की प्रतिक्रियाशीलता और चयनात्मकता के लिए एक हड़ताली विपरीत प्रदान करता है।

Figure 1
चित्रा 1: "सक्रिय" और "गैर-सक्रिय" एजिरिडाइन की रासायनिक संरचनाएं और उनके प्रतिनिधि उदाहरणों एन-मेथिलाज़िरिडीन, और एन-एसिटाइलज़िरिडीन4 के इलेक्ट्रोस्टैटिक संभावित मानचित्र। इस आंकड़े को रंजीत एट अल 4 की अनुमति से संशोधित किया गया है। कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।

जब रिंग नाइट्रोजन में एक इलेक्ट्रॉन-वापस लेने वाला समूह होता है, जैसे कि सल्फोनेट, फॉस्फोनेट और कार्बामेट, तो हम इसे "सक्रिय" एज़िरिडीन कहते हैं। यह रेजियोकेमिस्ट्री के सीमित दायरे के साथ इसकी अस्थिरता की भरपाई करने के लिए न्यूक्लियोफाइल के साथ आसानी से प्रतिक्रियाशील है। ये सक्रिय एज़िरिडिन विभिन्न उत्प्रेरक विधियों के माध्यम से तैयार किए जाते हैं और प्रारंभिक सामग्री के रूप में उपयोग किए जाते हैं। हाल ही में एज़िरिडीन रसायन विज्ञान के अधिकांश ने इन सक्रिय एज़िरिडिन से निपटा है। हालांकि, सक्रिय एज़िरिडिन को उनकी अस्थिरता और रिंग खोलने की सीमित प्रतिक्रिया गुंजाइश के परिणामस्वरूप कुछ प्रतिबंधों का सामना करना पड़ता है। दूसरी ओर, "गैर-सक्रिय" 4 नामक रिंग नाइट्रोजन पर अल्काइल या प्रतिस्थापित अल्काइल समूहों जैसे इलेक्ट्रॉन-दान करने वाले प्रतिस्थापन वाले एजिरिडाइन, ज्यादातर परिस्थितियों में अपेक्षाकृत स्थिर होते हैं और महत्वपूर्ण अपघटन के बिना लंबे समय तक बेंच पर छोड़े जा सकते हैं। गैर-सक्रिय एजिरिडीन की न्यूक्लियोफिलिक रिंग-ओपनिंग प्रतिक्रियाएं एजिरिडिनियम आयनों के गठन के माध्यम से होती हैं। एज़िरिडीन रिंग-ओपनिंग और रिंग ट्रांसफॉर्मेशन की अधिकांश प्रतिक्रियाएं अत्यधिक रेजियोकेमिकल तरीके से आगे बढ़ती हैं। हालांकि, बहुत कम साहित्य रिपोर्ट सी 2 या सी 3 पदों 5,6 पर प्रतिस्थापन के साथ ऑप्टिकली शुद्ध गैर-सक्रिय एजिरिडाइनकी तैयारी पर चर्चा करते हैं।

यह पेपर α-मिथाइलबेंजिल समूह-युक्त चिरल एजिरिडीन -2-कार्बोक्सिलेट डेरिवेटिव की सफल तैयारी को दर्शाता है, विशेष रूप से (-) -मेन्थोलिल (1आर) -फेनिलेथिलाज़िरिडिन -2-कार्बोक्सिलेट्स इसके डायस्टेरोमेरिक मिश्रण के रूप में, 2,3-डिब्रोमोप्रोपियोनेट और (1आर) -फेनिलएथिलमाइन की प्रतिक्रिया से। इस डायस्टेरोमेरिक मिश्रण से, एनेंटिओप्योर (1आर) -फिनाइलेथिल-(2आर) - और (2एस) -एजिरिडीन-2-कार्बोक्सिलेट्स उनके (-) -मेन्थॉलिल एस्टर के रूप में ऑप्टिकल रूप से शुद्ध रूपों में मल्टी-सौ-किलो तराजू (चित्रा 1) 7 पर एमईओएच और एन-पेंटेन से चयनात्मक पुन: क्रिस्टलीकरण द्वारा प्राप्त किए गए थे। इन (-) -मेन्थोलिल एस्टर को मैग्नीशियम या पोटेशियम कार्बोनेट7 की उपस्थिति में ट्रांसस्टेरिफिकेशन द्वारा आसानी से उनके एथिल या मिथाइल एस्टर में परिवर्तित किया जा सकता है। इन यौगिकों को अल्काइल 2,3-डिब्रोमोप्रोपियोनेट्स या चिरल 2-फेनिलेथिलमाइन के साथ α-केटोएस्टर के विनाइल ट्राइफ्लेट की प्रतिक्रियाओं से प्रयोगशाला पैमाने पर आसानी से तैयार किया जा सकता है, जिसके बाद सरल फ्लैश कॉलम क्रोमैटोग्राफी8 का उपयोग करके डायस्टेरोमेरिक मिश्रण को अलग किया जा सकता है।

एक बार जब हमारे पास एनेंटिओप्योर चिरल एजिरिडीन -2-कार्बोक्सिलेट होता है, तो हम कार्बोक्सिलेट और अत्यधिक रेजियो- और स्टीरियोसेलेक्टिव एजिरिडाइन-रिंग ओपनिंग प्रतिक्रियाओं 6,9,10 के कार्यात्मक समूह परिवर्तनों के आधार पर विभिन्न चक्रीय और एसाइक्लिक नाइट्रोजन युक्त जैविक रूप से महत्वपूर्ण लक्ष्य अणुओं को संश्लेषित कर सकते हैं। पहला समीचीन असममित संश्लेषण 5, 6-डाइहाइड्रौरासिल-प्रकार के समुद्री प्राकृतिक उत्पादों के दोनों एनेंटिओमर्स के लिए संभावित टीजीएफ-β अवरोधक11,12 के रूप में लागू किया गया था। दूसरे, β-(एजिरिडिन-2-वाईएल) -β-हाइड्रॉक्सी कीटोन्स का डायस्टेरियोसेलेक्टिव संश्लेषण ऑप्टिकली शुद्ध 1-(1-फेनिलेथिल)-एजिरिडिन-2-कार्बोक्साल्डिहाइड की मुकायामा एल्डोल प्रतिक्रिया और जेडएनसीएल2 की उपस्थिति में विभिन्न एनोल सिलेन द्वारा प्राप्त किया गया था, लगभग सही स्टीरियोसेलेक्टिविटी (98: 2%) के साथ उच्च उपज (>82%) के साथ इनका उपयोग एपिलो-आइसोमस्केरिन एल्कलॉइड 13,14,15 के असममित संश्लेषण के लिए किया गया था।

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Protocol

1. चिरल एजिरिडीन (-) -मेन्थॉलिल एस्टर व्युत्पन्न के डायस्टेरोमेरिक मिश्रण का संश्लेषण (1)

  1. नाइट्रोजन(एन 2) वायुमंडल के तहत ओवन-सूखे 250 एमएल दो गर्दन के गोल तल फ्लास्क में 2,3-डिब्रोमोप्रोपेन (-) -मेन्थॉल एस्टर 1 ए (5.0 ग्राम, 13.58 एमएम, 1.0 इक्विव) और एक चुंबकीय सरगर्मी बार जोड़ें।
  2. एक एयरटाइट सिरिंज का उपयोग करके प्रतिक्रिया फ्लास्क में निर्जल एसिटोनाइट्राइल (60 एमएल) जोड़ें।
  3. फिर एक बर्फ स्नान का उपयोग कर 0 डिग्री सेल्सियस पर प्रतिक्रिया मिश्रण ठंडा और 5 मिनट के लिए प्रतिक्रिया मिश्रण हलचल।
  4. एक ही तापमान पर प्रतिक्रिया मिश्रण में पोटेशियम कार्बोनेट (5.6 ग्राम, 40.74 एमएम, 3.0 इक्विव) जोड़ें और 30 मिनट तक हलचल करने की अनुमति दें।
  5. कमरे के तापमान (आरटी) पर ड्रॉपवाइज तरीके से (2आर) -फेनिलेथिलमाइन (2.0 एमएल, 16.29 एनएम, 1.2 इक्विव) जोड़ें और प्रतिक्रिया मिश्रण को 12 घंटे के लिए हलचल करने की अनुमति दें।
  6. वी हेक्सेन: एथिल एसीटेट (ईटीओएसी) का उपयोग करके पतली परत क्रोमैटोग्राफी का उपयोग करके प्रतिक्रिया की प्रगति की निगरानी करें; आरएफ = 0.4) एक एलुएंट के रूप में।
  7. प्रतिक्रिया पूरी होने के बाद, मिश्रण को फिल्टर पेपर (ताकना आकार 70 मिमी) पर फ़िल्टर करें।
  8. फिर, कार्बनिक छानना में पानी (30 एमएल) जोड़ें और एक अलग फ़नल का उपयोग करके दो बार ईटी2ओ (2 एक्स 50 एमएल) के साथ कार्बनिक परत निकालें।
  9. निर्जल ना2एसओ4 के 7.5 ग्राम से अधिक संयुक्त कार्बनिक अर्क को सुखाएं और रोटरी बाष्पीकरणकर्ता का उपयोग करके रिक्तिका (<15 एमबीएआर) में ध्यान केंद्रित करें।
    नोट: अब डायस्टेरोमेरिक चिरल एजिरिडीन का एक कच्चा मिश्रण जिसमें (आर) - (1आर, 2एस, 5आर) -2-आइसोप्रोपिल -5-मिथाइलसाइक्लोहेक्सिल 1- (आर)-1-फेनिलेथिल) एजिरिडीन -2-कार्बोक्सिलेट और (एस) - (1आर, 2एस, 5 आर) -2-आइसोप्रोपिल -5-मिथाइल
  10. एक चयनात्मक क्रिस्टलीकरण विधि द्वारा चिरल एजिरिडीन (आर) - (1 आर, 2 एस, 5 आर) -2-आइसोप्रोपिल -5-मिथाइलसाइक्लोहेक्सिल 1- (आर) -1- फेनिलेथिल) एजिरिडीन -2-कार्बोक्सिलेट (2) का अलगाव
    1. चिरल एजिरिडीन (-) -मेन्थॉल एस्टर 1 व्युत्पन्न के कच्चे मिश्रण के 8.7 ग्राम जोड़ें और ओवन-सूखे 250 एमएल सिंगल-गर्दन राउंड-बॉटम फ्लास्क में मेथनॉल के 70 एमएल में भंग करें।
    2. अब एक गर्म पानी के स्नान का उपयोग करके प्रतिक्रिया मिश्रण को 70 डिग्री सेल्सियस तक गर्म करें, फिर प्रतिक्रिया मिश्रण को -10 डिग्री सेल्सियस पर ठंडा करें जब तक कि ठोस क्रिस्टल न बन जाए।
    3. 2.2 ग्राम (आर) - (1 आर, 2 एस, 5 आर) -2-आइसोप्रोपिल -5-मिथाइलसाइक्लोहेक्सिल 1- ((आर) -1-फेनिलेथिल) एजिरिडीन -2-कार्बोक्सिलेट (2) एस्टर प्राप्त करने के लिए एक फिल्टर पेपर (ताकना आकार 70 मिमी) पर ठोस यौगिक को फ़िल्टर करें।
    4. एक रोटरी बाष्पीकरणकर्ता का उपयोग करके रिक्तिका (<15 एमबीएआर) में फिर से छानना समाधान को केंद्रित करें, शेष प्रतिक्रिया मिश्रण में 50 मिलीलीटर इथेनॉल को भंग करें और 1.2 ग्राम (आर) - (1 आर, 2 एस, 5 आर) -2-आइसोप्रोपिल -5-मिथाइलसाइक्लोहेक्सिल 1- ((आर) -1-फेनिलेथिल प्राप्त करने के लिए -10 डिग्री सेल्सियस पर पुन: क्रिस्टलीकृत करें।
    5. इस समय, मेथनॉल के समान ही अन्य अल्कोहल इथेनॉल का उपयोग करें।
    6. पुन: क्रिस्टलीकरण के बाद, फिर से एक फिल्टर पेपर (ताकना आकार 70 मिमी) पर फ़िल्टर करें, रोटरी बाष्पीकरणकर्ता का उपयोग करके रिक्तिका (<15 एमबीएआर) में पूरी तरह से छानना समाधान के शेष कच्चे 5.3 ग्राम को केंद्रित करें, और पेंटेन हाइड्रोकार्बन विलायक के 50 मिलीलीटर जोड़ें।
    7. शेष प्रतिक्रिया समाधान को -15 डिग्री सेल्सियस पर रखें।
      नोट: अब लगभग 1.9 ग्राम (एस) - (1 आर, 2 एस, 5 आर) -2-आइसोप्रोपिल-5-मिथाइलसाइक्लोहेक्सिल 1- (आर) -1-फेनिलेथिल) एज़िरिडीन -2-कार्बोक्सिलेट एस्टर (3) का एक ठोस यौगिक प्राप्त किया जाता है।
    8. क्रिस्टल प्राप्त करने के बाद, रोटरी बाष्पीकरणकर्ता का उपयोग करके समाधान को फिर से रिक्तिका (<15 एमबार) में केंद्रित करें और इसे पेंटेन हाइड्रोकार्बन विलायक के 30 मिलीलीटर में भंग करें।
    9. 0.8 ग्राम (एस) - (1 आर, 2 एस, 5 आर) -2-आइसोप्रोपिल-5-मिथाइलसाइक्लोहेक्सिल 1- ((आर) -1-फेनिलेथिल) एज़िरिडीन -2-कार्बोक्सिलेट एस्टर (2 ') प्राप्त करने के लिए -15 डिग्री सेल्सियस पर फिर से क्रिस्टलाइज़ करें।
  11. प्राप्त करना (आर) -एथिल 1- ((आर) -1-फेनिलेथिल)एज़िरिडीन-2-कार्बोक्सिलेट (3)
    1. (आर) - (1आर, 2एस, 5आर) -2-आइसोप्रोपिल -5-मिथाइलसाइक्लोहेक्सिल 1- ((आर) -1-फेनिलेथिल) एजिरिडीन -2-कार्बोक्सिलेट (2) (0.167 ग्राम, 0.57 एमएम) और नाइट्रोजन (एन2) वायुमंडल के तहत ओवन-सूखे 25 एमएल दो गर्दन के गोल-तल फ्लास्क में एक चुंबकीय हलचल-बार जोड़ें।
    2. एक एयरटाइट सिरिंज का उपयोग करके प्रतिक्रिया फ्लास्क में 1.8 मिलीलीटर इथेनॉल जोड़ें और इसे आरटी पर हलचल करें।
    3. फिर पोटेशियम कार्बोनेट (0.40 ग्राम, 20.28 एमएमओएल, 4.0 इक्विव) जोड़ें और इसे 2 दिनों के लिए आरटी पर हलचल करें।
    4. पतली परत क्रोमैटोग्राफी का उपयोग करके प्रतिक्रिया की प्रगति की निगरानी करें (एलुएंट, 8: 2 वी / वी, हेक्सेन: एथिल एसीटेट (ईटीओएसी), आरएफ = 0.6)।
    5. प्रतिक्रिया पूरी होने के बाद, फिल्टर पेपर (ताकना आकार 70 मिमी) पर मिश्रण को फ़िल्टर करें, फिर कार्बनिक छानना में पानी (5 एमएल) जोड़ें और सीएच2 सीएल 2(2 एक्स 15 एमएल) के साथ कार्बनिक परत को दो बार एक अलग फ़नल का उपयोग करके निकालें।
    6. निर्जल ना2एसओ4 के 3.0 ग्राम से अधिक संयुक्त कार्बनिक अर्क को सुखाएं और रोटरी बाष्पीकरणकर्ता का उपयोग करके रिक्तिका (<15 एमबार) में ध्यान केंद्रित करें।
    7. शुद्ध उत्पाद (आर) -एथिल 1-(आर) -1-फेनिलेथिल) एजिरिडीन -2-कार्बोक्सिलेट (3) (950 मिलीग्राम, 88%) को बर्दाश्त करने के लिए सिलिका जेल (70-230 जाल) पर सामान्य चरण कॉलम क्रोमैटोग्राफी द्वारा कच्चे उत्पाद को शुद्ध करें। आरएफ (30% ईटीओएसी / हेक्सेन = 0.50)।

2. बिमामाइड बी और बीमाइड डी के कुल संश्लेषण के लिए एजाइड न्यूक्लियोफाइल द्वारा रेजियो और स्टीरियोसेलेक्टिव एजिरिडीन रिंग-ओपनिंग

  1. (आर) -एथिल 2-एजिडो-3-((आर) -1-फेनिलेथिल)एमिनो) प्रोपेनोएट का संश्लेषण (5)
    1. चिरल (एस) -एथिल 1-(आर) -1-फेनिलेथिल)एजिरिडीन -2-कार्बोक्सिलेट (4) और खुले वातावरण के तहत ओवन-सूखे 50 एमएल दो गर्दन के गोल-तल फ्लास्क में एक चुंबकीय हलचल-बार के स्थानांतरण (500 मिलीग्राम, 2.20 एमएम, 1.0 इक्विव)।
    2. प्रतिक्रिया मिश्रण में 50% जलीय इथेनॉल (15 एमएल) जोड़ें।
    3. 0 डिग्री सेल्सियस पर प्रतिक्रिया मिश्रण को ठंडा करें और लगभग पीएच 4.0 बनाए रखने के लिए केंद्रित सल्फ्यूरिक एसिड (36 एन) ड्रॉपवाइज जोड़ें, और 5 मिनट के लिए हलचल करें।
    4. 0 डिग्री सेल्सियस पर सोडियम एजाइड (370 मिलीग्राम, 5.70 एमएम, 2.5 इक्विव) जोड़ें और प्रतिक्रिया मिश्रण को एक ही तापमान पर 10 मिनट के लिए हलचल करने की अनुमति दें और फिर आरटी पर गर्म करें।
    5. फिर, एक ही आरटी पर उत्प्रेरक के रूप में एएलसीएल3 6 एच2ओ (55 मिलीग्राम, 0.22 एमएम, 0.1 इक्विव) जोड़ें और अतिरिक्त 3 घंटे के लिए हलचल करने की अनुमति दें।
    6. पतली परत क्रोमैटोग्राफी का उपयोग करके प्रतिक्रिया की प्रगति की निगरानी करें (एलुएंट, 6: 4 वी / वी, हेक्सेन: एथिल एसीटेट (ईटीओएसी), आरएफ = 0.2)।
    7. 20 एमएल संतृप्त एनएएचसीओ3 के दो भागों के साथ प्रतिक्रिया मिश्रण को बुझाएं।
    8. फिर इथेनॉल (2 x 10 एमएल) के साथ सेलाइट पैड पर कच्चे मिश्रण को फ़िल्टर करें।
    9. एक रोटरी बाष्पीकरणकर्ता का उपयोग करके रिक्तिका (<15 एमबार) में प्रतिक्रिया मिश्रण को केंद्रित करें।
    10. सीएच2 सीएल 2(2 एक्स 50 एमएल) के साथ कार्बनिक परत को दो बार एक अलग फ़नल का उपयोग करके निकालें।
    11. फिर 5 मिनट के लिए निर्जल ना2एसओ4 के 5.0 ग्राम से अधिक संयुक्त कार्बनिक परत को सूखा दें।
    12. कच्चे एजाइड उत्पाद को बर्दाश्त करने के लिए रोटरी बाष्पीकरणकर्ता का उपयोग करके रिक्तिका (<15 एमबीएआर) में कच्चे कार्बनिक परत को केंद्रित करें।
    13. हेक्सेन (आरएफ = 0.20) के साथ 490 मिलीग्राम (90% उपज) के साथ (आर) -एथिल 2-एजिडो-3-((आर) -1-फेनिलेथिल)एमिनो) प्रोपेनोएट (5) के 490 मिलीग्राम (90% उपज) के साथ एल्यूटिंग करके कच्चे उत्पाद को शुद्ध करें।
  2. (9 एच-फ्लोरेन-9-वाईएल) मिथाइल (3-(((आर)-3-मिथाइल-2,4-डाइऑक्सो-1-(आर)-1 फेनिलेथिल)हेक्साहाइड्रो पाइरिमिडिन-5-वाईएल)एमिनो)-3-ऑक्सोप्रोपिल)कार्बामेट का संश्लेषण (7)
    1. 150 मिलीग्राम चिरल (आर) -5-एमिनो-3-मिथाइल-1-(आर) -1-फेनिलेथिल) डाइहाइड्रोपाइरिमिडीन-2,4 (1 एच, 3 एच) -डायोन (6) (150 मिलीग्राम, 0.60 एमएम, 1.0 इक्विव) और एक चुंबकीय हलचल-पट्टी को ओवन-सूखे 25 एमएल दो गर्दन के दौर-नीचे फ्लास्क में स्थानांतरित करें।
    2. एक एयरटाइट सिरिंज का उपयोग करके प्रतिक्रिया फ्लास्क में सूखी सीएच2सीएल2 (15.0 एमएल) जोड़ें।
    3. फिर एक बर्फ स्नान का उपयोग कर 0 डिग्री सेल्सियस पर प्रतिक्रिया मिश्रण ठंडा और 5 मिनट के लिए प्रतिक्रिया मिश्रण हलचल।
    4. 0 डिग्री सेल्सियस पर एफएमओसी-बीटा-एलानिन (377 मिलीग्राम, 1.20 एमएम, 2.0 इक्विव) और डीआईपीईए (0.67 एमएल, 3.64 एमएम, 6.0 इक्विव) जोड़ें और इसे 5 मिनट के लिए हलचल करें।
    5. 0 डिग्री सेल्सियस पर प्रतिक्रिया मिश्रण में ईडीसीआई (347 मिलीग्राम, 1.82 एमएम, 3.0 इक्विव) और एचओबीटी (165 मिलीग्राम, 1.21 एमएम, 2.0 इक्विव) जोड़ें और एक ही तापमान पर 10 मिनट के लिए हलचल करने की अनुमति दें।
    6. प्रतिक्रिया मिश्रण को आरटी पर रखें और अतिरिक्त 8 घंटे के लिए हलचल करने की अनुमति दें।
    7. वी, हेक्सेन: एथिल एसीटेट (ईटीओएसी), आरएफ = 0.4) का उपयोग करके पतली परत क्रोमैटोग्राफी का उपयोग करके प्रतिक्रिया की प्रगति की निगरानी करें।
    8. पानी (10 एमएल) के साथ प्रतिक्रिया मिश्रण को बुझाएं।
    9. नमकीन (15 एमएल) के साथ संयुक्त कार्बनिक परत को धो लें, फिर सीएच2 सीएल 2(2 एक्स 20 एमएल) के साथ कार्बनिक परत को दो बार एक अलग फ़नल का उपयोग करके निकालें।
    10. फिर 5 मिनट के लिए निर्जल ना2एसओ4 के 5.0 ग्राम से अधिक संयुक्त कार्बनिक परत को सूखाएं और रोटरी बाष्पीकरणकर्ता का उपयोग करके इसे रिक्तिका (<15 एमबार) में केंद्रित करें।
    11. हेक्सेन (आर एफ = 0.40) के साथ 295 मिलीग्राम (7) (90% उपज) बर्दाश्त करने के लिए 80% ईटीओएसी / हेक्सेन (आरएफ = 0.40) के साथ एल्यूटिंग करके सिलिका जेल (70-230 जाल) पर सामान्य चरण कॉलम क्रोमैटोग्राफी के साथ कच्चे उत्पाद को शुद्ध करें।

3. (-) - एपिलो-सोमस्करीन के कुल संश्लेषण के लिए आंतरिक हाइड्रॉक्सी न्यूक्लियोफाइल द्वारा चिरल एजिरिडीन -2-कार्बोक्साल्डिहाइड और इसके रेजियो और स्टीरियोसेलेक्टिव एजिरिडीन रिंग-ओपनिंग के साथ स्टीरियोसेलेक्टिव मुकायामा एल्डोल प्रतिक्रिया (17)

  1. (एस) -4-हाइड्रॉक्सी -4- (आर) -1- ((आर) -1-फेनिलेथिल)एजिरिडिन-2-वाईएल) ब्यूटन-2-वन (12) का संश्लेषण
    1. स्थानांतरण (आर) -1- (आर) -1-फेनिलेथिल) एज़िरिडीन -2-कार्बाल्डिहाइड (10) (140 मिलीग्राम, 0.8 एमएम, 1.0 इक्विव) और एक चुंबकीय हलचल-बार एन2 वायुमंडल के तहत ओवन-सूखे 25 एमएल दो गर्दन गोल-नीचे फ्लास्क में।
    2. एक एयरटाइट सिरिंज का उपयोग करके प्रतिक्रिया फ्लास्क में सूखी सीएच3सीएन (4.0 एमएल) जोड़ें।
    3. फिर बर्फ-एसीटोन स्नान का उपयोग करके -20 डिग्री सेल्सियस पर प्रतिक्रिया मिश्रण को ठंडा करें और 5 मिनट के लिए प्रतिक्रिया मिश्रण को हिलाएं।
    4. -20 डिग्री सेल्सियस पर प्रतिक्रिया मिश्रण में जेडएनसीएल 2 निर्जल (108 मिलीग्राम, 0.8 एमएम, 1.0 इक्विव) जोड़ें और 5 मिनट के लिए हलचल करने की अनुमति दें।
    5. फिर ड्राई सीएच 3 सीएन (3.0एमएल) में भंग ट्राइमिथाइल (प्रोप-1-एन-2-वाईलॉक्सी) सिलेन (11) (104 मिलीग्राम, 0.8 एमएम, 1.0 इक्विव) को ड्रॉपवाइज तरीके से -20 डिग्री सेल्सियस पर प्रतिक्रिया मिश्रण में जोड़ें और प्रतिक्रिया मिश्रण को एक ही तापमान पर 1 घंटे के लिए हलचल करने की अनुमति दें।
    6. वी हेक्सेन: एथिल एसीटेट (ईटीओएसी), आरएफ = 0.2) का उपयोग करके पतली परत क्रोमैटोग्राफी का उपयोग करके प्रतिक्रिया की प्रगति की निगरानी करें।
    7. संतृप्त एनएएचसीओ3 (4 एमएल) के साथ प्रतिक्रिया मिश्रण को बुझाएं।
    8. ईटीओएसी (2 x 15 एमएल) के साथ कार्बनिक परत को दो बार एक अलग फ़नल का उपयोग करके निकालें।
    9. निर्जल ना2एसओ4 के 3.0 ग्राम के साथ संयुक्त कार्बनिक परत को सुखाएं और रोटरी बाष्पीकरणकर्ता का उपयोग करके इसे रिक्तिका (<15 एमबार) में केंद्रित करें।
    10. हेक्सेन, (आरएफ = 0.20) के साथ 58 मिलीग्राम (एस) -4-हाइड्रॉक्सी -4- (आर) -1-(आर) -1-(आर) -1-फेनिलेथिल) एज़िरिडिन -2-वाईएल) ब्यूटन -2-एक) (12) (12) (85% उपज) के साथ एल्यूटिंग द्वारा सिलिका जेल (70-230 जाल) पर कच्चे उत्पाद को शुद्ध करें।
  2. (आर) -एन-(((2आर, 3एस, 5आर) -3- ((टर्ट-ब्यूटाइलडिमिथाइलसिलिल)ऑक्सी) -5-मिथाइलटेट्रा हाइड्रोफ्यूरन-2-वाईएल) मिथाइल) -1-फेनिलथानामाइन का संश्लेषण (15)
    1. स्थानांतरण (एस) -4- ((टर्ट-ब्यूटाइलडिमिथाइलसिलिल) ऑक्सी) -4- (आर) -1- (आर) -1-फेनिलेथिल) एजिरिडिन -2-वाईएल) ब्यूटन-2-एक (13) (400 मिलीग्राम, 1.15 एमएम, 1.0 इक्विव) और एक चुंबकीय हलचल-बार ओवन-सूखे 25 एमएल दो-गर्दन राउंड-बॉटम फ्लास्क में
    2. एक एयरटाइट सिरिंज का उपयोग करके प्रतिक्रिया फ्लास्क में निर्जल टीएचएफ (50 एमएल) जोड़ें।
    3. एक सूखी बर्फ एसीटोन स्नान का उपयोग कर -78 डिग्री सेल्सियस पर प्रतिक्रिया मिश्रण ठंडा और 5 मिनट के लिए हलचल करने की अनुमति देते हैं।
    4. फिर लिथियम त्रि-सेकंड-ब्यूटाइलबोरोहाइड्राइड (एल-सेलेक्ट्राइड) (टीएचएफ में 1 एम समाधान) (2.3 एमएल, 2.0 इक्विव) को -78 डिग्री सेल्सियस पर प्रतिक्रिया मिश्रण में ड्रॉपवाइज जोड़ें और एक और 25 मिनट के लिए हलचल करने की अनुमति दें।
    5. आरटी के लिए प्रतिक्रिया मिश्रण गर्म करें और 8 घंटे के लिए हलचल करने की अनुमति दें।
    6. हेक्सेन (आरएफ = 0.40) का उपयोग करके टीएलसी द्वारा प्रतिक्रिया की प्रगति की निगरानी करें।
    7. यौगिक 13 की पूरी खपत के बाद, एनएओएच (5 एमएल) के 0.1 एम के साथ प्रतिक्रिया मिश्रण को बुझाएं।
    8. ईटीओएसी (3 x 15 एमएल) के साथ कार्बनिक परत निकालें, फिर नमकीन (15 एमएल) से धो लें।
    9. निर्जल ना2एसओ4 के 3.0 ग्राम से अधिक कार्बनिक परत को सुखाएं और रोटरी बाष्पीकरणकर्ता का उपयोग करके रिक्तिका (<15 एमबार) में ध्यान केंद्रित करें।
    10. वी, हेक्सेन: एथिल एसीटेट (ईटीओएसी), आरएफ = 0.2) पर सामान्य चरण कॉलम क्रोमैटोग्राफी के साथ कच्चे उत्पाद को शुद्ध करें ताकि शुद्ध यौगिक (15) (382 मिलीग्राम, 95% उपज) वहन किया जा सके।
  3. (-)-एपिलो-आइसोमस्केरिन आयोडाइड का संश्लेषण (17)
    1. स्थानांतरण यौगिक 16 (20 मिलीग्राम, 0.15 एमएम, 1.0 इक्विव) और एन2 वायुमंडल के तहत ओवन-सूखे 10 एमएल गोल-तल फ्लास्क में एक चुंबकीय हलचल पट्टी।
    2. एक एयरटाइट सिरिंज का उपयोग करके ईटीओएसी प्रतिक्रिया फ्लास्क के 3 एमएल जोड़ें।
    3. फिर आरटी पर प्रतिक्रिया मिश्रण में मिथाइल आयोडाइड (0.4 एमएल, 3.0 एमएम) जोड़ें।
    4. 0 डिग्री सेल्सियस पर प्रतिक्रिया मिश्रण में 1,2,2,6,6-पेंटामेथिलपिपरिडीन (पीएमपी) (0.05 एमएल, 0.3 एमएम, 2.0 इक्विव) जोड़ें।
    5. फिर, प्रतिक्रिया मिश्रण को आरटी पर रखें और अतिरिक्त 16 घंटे के लिए हलचल करने की अनुमति दें।
    6. कच्चे उत्पाद को देने के लिए रोटरी बाष्पीकरणकर्ता का उपयोग करके रिक्तिका (<15 एमबार) में विलायक को वाष्पित करें।
    7. क्रूड रिएक्शन मिश्रण में ईटीओएसी में (3 x 5 एमएल) 10% एमईओएच जोड़कर तीन बार धोएं।
    8. फिर कच्चे मिश्रण को एन-पेंटेन (5 एमएल) के साथ धो लें और शुद्ध (-) -एपिलो-आइसोमस्केरिन आयोडाइड (17) (32 मिलीग्राम, 68%) प्राप्त करने के लिए रोटरी बाष्पीकरणकर्ता का उपयोग करके वैक्यूम (<15 एमबीएआर) के तहत ध्यान केंद्रित करें।

4. सभी उत्पादों की विशेषता

  1. 1 एच, 13सी एनएमआर स्पेक्ट्रोस्कोपी, और उच्च-रिज़ॉल्यूशन मास स्पेक्ट्रोमेट्री (एचआरएमएस) 7,8,11 द्वारा सभी नए यौगिकों को चिह्नित करें।

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Representative Results

यहां, हम एनेंटिओप्योर एजिरिडीन -2-कार्बोक्सिलेट्स के संश्लेषण की रिपोर्ट करते हैं। (आर) - (1आर, 2एस, 5आर) -2-आइसोप्रोपिल-5-मिथाइलसाइक्लोहेक्सिल 1- (आर) -1-फिनाइलेथिल) एजिरिडीन -2-कार्बोक्सिलेट (2) और (एस) - (1 आर, 2 एस, 5 आर) -2-आइसोप्रोपिल -5-मिथाइलसाइक्लोहेक्सिल 1- ((आर) -1-फिनाइल का डायस्टेरोमेरिक मिश्रण चित्र 2. सफल चयनात्मक क्रिस्टलीकरण विधि ने प्रत्येक आइसोमर के एनेंटिओप्योर रूपों को जन्म दिया, (आर) - (1 आर, 2एस, 5आर) -2-आइसोप्रोपिल -5-मिथाइलसाइक्लोहेक्सिल 1- (आर) -1-फेनिलेथिल) एजिरिडीन -2-कार्बोक्सिलेट (2) एमईओएच से और (एस) - (1 आर, 2 एस, 5 आर) -2-आइसोप्रोपिल -2-आइसोप्रोपिल . यह प्रोटोकॉल कई सौ किलोग्राम एनेंटिओप्योर एजिरिडीन -2-कार्बोक्सिलेट्स के निर्माण के लिए लागू है। एमईओएच और ईटीओएच जैसे अल्कोहल के साथ एमजी या पोटेशियम कार्बोनेट का उपयोग करके 2 या 3 की ट्रांसस्टेरिफिकेशन प्रतिक्रियाओं ने चिरल एजिरिडीन -2-कार्बोक्सिलेट्स के संबंधित अल्काइल एस्टर का उत्पादन किया। चिरल एजिरिडीन एथिल एस्टर (3) फ्लैश कॉलम क्रोमैटोग्राफी के बाद 2,3-डिब्रोमोप्रोपेन एथिल एस्टर और (1आर) -फेनिलेथिलमाइन की प्रतिक्रिया से भी आसानी से तैयार किया गया था। यह प्रक्रिया प्रयोगशाला में आसानी से की जाती है ताकि कुछ ग्राम चिरल एजिरिडीन -2-कार्बोक्सिलेट्स प्राप्त हो सकें।

हमने चिरल एथिल 1-(आर) -1-फिनाइलेथिल) एज़िरिडीन-(2एस) -कार्बोक्सिलेट की न्यूक्लियोफिलिक रिंग-ओपनिंग प्रतिक्रिया प्राप्त की, जिसमें एन3 ने एथिल (2आर) -एजिडो-3-((आर) -1-फेनिलेथिल)एमिनो) प्रोपेनोएट को एक रेजियोसिलेक्टिव और स्टीरियोसेलेक्टिव तरीके से10 का उत्पादन किया। इस एनेंटिओपोर एजिडो प्रोपियोनेट (5) को 5-एमिनो-हेक्साहाइड्रो-पाइरीमिडीन -2,4-डायोन (6) में चक्रित किया गया था जिसे सामान्य संरचनात्मक कोर (9 एच-फ्लोरेन -9-वाईएल) मिथाइल (3- ((आर) -3-मिथाइल -2,4-डाइऑक्सो-1-(आर) -1 फेनिलेथिल) के संश्लेषण के लिए परिवर्तित किया गया था। इस कोर मोइटी 7 से, 5,6-डाइहाइड्रौरासिल का संश्लेषण जिसमें बीमाइड्स बी (8) और डी (9) शामिल हैं, जो संभावित टीजीएफ-β अवरोधक हैं, चित्रा 4 में दिखाए गए अनुसार प्राप्त किया जा सकता है।

हमने उच्च उपज (85%) में β-(एजिरिडिन-2-वाईएल) -β-हाइड्रॉक्सी कीटोन 12 उत्पन्न करने के लिए सिलिल एनोल ईथर 11 के साथ चिरल एजिरिडिन -2-कार्बोक्साल्डिहाइड (10) की स्टीरियोसेलेक्टिव मुकायामा एल्डोल प्रतिक्रिया का प्रदर्शन किया (>98: 2)। -78 डिग्री सेल्सियस पर एल-सेल्क्राइड (1.1 इक्विव) के साथ 12 के टीबीएस-संरक्षित रूप के रूप में यौगिक 13 की चयनात्मक कमी ने अपेक्षित अल्कोहल 14 के साथ 15% उपज में अप्रत्याशित टेट्राहाइड्रोफुरन 15 को जन्म दिया। -78 डिग्री सेल्सियस पर एल-सेल्क्राइड (2.0 इक्विव) की दोगुनी मात्रा के साथ एक ही प्रतिक्रिया 8 घंटे के लिए कमरे के तापमान पर सरगर्मी के बाद, 5% उपज में कम हाइड्रॉक्सी यौगिक 14 के साथ 95% उपज में 15 उपज हुई। यह यौगिक 15 14 में न्यूक्लियोफाइल के रूप में एक आंतरिक हाइड्रॉक्सी समूह द्वारा एजिरिडीन के रेजियोसेलेक्टिव रिंग-ओपनिंग से लिया गया था। इस यौगिक 15 का उपयोग एक कुशल तरीके से (-) -एपिलो-आइसोमस्केरिन (17) के संश्लेषण के लिए एक नया मार्ग प्रदान करता है (चित्रा 5)।

सभी यौगिकों के लक्षण वर्णन के लिए, संरचना की पुष्टि करने और उत्पादों की शुद्धता का आकलन करने के लिए 1एच और 13सी एनएमआर स्पेक्ट्रोस्कोपी और मास स्पेक्ट्रोमेट्री (एचआरएमएस-ईएसआई) का उपयोग किया गया था। प्रतिनिधि यौगिकों के लिए महत्वपूर्ण डेटा पूरक फ़ाइल 1 में वर्णित हैं।

Figure 2
चित्रा 2: (-) -मेन्थोलिल (1आर) -फिनाइलेथिल-(2आर) -(2) और (2एस) -एजिरिडीन -2- कार्बोक्सिलेट 2' की तैयारी 2,3-डिब्रोमोप्रोपेन (-) -मेन्थॉलिल एस्टर (1 ए)7,13 से। कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।

Figure 3
चित्रा 3: (-)-मेन्थॉलिल (2आर) - और (2एस) -एजिरिडीन -2- कार्बोक्सिलेट, और एथिल (2आर) -एजिरिडीन -2-कार्बोक्सिलेट के दोनों एनेंटिओमर की तैयारी ट्रांस-एस्टरीफिकेशन (3) के माध्यम से एक प्रतिनिधि उदाहरण 7,13 के रूप में। कृपया इस आंकड़े के एक बड़े संस्करण को देखने के लिए यहां क्लिक करें।

Figure 4
चित्रा 4: एज़ाइड न्यूक्लियोफाइल के माध्यम से एथिल (2एस) -एजिरिडीन -2-कार्बोक्सिलेट (4) के रेजियोसेलेक्टिव रिंग खोलने के बाद बीमाइड बी (8) और बीमाइड डी (9) 11 के कुल संश्लेषण के लिए अनुक्रमिक प्रतिक्रियाएं होती हैं। श्रीवास्तव एट अल 11 की अनुमति से इस आंकड़े को संशोधित किया गया है। कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।

Figure 5
चित्रा 5: चिरल एजिरिडिन -2-कार्बोक्साल्डिहाइड (10) और सिलिल एनोल ईथर (11) की स्टीरियोसेलेक्टिव मुकायामा एल्डोल प्रतिक्रिया एक एडक्ट 12 और इसके रेजियो- और स्टीरियोसेलेक्टिव परिवर्तनों की उपज (-) -एपिलो-आइसोमस्केरिन (17)13. कृपया इस आंकड़े के एक बड़े संस्करण को देखने के लिए यहां क्लिक करें।

प्रतिनिधि यौगिकों 7,8,11 के 1एच और 13सी एनएमआर स्पेक्ट्रा के लिए आंकड़े 6 से 16 देखें।

Figure 6
चित्रा 6: 1एच और 2 के 13सी एनएमआर स्पेक्ट्रा। रासायनिक बदलाव और विशेषता प्रोटॉन और कार्बन के सापेक्ष एकीकरण13 दिखाए गए हैं। कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।

Figure 7
चित्रा 7: 1एच और 3 के 13सी एनएमआर स्पेक्ट्रा। रासायनिक बदलाव और विशेषता प्रोटॉन और कार्बन के सापेक्ष एकीकरण13 दिखाए गए हैं। कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।

Figure 8
चित्रा 8: 5 के 1एच और 13सी एनएमआर स्पेक्ट्रा। रासायनिक बदलाव और विशेषता प्रोटॉन और कार्बन के सापेक्ष एकीकरण11 दिखाए गए हैं। श्रीवास्तव एट अल 11 की अनुमति से इस आंकड़े को संशोधित किया गया है। कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।

Figure 9
चित्रा 9: 6 के 1एच और 13सी एनएमआर स्पेक्ट्रा। रासायनिक बदलाव और विशेषता प्रोटॉन और कार्बन के सापेक्ष एकीकरण11 दिखाए गए हैं। श्रीवास्तव एट अल 11 की अनुमति से इस आंकड़े को संशोधित किया गया है। कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।

Figure 10
चित्रा 10: 1एच और 7 के 13सी एनएमआर स्पेक्ट्रा। रासायनिक बदलाव और विशेषता प्रोटॉन और कार्बन के सापेक्ष एकीकरण11 दिखाए गए हैं। श्रीवास्तव एट अल 11 की अनुमति से इस आंकड़े को संशोधित किया गया है। कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।

Figure 11
चित्रा 11: 1एच और 13सी एनएमआर स्पेक्ट्रा बीमाइड बी (8)। रासायनिक बदलाव और विशेषता प्रोटॉन और कार्बन के सापेक्ष एकीकरण11 दिखाए गए हैं। श्रीवास्तव एट अल 11 की अनुमति से इस आंकड़े को संशोधित किया गया है। कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।

Figure 12
चित्रा 12: 1एच और 13सी बीमाइड डी (9) के एनएमआर स्पेक्ट्रा। रासायनिक बदलाव और विशेषता प्रोटॉन और कार्बन के सापेक्ष एकीकरण11 दिखाए गए हैं। श्रीवास्तव एट अल 11 की अनुमति से इस आंकड़े को संशोधित किया गया है। कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।

Figure 13
चित्रा 13: 1एच और 13सी एनएमआर स्पेक्ट्रा 12। रासायनिक बदलाव और विशेषता प्रोटॉन और कार्बन के सापेक्ष एकीकरण13 दिखाए गए हैं। श्रीवास्तव एट अल.13 की अनुमति से इस आंकड़े को संशोधित किया गया है। कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।

Figure 14
चित्रा 14: 1एच और 13सी एनएमआर स्पेक्ट्रा 13। रासायनिक बदलाव और विशेषता प्रोटॉन और कार्बन के सापेक्ष एकीकरण13 दिखाए गए हैं। श्रीवास्तव एट अल.13 की अनुमति से इस आंकड़े को संशोधित किया गया है। कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।

Figure 15
चित्रा 15: 1एच और 13सी एनएमआर स्पेक्ट्रा 15। रासायनिक बदलाव और विशेषता प्रोटॉन और कार्बन के सापेक्ष एकीकरण13 दिखाए गए हैं। श्रीवास्तव एट अल.13 की अनुमति से इस आंकड़े को संशोधित किया गया है। कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।

Figure 16
चित्रा 16: 1एच और 13सी एनएमआर स्पेक्ट्रा (-) -एपिलो-आइसोमस्केरिन (17). रासायनिक बदलाव और विशेषता प्रोटॉन और कार्बन के सापेक्ष एकीकरण13 दिखाए गए हैं। श्रीवास्तव एट अल.13 की अनुमति से इस आंकड़े को संशोधित किया गया है। कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।

अनुपूरक फ़ाइल 1: इस पांडुलिपि में सभी यौगिकों का वर्णक्रमीय डेटा। कृपया इस फ़ाइल को डाउनलोड करने के लिए यहाँ क्लिक करें.

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Discussion

नाइट्रोजन युक्त तीन सदस्यीय हेटरोसायकल के रूप में एज़िरिडाइन में नाइट्रोजन युक्त कार्बनिक अणुओं को तैयार करने के लिए सिंथेटिक शुरुआती मार्शल या मध्यवर्ती के लिए भारी क्षमता है। रिंग नाइट्रोजन पर समूह असर के आधार पर, उन्हें "सक्रिय" और "गैर-सक्रिय" एजिरिडाइन के रूप में वर्गीकृत किया जाता है जिनकी रासायनिक प्रतिक्रियाशीलता और चयनात्मकता अलग-अलग होती है। हालांकि, इस मूल्यवान एज़िरिडीन को ऑप्टिकल रूप से सक्रिय रूप में तैयार करने के लिए बहुत सीमित तरीके उपलब्ध हैं।

इस पेपर में प्रोटोकॉल बड़े पैमाने पर एनेंटिओप्योर गैर-सक्रिय एज़िरिडाइन तैयार करने की एक विधि का वर्णन करता है। सबसे पहले, रिंग नाइट्रोजन में चिरल 2-मिथाइलबेंजिल समूह के साथ (2आर) और (2एस) -एजिरिडीन 2-कार्बोक्सिलेट्स के दोनों एनेंटिओप्योर मेन्थोलिल एस्टर को डायस्टेरोमेरिक मिश्रण के रूप में तैयार किया गया था। फिर एनेंटियोप्योर्स (2आर) -एजिरिडीन 2-कार्बोक्सिलेट और (2एस) -एजिरिडीन 2-कार्बोक्सिलेट को सॉल्वैंट्स एमईओएच और एन-पेंटेन के अनुक्रमिक उपयोग से चुनिंदा रूप से क्रिस्टलीकृत किया गया था। यदि आवश्यक हो तो यह प्रोटोकॉल बहु-सौ-किलो तराजू तक एनेंटिओप्योर एजिरिडीन-2-कार्बोक्सिलेट्स दोनों तैयार करने के लिए लागू था। मेन्थॉलिल एस्टर से एथिल और मिथाइल एस्टर के लिए ट्रांसस्टेरिफिकेशन आसानी से एमजी या पोटेशियम कार्बोनेट का उपयोग करके एमईओएच और ईटीओएच जैसे संबंधित अल्कोहल के साथ किया गया था। प्रयोगशाला ग्राम-पैमाने पर चिरल एजिरिडीन मिथाइल या एथिल एस्टर की तैयारी भी फ्लैश कॉलम क्रोमैटोग्राफी के बाद एथिल 2,3-डिब्रोमोप्रोपेनोएट और (1आर) -फेनिलेथिलमाइन की प्रतिक्रिया से आसानी से की गई थी।

एक बार जब ये एनेंटिओपोर एजिरिडीन -2-कार्बोक्सिलेट्स हमारे हाथों में थे, तो हम ऑप्टिकल रूप से शुद्ध रूपों में विभिन्न जैविक रूप से महत्वपूर्ण अमाइन और आजा-हेटरोसाइकिल के असममित संश्लेषण को प्राप्त करने में सक्षम थे। स्टार्टर के रूप में इस एज़िरिडीन -2-कार्बोक्सिलेट का उपयोग करने के लिए, दो प्रमुख प्रतिक्रियाएं शामिल हैं। एक दूसरों के लिए कार्बोक्सिलेट का कार्यात्मक समूह परिवर्तन है, और दूसरा एजिडीन-रिंग ओपनिंग या रिंग-ट्रांसफॉर्मेशन है रेजियो- और स्टीरियोस्पेसिफिक शिष्टाचार। इन सिंथेटिक रणनीतियों के आधार पर, हम अत्यधिक प्रभावी तरीके से कई मूल्यवान चक्रीय और एसाइक्लिक आजा-अणुओं को तैयार करने में सक्षम थे।

इस पत्र में, हम कुछ जैविक रूप से महत्वपूर्ण अणुओं के संश्लेषण को प्रस्तुत करते हैं, जिनमें बिमामाइड बी और डी, और (-) -एपिलो-आइसोमस्केरिन शामिल हैं। इन उदाहरणों से पता चला है कि हम सी 2 और रेजियो- और स्टीरियोसेलेक्टिव एजिरिडाइन रिंग ओपनिंग में रिंग प्रतिस्थापन के अत्यधिक कुशल परिवर्तन के माध्यम से एनेंटिओप्योर एज़िरिडीन 2-कार्बोक्सिलेट्स से असममित तरीके से लक्ष्य अणुओं को कैसे तैयार कर सकते हैं।

संभावित टीजीएफ-β अवरोधकों के रूप में 5, 6-डाइहाइड्रौरासिल-प्रकार के समुद्री प्राकृतिक उत्पादों बीमाइड बी और डी के दोनों एनेंटिओमर्स का पहला समीचीन असममित संश्लेषण अत्यधिक कुशल तरीके से किया गया था। इस संश्लेषण में एक महत्वपूर्ण चरण के रूप में एजाइड न्यूक्लियोफाइल द्वारा एजिरिडीन -2-कार्बोक्सिलेट की रेजियो- और स्टीरियोसेलेक्टिव रिंग ओपनिंग प्रतिक्रिया होती है और इसके बाद 4-एमिनोटेटरहाइड्रोपाइरिमिडीन -2,4-डायोन का गठन होता है। इस प्रोटोकॉल में प्रस्तुत एक और सिंथेटिक लक्ष्य (-) -एपिलो-आइसोमस्केरिन है। इस एल्कलॉइड का संश्लेषण एज़िरिडीन -2-कार्बोक्साल्डिहाइड और सिलिल एनोल ईथर की अत्यधिक स्टीरियोसेलेक्टिव मुकायामा प्रतिक्रिया द्वारा शुरू किया गया था। फिर परिणामी कीटोन को एक हाइड्रॉक्सी समूह में कम कर दिया गया था जिसने संरचनात्मक कोर के रूप में 2-एमिनोमेथिलटेट्राहाइड्रोफ्यूरन के साथ लक्ष्य का नेतृत्व करने के लिए न्यूक्लियोफाइल के रूप में प्रतिक्रियाशील एजिरिडीन-रिंग पर हमला किया था।

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Disclosures

लेखकों ने घोषणा की कि इस अध्ययन में हितों का कोई टकराव नहीं था।

Acknowledgments

इस शोध को नेशनल रिसर्च फाउंडेशन ऑफ कोरिया (एनआरएफ -2020 आर 1 ए 2 सी 1007102 और 2021 आर 1 ए 5 ए 6002803) द्वारा कार्बनिक संश्लेषण में नई दिशाओं के लिए केंद्र और एचयूएफएस अनुदान 2022 के साथ समर्थित किया गया था।

Materials

Name Company Catalog Number Comments
(2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester, 98% Sigma-Aldrich 57054-0
(2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester Sigma-Aldrich 57051-6
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride TCI 424331-25 g CAS No: 25952-53-8
1,4-Dioxane SAMCHUN D0654-1 kg CAS No: 123-91-1
1-Hydroxybenzotriazole hydrate Aldrich 219-989-7-50 g CAS No: 123333-53-9
2,6-Lutidine Alfa Aesar A10478-AP, 500 mL CAS No: 108-48-5
Acetonitrile SAMCHUN A0127-18  L CAS No: 75-05-8
Acetonitrile-d3 Cambridge Isotope Laboratories, 15G-744-25 g CAS No: 2206-26-0
Aluminum chloride hexahydrate Aldrich 231-208-1, 500 g CAS No : 7784-13-6
Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer Bruker NA
Chloroform-d Cambridge Isotope Laboratories,  100 g CAS No: 865-49-6
Dichloromethane SAMCHUN M0822-18 L CAS No: 75-09-2
Dimethyl sulfoxide-d6 Cambridge Isotope Laboratories, 25 g CAS No: 2206-27-1
Ethanol EMSURE  1009831000,1L CAS No: 64-17-5
Ethyl acetate SAMCHUN E0191-18 L CAS No: 141-78-6
High resolution mass spectra/MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry AB SCIEX 4800 Plus High resolution mass spectra
JASCO P-2000 JASCO P-2000 For optical rotation
Lithium aluminum hydride TCI L0203-100 g CAS No: 16853-85-3
L-Selectride, 1 M solution in THF Acros 176451000, 100 mL CAS No: 38721-52-7
Methanol SAMCHUN M0585-18 L CAS No: 67-56-1
N-[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-β-alanine TCI F08825G-5 g CAS No: 35737-10-1
N-Ethyldiisopropylamine Aldrich 230-392-0, 100 mL CAS No: 7087-68-5
n-Hexane SAMCHUN H0114-18 L CAS No: 110-54-3
Ninhydrin Alfa Aesar A10409-250 g CAS No: 485-47-2
p-Anisaldehyde aldrich A88107-5 g CAS No: 123-11-5
Phosphomolybdic acid hydrate TCI P1910-100 g CAS No: 51429-74-4
Sodium azide D.S.P 703301-500 g CAS No: 26628-22-8
Sodium Hydride 60% dispersion in mineral oil Sigma-Aldrich 452912-100 G CAS No: 7646-69-7
Sodium hydroxide DUKSAN A31226-1 kg CAS No: 1310-73-2
Sodium sulfate SAMCHUN S1011-1 kg CAS No: 7757-82-6
Thin Layer Chromatography (TLC) Merck 100390
Tert-Butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, 98% Aldrich 274-102-0, 25 g CAS NO: 69739-34-0
Tetrahydrofuran SAMCHUN T0148-18 L CAS No: 109-99-9
Triethylethylamine DAEJUNG 8556-4400-1 L CAS No: 121-44-8
UV light Korea Ace Sci TN-4C 254 nm
Zinc chloride, anhydrous, 98+% Alfa Aesar A16281-22100 g CAS No : 7646-85-7

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References

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  2. Dudev, T., Lim, C. Ring strain energies from ab initio calculations. Journal of the American Chemical Society. 120 (18), 4450-4458 (1998).
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रसायन विज्ञान अंक 184
एनेंटिओप्योर गैर-सक्रिय एज़िरिडाइन की तैयारी और बिमामाइड बी, डी और एपिलो-आइसोमस्केरिन का संश्लेषण <em></em>
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Srivastava, N., Ha, H. J.… More

Srivastava, N., Ha, H. J. Preparation of Enantiopure Non-Activated Aziridines and Synthesis of Biemamide B, D, and epiallo-Isomuscarine. J. Vis. Exp. (184), e63705, doi:10.3791/63705 (2022).

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