Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

Fremstilling af sammenhængende bisaziridiner til regioselektive ringåbningsreaktioner

Published: July 28, 2022 doi: 10.3791/64019
Automatic Translation
1, 1, 2, 1
1Department of Energy Science, Sungkyunkwan University, 2Department of Chemistry, Hankuk University of Foreign Studies

Summary

Sammenhængende bisaziridiner indeholdende ikke-aktiverede og aktiverede aziridiner blev syntetiseret ved asymmetriske organokatalytiske aziridinationer og derefter udsat for kemoselektive ringåbningsreaktioner under sure eller basiske betingelser. Den ikke-aktiverede aziridinring åbner med mindre reaktive nukleofiler under sure forhold, mens den aktiverede aziridinring åbner med mere reaktive nukleofiler under grundlæggende betingelser.

Abstract

Aziridiner, en klasse af reaktive organiske molekyler indeholdende en treledet ring, er vigtige syntoner til syntese af et stort udvalg af funktionaliserede nitrogenholdige målforbindelser gennem den regiokontrollerede ringåbning af C-substituerede aziridiner. På trods af de enorme fremskridt inden for aziridinsyntese i løbet af det sidste årti er det fortsat vanskeligt at få adgang til sammenhængende bisaziridiner effektivt. Derfor var vi interesserede i at syntetisere sammenhængende bisaziridiner med et elektronisk forskelligt sæt N-substituenter ud over den enkelte aziridin-rygrad til regioselektive ringåbningsreaktioner med forskellige nukleofiler. I denne undersøgelse blev chirale sammenhængende bisaziridiner fremstillet ved organokatalytisk asymmetrisk aziridination af chiral (E)-3-((S)-1-((R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl)acrylaldehyd med N-Ts-O-tosyl eller N-Boc-O-tosylhydroxylamin som nitrogenkilde i nærværelse af (2 S)-[diphenyl(trimethylsilyloxy)methyl]pyrrolidin som en chiral organokatalysator. Også demonstreret her er repræsentative eksempler på regioselektive ringåbningsreaktioner af sammenhængende bisaziridiner med en række nukleofiler såsom svovl, nitrogen, kulstof og ilt og anvendelsen af sammenhængende bisaziridiner til syntesen af multisubstituerede chirale pyrrolidiner ved Pd-katalyseret hydrogenering.

Introduction

Rationelt design af små organiske molekyler med forskellige reaktive steder, der præcist styrer produktselektiviteten, er et centralt mål i moderne organisk syntese og grøn kemi 1,2,3,4,5,6,7,8. For at nå dette mål var vi interesserede i den modulære syntese af aziridiner. Aziridiner er af interesse for de fleste organiske kemikere på grund af deres strukturelt vigtige ramme9 med et elektronisk forskelligt sæt N-substituenter, der kan føre til regioselektive ringåbningsreaktioner med multipel nukleofiler 10,11,12,13,14,15,16,17,18, 19 og varierede farmakologiske aktiviteter såsom antitumor-, antimikrobielle og antibakterielle egenskaber. På trods af fremskridtene inden for aziridinkemi har ikke-aktiveret aziridin og aktiveret aziridin uafhængige synteser og ringåbningsreaktioner i litteraturen20.

Derfor sigtede vi mod at syntetisere sammenhængende bisaziridiner, der omfatter både de ikke-aktiverede og aktiverede aziridiner. Disse sammenhængende bisaziridiner kan bruges til systematisk at rationalisere et kemoselektivt ringåbningsmønster baseret på følgende elektroniske egenskaber af de to forskellige aziridiner og deres reaktivitet over for nukleofiler 20,21,22,23,24: a) aktiverede aziridiner, hvor de elektronudtagne substituenter konjugativt stabiliserer den negative ladning på nitrogenet, reagerer let med multipel nukleofiler til tillade ringåbnede produkter b) ikke-aktiverede aziridiner, hvori nitrogenet er bundet til de elektrondonerende substituenter, er betydeligt inerte over for nukleofiler; derfor kræves et præaktiveringstrin med en passende aktivator (hovedsageligt Brønsted eller Lewis syrer) for at få råd til de ringåbnede produkter med høje udbytter20,21,25,26.

Denne undersøgelse beskriver det rationelle design af sammenhængende bisaziridiner som chirale byggesten via overgangsmetalfri organokatalyse og syntesen af forskellige nitrogenrige molekyler ved hjælp af prædiktive modelleringsværktøjer til ringåbningsreaktioner af bisaziridiner. Denne undersøgelse har til formål at stimulere udviklingen af praktiske metoder til konstruktion af nitrogenberigede bioaktive forbindelser og naturlige produkter og polymerisation af aziridiner.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

Detaljerne om alle de syntetiserede produkter (1-5), herunder strukturen, fulde NMR-spektre, optisk renhed og HRMS-MALDI-data, findes i supplerende fil 1.

1. Syntese af 3-(aziridin-2-yl)acrylaldehyd (1a)

  1. Flammetør en 50 ml rundbundet kolbe udstyret med en omrørerstang og en septum under vakuumforhold. Afkøl det til stuetemperatur, mens du fylder det med argongas.
  2. Tilsæt vandfri toluen (19 ml) og (R)-1-((R)-1-phenylethyl)aziridin-2-carbaldehyde (1,00 g, 5,71 mmol) (se materialetabel) til kolben. Rør derefter opløsningen i 1 min.
  3. Tilsæt (triphenylphosphoranyliden)acetaldehyd (2,08 g, 6,85 mmol) (se materialetabel) til den omrørte opløsning.
  4. Reaktionsblandingen opvarmes ved 60 °C i 18 timer. Derefter afkøles reaktionsblandingen til stuetemperatur, og flygtigt opløsningsmiddel fjernes fra reaktionsblandingen under reduceret tryk.
  5. Overvåg reaktionsforløbet ved TLC ved hjælp af ethylacetat: hexaner (1: 6 v / v, Rf = 0,25) som en eluent.
  6. Råproduktet renses ved hjælp af silicagelflashkromatografi med ethylacetat:hexaner (1:6 v/v) som eluent til isolering af rent produkt 1a (se supplerende fil 1) som en gul væske.
  7. Bekræft produktet ved NMR- og polarimetermålinger (se trin 8 og 9 for målemetoder).

2. Syntese af sammenhængende bisaziridin (2a)

  1. Flammetør en 50 ml rundbundet kolbe med en omrørerstang og en septum under vakuumforhold. Afkøl det til stuetemperatur, mens du fylder det med argongas.
  2. Tilsæt vandfrit ethylacetat (3 ml) og 1a (trin 1,6, 201 mg, 1,0 mmol) til kolben, og rør derefter opløsningen i 1 min.
  3. Der tilsættes katalysator (S)-2-(diphenyl((trimethylsilyl)oxy)methyl)pyrrolidin (BS, se materialetabel) (0,02 ml, 7 mol%) til blandingen og omrøres ved stuetemperatur i 30 min.
  4. Der tilsættes 316 mg, 1,10 mmol tert-butyltosyloxycarbamat (BocNHOTs, se materialetabel) og 123 mg, 1,50 mmol natriumacetat til reaktionsblandingen og omrøres i 24 timer.
  5. Overvåg reaktionsforløbet ved TLC ved hjælp af diethylether: hexaner (1: 4 v / v, Rf = 0,27) som eluent.
  6. Reaktionsblandingen ekstraheres med ethylacetat (3 x 50 ml) i en separationstragt.
  7. Tør det kombinerede organiske lag over vandfri Na2SO4, filtrer og koncentrer i vacuo.
  8. Det resulterende råprodukt renses ved flashkromatografi på silicagel med diethylether:hexaner (1:4 v/v) som eluent for at isolere rent produkt 2a (se supplerende fil 1) som en gul væske.
  9. Bekræft produktet ved NMR- og polarimetermålinger (se trin 8 og 9).

3. Syntese af forbindelse 3

  1. Flammetør en 50 ml rundbundet kolbe med en omrørerstang og en septum under vakuumforhold. Afkøl det til stuetemperatur, mens du fylder det med argongas.
  2. Tilsæt vandfri methanol (11 ml) og aldehyd 2a (trin 2,8, 1,00 g, 3,16 mmol) [eller 2b (1,17 g, 3,16 mmol, se supplerende fil 1)] til kolben, og rør derefter opløsningen i et minut.
  3. Der tilsættes NaBH4 (95 mg, 2,53 mmol) til den omrørte opløsning.
  4. Reaktionsblandingen omrøres ved 0 °C i 1 time.
  5. Overvåg reaktionsforløbet ved TLC ved hjælp af ethylacetat: hexaner (1: 4 v / v, Rf = 0,27) som en eluent.
  6. Efter 1 time slukkes reaktionsblandingen med destilleret vand og ekstraheres med ethylacetat (3 x 50 ml) i en separationstragt.
  7. Tør det kombinerede organiske lag over vandfri Na2SO4, filtrer og koncentrer i vacuo.
  8. Råresterne renses ved hjælp af silicagelblinkkromatografi med ethylacetat:hexaner (1:4 v/v) som eluent til isolering af rene produkter 3a [eller 3b] (se supplerende fil 1) som en gul væske.
  9. Bekræft produktet ved NMR- og polarimetermålinger (se trin 8 og 9).

4. Syntese af forbindelse 4

  1. Flammetør en 50 ml rundbundet kolbe med en omrørerstang og en septum under vakuumforhold. Afkøl det til stuetemperatur, mens du fylder det med argongas.
  2. Tilsæt vandfri dichlormethan (11 ml) og alkohol 3a (trin 3,8, 1,00 g, 3,14 mmol) [eller 3b (1,17 g, 3,14 mmol)] til kolben, og rør derefter opløsningen i et minut.
  3. Der tilsættes tert-butyldimethylsilylchlorid (TBSCl, 520 mg, 3,45 mmol) og imidazol (427 mg, 6,28 mmol) (se materialetabel) til den omrørte opløsning.
  4. Reaktionsblandingen omrøres ved 0 °C i 18 timer.
  5. Overvåg reaktionsforløbet ved TLC ved hjælp af ethylacetat: hexaner (1: 4 v / v, Rf = 0,26) som en eluent.
  6. Efter 18 timer slukkes reaktionsblandingen med deioniseret vand og ekstraheres med methylenchlorid (3 x 50 ml) i en separationstragt.
  7. Tør det kombinerede organiske lag over det vandfri natriumsulfat, filtrer og koncentrer derefter under reduceret tryk.
  8. Råresterne renses ved hjælp af silicagelblinkkromatografi med ethylacetat:hexaner (1:4 v/v) som eluent til isolering af rene produkter 4a [eller 4b] (se supplerende fil 1) som en gul væske.
  9. Bekræft produktet ved NMR- og polarimetermålinger.

5. Selektiv ringåbning af ikke-aktiverede aziridiner: Syntese af 5d

  1. Flammetør en 50 ml rundbundet kolbe med en omrørerstang og en septum under vakuumforhold. Afkøl det til stuetemperatur, mens du fylder det med argongas.
  2. Tilsæt 3b (trin 4,2, 100 mg, 0,27 mmol) og eddikesyre (0,12 ml, 2,14 mmol) til kolben, og rør derefter blandingen ved stuetemperatur i 5 timer.
  3. Overvåg reaktionsforløbet ved TLC ved hjælp af ethylacetat: hexaner (2: 3 v / v, Rf = 0,28) som en eluent.
  4. Efter 5 timer fjernes eddikesyren i vakuo.
  5. Råresterne renses ved hjælp af silicagelblinkkromatografi med ethylacetat:hexaner (2:3 v/v) som eluent til isolering af rent produkt 5d (se supplerende fil 1) som en gul væske.
  6. Bekræft produktet ved NMR- og polarimetermålinger.

6. Selektiv ringåbning af aktiverede aziridiner: Syntese af 5f

  1. Flammetør en 50 ml rundbundet kolbe med en omrørerstang og en septum under vakuumforhold. Afkøl det til stuetemperatur, mens du fylder det med argongas.
  2. Tilsæt vandfri methanol (8 ml) og 4b (trin 4,8, 100 mg, 0,21 mmol) til kolben, og rør derefter opløsningen i 1 min.
  3. NaN3 (39 mg, 0,6 mmol) og NH4Cl (21 mg, 0,41 mmol) tilsættes i H2O (1 ml) til ovennævnte opløsning.
  4. Reaktionsblandingen omrøres ved 0 °C i 4 timer.
  5. Overvåg reaktionsforløbet ved TLC ved hjælp af ethylacetat: hexaner (1: 4 v / v, Rf = 0,30) som en eluent.
  6. Efter 4 timer slukkes reaktionsblandingen medH2O, og der ekstraheres med ethylacetat (3 x 50 ml) i en separationstragt.
  7. Tør det kombinerede organiske lag over vandfri Na2SO4, filtrer og koncentrer i vacuo.
  8. Råresterne renses ved hjælp af silicagelblinkkromatografi med ethylacetat:hexaner (1:4 v/v) som eluent til isolering af rent produkt 5f (se supplerende fil 1) som en gul væske.
  9. Bekræft produktet ved NMR- og polarimetermålinger.

7. Pd-katalyseret hydrogenering af sammenhængende aziridiner: Syntese på 5h

  1. Flammetør en 50 ml rundbundet kolbe med en omrørerstang og en septum under vakuumforhold. Afkøl det til stuetemperatur, mens du fylder det med argongas.
  2. Tilsæt vandfri methanol (5 ml), 2b (trin 3,2, 100 mg, 0,27 mmol), Boc 2 O (70mg, 0,32 mmol) og 20% Pd (OH)2/C (37 mg) til kolben.
  3. Rør blandingen under H2 atmosfære (ballon, 1 atm) ved stuetemperatur i 12 timer.
  4. Overvåg reaktionsforløbet ved TLC ved hjælp af ethylacetat: hexaner (2: 3 v / v, Rf = 0,29) som eluent.
  5. Reaktionsblandingen filtreres gennem en kommercielt tilgængelig celitpude (se Materialetabel) og vaskes med methanol.
  6. Filtratet fordampes i vacuo, og resten renses ved silicagel-flashkromatografi med ethylacetat:hexaner (2:3 v/v) som eluent til at isolere rent produkt 5h (se supplerende fil 1) som en farveløs væske.
  7. Bekræft produktet ved NMR- og polarimetermålinger.

8. Polarimeter analyse

  1. Der forberedes en passende mængde af prøven (~100 mg), der skal måles.
  2. Den tilberedte prøve opløses iCHCl 3 (c 0,05-1,00).
  3. Prøveopløsningen overføres til prøvekammeret, hvilket sikrer, at der ikke er luftbobler
    [ø = 1,8 mm, l = 10-1 m].
  4. Prøvekammeret lægges i polarimeterinstrumentet (se Materialetabel), og kammerets retning kontrolleres.
  5. Indstil 0 som klik nul ryd i afsnittet 'kontrol'.
  6. Mål den specifikke rotation afCHCl 3 for emnet.
    BEMÆRK: Lyskilde: Na; λ = 589 nm; D.I.T: 5 s; cyklustider: 5; cyklus interval: 5 s; temperatur: 20 °C.
  7. Den specifikke rotation af prøveopløsningen måles ved en konstant temperatur.
    BEMÆRK: Lyskilde: Na; λ = 589 nm; D.I.T: 5 s; cyklustider: 5; cyklus interval: 5 s; temperatur: 20 °C.
  8. Den specifikke rotation af prøveopløsningen måles tre gange på samme måde for at opnå gennemsnitsværdien.
  9. Beregn den specifikke rotation ved hjælp af følgende ligning27:
    Equation 1
    α = observeret rotation (grader), c = koncentration (g/ml), l = banelængde (10-1 m).

9. 1H og 13C NMR-analyse

  1. Der fremstilles ca. 0,6-1,0 ml NMR-opløsningsmiddel (CDCl 3).
  2. ~50 mg prøve opløses i opløsningsmidlet i en koncentration på 0,02 M for 1H NMR og 0,05 M for 13C NMR-målinger.
  3. Prøveopløsningen overføres til et NMR-rør ved hjælp af en Pasteur-pipette.
  4. Rør lægges i NMR-instrumentet (se Materialetabel).
    BEMÆRK: NMR-målinger blev udført ved hjælp af 400 MHz eller 500 MHz spektrometre. Spinnummer: 16 (1H NMR), 256 eller 512 (13C NMR); måletid: 10 min (1H NMR), 20 eller 30 min (13C NMR)].
  5. Optag NMR-spektrene, og analysér dataene.
    BEMÆRK: Henvis til det kemiske skift af spektrum tilCDCl 3-signal [δ (1H NMR-spektrum) = 7,26 ppm; δ (13C NMR-spektrum) = 77,0 ppm)].

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

For at undersøge opnåeligheden af at fremstille en sammenhængende bisaziridin blev (E)-3-((S)-1-((R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl)acrylaldehyd (1a) først syntetiseret som et modelsubstrat i henhold til proceduren nævnt i trin 1 (figur 1)28.

Figure 1
Figur 1: Syntese af 1a som modelsubstrat. Produkt 1a blev syntetiseret fra (R)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-carbalehyde under anvendelse af (triphenylphosphoranyliden)acetaldehyd som reagens. Dette tal er tilpasset fra Mao et al.28 og Rhee et al.52. Klik her for at se en større version af denne figur.

Derefter blev aziridination af 1a udført for at opnå sammenhængende bisaziridiner (2a og 2b) under følgende optimale reaktionsbetingelser 29,30,31,32,33,34,35 (trin 2 og figur 2): a) Til syntese af 2a: 1a (1,0 mmol), katalysator BS (7 mol%), BocNHOTs som nitrogenkilde (1,1 ækvivalent), NaOAc som base (1,5 ækvivalent), EtOAc (0. 3 M) i 24 timer ved stuetemperatur; b) Til syntese af 2b: 1a (1,0 mmol), katalysator BS (7 mol%), TsNHOTs som nitrogenkilde (1,1 ækvivalent), NaOAc som base (1,5 ækvivalent), THF (0. 3 M) i 7 timer ved stuetemperatur.

Figure 2
Figur 2: Syntese af sammenhængende bisaziridiner (2a og 2b). Produkter 2a og 2b blev syntetiseret fra 1a i to trin ved hjælp af BS som katalysator i det første trin og BocNHOTs eller TsNHOTs som reagens i det andet trin. Klik her for at se en større version af denne figur.

Efter konstruktionen af enantioenricherede bisaziridiner med ikke-aktiverede og aktiverede aziridindele blev forskellige nitrogenberigede molekyler (5a-g) fremstillet via regioselektive ringåbningsreaktioner med forskellige nukleofiler. Repræsentative eksempler på bisaziridiners ringåbningsreaktioner er opsummeret i tabel 1.

Tabel 1: Regioselektiv ringåbning af bisaziridiner med forskellige nukleofiler. Denne tabel er tilpasset fra Rhee et al.52. Klik her for at downloade denne tabel.

I nærværelse af Lewis-syren ZnCl2, svovlatomet af 1-phenyl-5-mercaptotetrazol og i sure medierNH4Cl, angriber anilinaminen det mindre hindrede C3-atom i aziridinerne 3b og 4b for at give de tilsvarende produkter 5a og 5b, henholdsvis 36,37,38,39,40,41,42 (tabel 1 , punkt 1 og 2). Produkt 5c blev syntetiseret, når nitrogenatomet af N-methylenæaminækvivalent43, som blev fremstillet af 1,3,5-triethylhexahydro-1,3,5-triazin i nærværelse af ZnBr2 som katalysator, angriber den ikke-aktiverede aziridin over det ikke-reagerede aktiverede aziridin 3b efterfulgt af ringlukningsreaktion (tabel 1 , indgang 3). Overraskende nok kan den regiokemiske kontrol i ringåbningen af de ikke-aktiverede aziridiner opnås ved at vælge en passende N-beskyttende gruppe såsom T- eller Boc-gruppe på de aktiverede aziridiner (tabel 1, punkt 4 og 5). Formentlig kan det differentielle ringåbningsmønster tilskrives geometrien af aktiveringstilstandene ved protonering (dvs. sekundære interaktioner) (figur 3). Den sekundære interaktion mellem nitrogenatomet i den ikke-aktiverede aziridin og det tilstødende nitrogenatom af sulfonamidet ved C2'-positionen kan have fundet sted, hvilket skaber et sterisk overbelastet chiralt miljø; det deraf følgende nukleofile angreb af acetat på det mindre hindrede C3-atom44,45,46 ville have ført til dannelsen af det kinetiske produkt 5d (tabel 1, post 4). På den anden side kan den sekundære interaktion mellem protonen af aziridiniumionen og carbonyloxygenet indebære konstruktionen af en mere fleksibel og mindre sterisk overbelastet omstændighed, hvilket fører til dannelsen af termodynamisk produkt 5evia det nukleofile angreb 20,21,22,23,24,25,26 af acetat på det mere substituerede C2-atom (tabel 1, indgang 5). Især angreb forskellige nukleofiler, såsom S, N, C og O, positivt det ikke-aktiverede aziridin under mildt sure forhold (tabel 1, post 1-5). 

Figure 3
Figur 3: Plausible sekundære interaktioner for de selektive ringåbningsreaktioner af sammenhængende bisaziridiner . (A) Det nukleofile angreb af acetat på det mindre hindrede C3-atom ville have resulteret i dannelsen af kinetiske produkter 5d. (B) Det nukleofile angreb af acetat på det mere substituerede C2-atom ville have resulteret i dannelsen af termodynamisk produkt 5e. Dette tal er tilpasset fra Rhee et al.52. Klik her for at se en større version af denne figur.

Den selektive ringåbningsreaktion af N-TS-beskyttet aziridin kan opnås med azid (N3ˉ) for at få råd til det ønskede produkt 5f, da azid giver adgang til det mindre hindrede C3'-atom47,48,49 (tabel 1, indgang 6). Endvidere blev isoxazolin N-oxid 5g syntetiseret via dannelsen af en β-hydroxy-α-nitroester og det successive nukleofile angreb af nitronatoxygenatomet på C3'-atomet i den aktiverede aziridinring, mens det sammenhængende bisaziridinylaldehyd blev reageret med ethylnitroacetat og imidazol50 (tabel 1, post 7). Navnlig forekom de præferentielle ringåbningsreaktioner for de aktiverede aziridindele under grundlæggende betingelser (tabel 1, punkt 6 og 7).

I nærværelse af Pd (OH) 2 / C, H 2 (1 atm) og Boc 2 O blevdet sammenhængende bisaziridinylaldehyd let omdannet til den multisubstituerede chirale pyrrolidinforbindelse 5hvia følgende på hinanden følgende reaktioner51 (tabel 1, indgang 8 og figur 4). 

Figure 4
Figur 4: Skematisk illustration til syntese af chiral pyrrolidin. Dette tal er blevet ændret fra Rhee et al.52. Klik her for at se en større version af denne figur.

Karakteriseringsdata for produkterne
Nogle vigtige toppe i 1H NMR-spektraldataene (figur 5, figur 6, figur 7, figur 8, figur 9, figur 10 og figur 11) af forbindelserne er som følger. Toppen af aldehydhydrogenet vises ved ≥9,00 ppm. Toppene af alkenhydrogenerne forekommer i området 5,00-7,00 ppm. Toppene af aziridinhydrogenerne vises ved ≤3,50 ppm. I tilfælde af bisaziridin forekommer hydrogenerne individuelt. Generelt forekommer toppe af hydrogenerne fra de andre alkylgrupper ved ≤3,00 ppm. I tilfælde af Boc og TBS er hydrogentoppene generelt stationære og vises som singlets ved ≤2,00 ppm. I tilfælde af bisaziridinringåbningsforbindelsen forekommer hydrogentoppene af alkylgruppen individuelt. Alle detaljer om produkterne findes i supplerende fil 1 (fulde NMR-spektre, optisk renhed og HRMS-MALDI-data).

De resterende NMR-spektraldata for produkterne vist i tabel 1 er inkluderet i supplerende fil 1 (5a-c, 5e og 5g).

Figure 5
Figur 5: Spektraldata for 1a: (A) 1H NMR-spektrum. (B) 13C NMR-spektrum. Bemærkelsesværdige toppe i 1H NMR-spektret: Toppe ved 6,56 og 6,38 ppm svarer til alkenhydrogenerne mellem aziridin og aldehyd. Desuden svarer toppen ved 9,47 ppm til aldehydhydrogenet. Dette tal er tilpasset fra Mao et al.28. Klik her for at se en større version af denne figur.

Figure 6
Figur 6: Spektraldata for 2a: (A) 1H NMR-spektrum. (B) 13C NMR-spektrum. Bemærkelsesværdige toppe i 1H NMR-spektret: Toppen ved 9,16 ppm indikerer, at aldehydet forbliver intakt. Toppen ved 1,48 ppm svarer til Boc-hydrogenerne. I sammenligning med spektrumdataene for 1a er toppe af alkenhydrogener forsvundet; Imidlertid detekteres toppe af de genererede aziridinhydrogener i området 1, 25-1, 72 ppm. Dette tal er tilpasset fra Rhee et al.52. Klik her for at se en større version af denne figur.

Figure 7
Figur 7: Spektraldata for 3a: (A) 1H NMR-spektrum. (B) 13C NMR-spektrum. Bemærkelsesværdige toppe i 1 H NMR-spektret: Toppen ved 1,42 ppm svarer til alkoholhydrogenet i ethylalkoholen ved siden af aziridinen, hvilket indikerer, at aldehyd i 2a blev reduceret til ethylalkohol. Desuden repræsenterer toppe ved 4,00 og 3,54 ppm methylenhydrogenerne i ethylalkohol. Dette tal er tilpasset fra Rhee et al.52. Klik her for at se en større version af denne figur.

Figure 8
Figur 8: Spektraldata for 4a: (A) 1H NMR-spektrum. (B) 13C NMR-spektrum. Bemærkelsesværdige toppe i 1H NMR-spektret: Toppe ved 0,90 og 0,07 ppm svarer til TBS-hydrogenerne. Dette tal er tilpasset fra Rhee et al.52. Klik her for at se en større version af denne figur.

Figure 9
Figur 9: Spektraldata for 5d: (A) 1H NMR-spektrum. (B) 13C NMR-spektrum. Bemærkelsesværdige toppe i 1H NMR-spektret: Toppen ved 2,13 ppm svarer til methylhydrogenerne af acetat. Toppe ved 4,43 og 4,15 ppm svarer til methylenhydrogenerne ved siden af acetat, dannet efter aziridinringåbningen af eddikesyre. Således er toppe ved 2,13, 3,11, 4,15 og 4,43 ppm direkte bevis for ringåbningsreaktionen. Dette tal er tilpasset fra Rhee et al.52. Klik her for at se en større version af denne figur.

Figure 10
Figur 10: Spektraldata for 5f: (A) 1H NMR-spektrum. (B) 13C NMR-spektrum. Bemærkelsesværdige toppe i 1H NMR-spektret: Toppen ved 4,95 ppm svarer til aminprotonen. Toppen ved 3,72 ppm svarer til hydrogenet bundet til carbonet bundet til azidet. Disse toppe er direkte tegn på ringåbningen af aziridin, der bærer -Ts-gruppen medN3ˉ nukleofil. Dette tal er tilpasset fra Rhee et al.52. Klik her for at se en større version af denne figur.

Figure 11
Figur 11: Spektraldata for 5h: (A) 1H NMR-spektrum. (B) 13C NMR-spektrum. Bemærkelsesværdige toppe i 1 H NMR-spektret: Toppe ved 1,70, 1,99, 3,32, 3,45 og 3,65 ppm svarer til hydrogenerne af pyrrolidin. Toppen af aminprotonen ved siden af -Ts-gruppen overlapper med andre phenylgrupper ved 7,30 ppm. Disse toppe viser ringåbning og hydrogenering af bisaziridin og den efterfølgende dannelse af nye cykliske forbindelser. Dette tal er tilpasset fra Rhee et al.52. Klik her for at se en større version af denne figur.

Supplerende fil 1: Strukturen, NMR-spektre, optisk renhed og HRMS-MALDI-data for de syntetiserede prodcuts. Klik her for at downloade denne fil.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Dannelsen af en uadskillelig blanding af diastereomerer er lejlighedsvis blevet observeret i løbet af organokatalytisk aziridination af chiral 3-[1-(1-phenylethyl)aziridin-2-yl)]acrylaldehyd, når N-Boc-O-tosyl eller N-Ts-O-tosylhydroxylamin blev anvendt som nitrogenkilde. Endvidere faldt udbyttet af sammenhængende bisaziridinprodukt, når mængden af diaryl silylether prolinol som katalysator blev øget fra 7 mol% til 20 mol%47,48,49. Desuden bemærkede vi fænomenerne "matchede" og "uoverensstemmende" par mellem substratets chirale konformation (specifikt N-(1-phenylethyl)aziridindelen) og chiral organokatalysator. De ovennævnte problemer kan imidlertid løses ved intensiv undersøgelse af vitale parametre såsom katalysatorbelastning, opløsningsmiddel, nitrogenkilde og udvælgelse af en stereokemisk konfigureret N-(1-phenylethyl)aziridindel.

I denne sammenhæng er en tilgang, der anvender selektiv ringåbning af sammenhængende bisaziridiner med ikke-aktiverede og aktiverede aziridindele med forskellige nukleofiler for at få adgang til chirale nitrogenrige molekyler under enten sure eller basiske forhold, det kritiske trin.

Til dato fokuserer den almindelige metode til regioselektiv ringåbning af aziridin, der er rapporteret i litteraturen, på enten ikke-aktiveret aziridin eller aktiveret aziridin 14,17,19,20,21,25,26,27,28,29,30,31,32, 33,34,35,36,37,38,39,40,41. I denne undersøgelse har vi imidlertid for første gang beskrevet det rationelle design af et sammenhængende bisaziridin indeholdende både aktiverede og ikke-aktiverede aziridiner og udsat det for regio- og stereoselektiv ringåbning med forskellige nukleofiler. De fremtrædende træk ved den nuværende tilgang omfatter: a) fremkomsten af sammenhængende aziridiner som små chirale byggesten, der er af stor interesse på grund af den brede anvendelighed af deres strukturelle motiver; b) kontrol af regioselektiviteten for ringåbningsreaktioner og stereoselektive kemiske transformationer, der kan forbedre produktudbyttet og skabe en grønnere proces og (c) syntese af forskellige nitrogenrige molekyler ved hjælp af prædiktive modelleringsværktøjer til selektive ringåbninger.

Den nuværende protokol kan bruges til at udvikle praktiske metoder til syntese af nitrogenberigede bioaktive forbindelser og naturlige produkter.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Forfatterne har intet at afsløre.

Acknowledgments

Denne forskning blev støttet af Korea Basic Science Institute (National Research Facilities and Equipment Center) tilskud finansieret af Undervisningsministeriet (2022R1A6C101A751). Dette arbejde blev også støttet af National Research Foundation of Korea (NRF) tilskud (2020R1A2C1007102 og 2021R1A5A6002803).

Materials

Name Company Catalog Number Comments
(R)-(+)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether Sigma-Aldrich 677191 reagent
(R)-1-((R)-1-phenylethyl)aziridine-2-carbaldehyde Imagene Co.,Ltd. reagent
(S)-(–)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether Sigma-Aldrich 677183 reagent
(S)-2-(diphenyl((trim ethylsilyl)oxy)methyl)pyrrolidine Sigma-Aldrich 677183 reagent
(Triphenylphosphoranylidene) acetaldehyde Sigma-Aldrich 280933 reagent
1,2-Dichloroethane Sigma-Aldrich 284505 solvent
AB Sciex 4800 Plus MALDI TOFTM (2,5-dihydroxybenzoic acid (DHB) matrix Sciex High resolution mass spectra
Acetic acid Sigma-Aldrich A6283 reagent
Ammonium chloride Sigma-Aldrich 254134 reagent
aniline Sigma-Aldrich 132934 reagent
Autopol III digital polarimeter Rudolph Research Analytical polarimeter
AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer Bruker NMR spectrometer
Bruker Ascend 500 (500 MHz) Bruker NMR spectrometer
Celite 535 Sigma-Aldrich 22138 For Celite pad
Dichloromethane Sigma-Aldrich 270997 solvent
Di-tert-butyl dicarbonate Sigma-Aldrich 361941 reagent
Ethyl Acetate Sigma-Aldrich 270989 solvent
Ethyl nitroacetate Sigma-Aldrich 192333 reagent
Imidazole Sigma-Aldrich I2399 reagent
INOVA 400WB (400 MHz) Varian NMR spectrometer
JMS-700 JEOL High resolution mass spectra
Methanol Sigma-Aldrich 322415 solvent
N-Boc-O-tosylhydroxylamine Sigma-Aldrich 775037 reagent
P-2000 JASCO polarimeter
Palladium hydroxide on carbon Sigma-Aldrich 212911 reagent
Phenyl-1H-tetrazole-5-thiol TCI P0640 reagent
Silica gel Sigma-Aldrich 227196 For flash clromatography
Silica gel on TLC plates Merck 60768 TLC plate
Sodium acetate Sigma-Aldrich S8750 reagent
Sodium azide Sigma-Aldrich S2002 reagent
Sodium borohydride Sigma-Aldrich 452882 reagent
Sodium carbonate Sigma-Aldrich S2127 reagent
tert-Butyldimethylsilyl chloride Sigma-Aldrich 190500 reagent
Tetrahydrofuran Sigma-Aldrich 401757 solvent
Toluene Sigma-Aldrich 244511 solvent
Zinc bromide Sigma-Aldrich 230022 reagent
Zinc chloride Sigma-Aldrich 429430 reagent

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Anastas, P. T., Warner, J. C. Principles of green chemistry. Green Chemistry: Theory and Practice. 29, Oxford University Press. (1998).
  2. Sheldon, R. A., Arends, I. W. C. E., Hanefeld, U. Green Chemistry and Catalysis. , Wiley. (2007).
  3. Trost, B. M. The atom economy-a search for synthetic efficiency. Science. 254 (5037), 1471-1477 (1991).
  4. Sheldon, R. A. The E factor: fifteen years on. Green Chemistry. 9 (12), 1273-1283 (2007).
  5. Li, C. J., Trost, B. M. Green chemistry for chemical synthesis. Proceedings of the National Academy of Sciences. 105 (36), 13197-13202 (2008).
  6. Sheldon, R. A. Fundamentals of green chemistry: efficiency in reaction design. Chemical Society Reviews. 41 (4), 1437-1451 (2012).
  7. Marion, P., et al. Sustainable chemistry: how to produce better and more from less. Green Chemistry. 19 (21), 4973-4989 (2017).
  8. Sheldon, R. A. The E factor 25 years on: the rise of green chemistry and sustainability. Green Chemistry. 19 (1), 18-43 (2017).
  9. Dembitsky, V. M., Terent'ev, A. O., Levitsky, D. O. Aziridine alkaloids: origin, chemistry and activity. Natural Products. , 977-1006 (2013).
  10. Ham, G. E. Activated aziridines. I. Reaction of anilines with O-ethyl-N,N-ethyleneurethane. mechanism and Hammett ρ-constant. Journal of Organic Chemistry. 29 (10), 3052-3055 (1964).
  11. Tanner, D. Chiral aziridine-their synthesis and use in stereoselective transformations. Angewandte Chemie International Edition. 33 (6), 599-619 (1994).
  12. Atkinson, R. S. 3-Acetoxyaminoquinazolinones (QNHOAc) as aziridinating agents: ring-opening of N-(Q)-substituted aziridines. Tetrahedron. 55 (6), 1519-1559 (1999).
  13. Sweeney, J. B. Aziridines: epoxides' ugly cousins. Chemical Society Reviews. 31 (5), 247-258 (2002).
  14. Lu, P. Recent developments in regioselective ring opening of aziridines. Tetrahedron. 14 (66), 2549-2560 (2010).
  15. Ohno, H. Synthesis and applications of vinylaziridines and ethynylaziridines. Chemical Reviews. 114 (16), 7784-7814 (2014).
  16. Callebaut, G., Meiresonne, T., De Kimpe, N., Mangelinckx, S. Synthesis and reactivity of 2-(carboxymethyl) aziridine derivatives. Chemical Reviews. 114 (16), 7954-8015 (2014).
  17. Ghosal, N. C., et al. Organocatalysis by an aprotic imidazolium zwitterion: Regioselective ring-opening of aziridines and applicable to gram scale synthesis. Green Chemistry. 18 (2), 565-574 (2016).
  18. Rai, V. K., Rai, P. K., Bajaj, S., Kumar, A. An unprecedented synthesis of γ-lactams via mercaptoacetylation of aziridines in water. Green Chemistry. 13 (5), 1217-1223 (2011).
  19. Srivastava, V. P., Yadav, L. D. S. The first example of ring expansion of N-tosylaziridines to 2-aroyl-N-tosylazetidines with nitrogen ylides in an aqueous medium. Green Chemistry. 12 (8), 1460-1465 (2010).
  20. Stanković, S., et al. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chemical Society Reviews. 41 (2), 643-665 (2012).
  21. Ha, H. J., Jung, J. H., Lee, W. K. Application of regio-and stereoselective functional group transformations of chiral aziridine-2-carboxylates. Asian Journal of Organic Chemistry. 3 (10), 1020-1035 (2014).
  22. D'hooghe, M., Ha, H. -J. Synthesis of 4- to 7-membered Heterocycles by Ring Expansion: Aza-, Oxa- and Thiaheterocyclic Small-Ring Systems. 1st ed. , Springer International Publishing. Cham. (2016).
  23. Macha, L., Ha, H. -J. Total synthesis and absolute stereochemical assignment of microgrewiapine A and its stereoisomers. Journal of Organic Chemistry. 84 (1), 94-103 (2019).
  24. Srivastava, N., Macha, L., Ha, H. -J. Total synthesis and stereochemical revision of biemamides B and D. Organic Letters. 21 (22), 8992-8996 (2019).
  25. Lee, W. K., Ha, H. -J. Highlights of the chemistry of enantiomerically pure aziridine-2-carboxylates. Aldrichimica Acta. 36 (2), 57-63 (2003).
  26. Głowacka, I. E., Trocha, A., Wróblewski, A. E., Piotrowska, D. G. N-(1-Phenylethyl) aziridine-2-carboxylate esters in the synthesis of biologically relevant compounds. Beilstein Journal of Organic Chemistry. 15 (1), 1722-1757 (2019).
  27. JoVE. Organic Chemistry II. Polarimeter. JoVE Science Education Database. , JoVE. Cambridge, MA. (2022).
  28. Mao, H., et al. Preparation of chiral contiguous epoxyaziridines and their regioselective ring-opening for drug syntheses. Chemistry-A European Journal. 24 (10), 2370-2374 (2018).
  29. Vesely, J., Ibrahem, I., Zhao, G. L., Rios, R., Córdova, A. Organocatalytic enantioselective aziridination of α,β-unsaturated aldehydes. Angewandte Chemie International Edition. 11 (46), 778-781 (2007).
  30. Arai, H., et al. Enantioselective aziridination reaction of α,β-unsaturated aldehydes using an organocatalyst and tert-butyl N-arenesulfonyloxycarbamates. Tetrahedron Letters. 50 (26), 3329-3332 (2009).
  31. Desmarchelier, A., et al. Organocatalyzed aziridination of α-branched enals: enantioselective synthesis of aziridines with a quaternary stereocenter. European Journal of Organic Chemistry. 20 (2011), 4046-4052 (2011).
  32. Jiang, H., Halskov, K. S., Johansen, T. K., Jørgensen, K. A. Deracemization of axially chiral α,β-unsaturated aldehydes through an amino-catalyzed symmetry-making-symmetry-breaking cascade. Chemistry-A European Journal. 17 (14), 3842-3846 (2011).
  33. Deiana, L., et al. Catalytic asymmetric aziridination of α,β-unsaturated aldehydes. Chemistry-A European Journal. 17 (28), 7904-7917 (2011).
  34. Molnár, I. G., Tanzer, E. M., Daniliuc, C., Gilmour, R. Enantioselective aziridination of cyclic enals facilitated by the fluorine-iminium Ion gauche effect. Chemistry-A European Journal. 20 (3), 794-800 (2014).
  35. Nemoto, T., et al. Enantioselective synthesis of (R)-Sumanirole using organocatalytic asymmetric aziridination of an α,β-unsaturated aldehyde. Tetrahedron: Asymmetry. 25 (15), 1133-1137 (2014).
  36. Sim, T. B., et al. A novel synthesis of 5-functionalized oxazolidin-2-ones from enantiomerically pure 2-substituted N-[(R)-(+)-α-methylbenzyl] aziridines. Journal of Organic Chemistry. 68 (1), 104-108 (2003).
  37. Silva, M. A., Goodman, J. M. Aziridinium ring opening: a simple ionic reaction pathway with sequential transition states. Tetrahedron Letters. 46 (12), 2067-2069 (2005).
  38. Yun, S. Y., et al. Nucleophile-dependent regioselective ring opening of 2-substituted N,N-dibenzylaziridinium ions: bromide versus hydride. Chemical Communications. (18), 2508-2510 (2009).
  39. Dolfen, J., et al. Bicyclic aziridinium ions in azaheterocyclic chemistry-preparation and synthetic application of 1-azoniabicyclo [n. 1.0] alkanes. Advanced Synthesis & Catalysis. 358 (22), 3485-3511 (2016).
  40. D'hooghe, M., et al. Systematic study of halide-induced ring opening of 2-substituted aziridinium salts and theoretical rationalization of the reaction pathways. European Journal of Organic Chemistry. 2010 (25), 4920-4931 (2010).
  41. Boydas, E. B., et al. Theoretical insight into the regioselective ring-expansions of bicyclic aziridinium ions. Organic & Biomolecular Chemistry. 16 (5), 796-806 (2018).
  42. Lee, B. K., et al. An efficient synthesis of chiral terminal 1, 2-diamines using an enantiomerically pure [1-(1′ R)-methylbenzyl] aziridine-2-yl] methanol. Tetrahedron. 62 (35), 8393-8397 (2006).
  43. Ha, H. J., et al. Addition of 1-Boc-2-tert-butyldimethylsilyloxypyrrole to N-methyleneamine equivalents: synthesis of 1-Boc-5-aminomehtyl-2,5-dihydropyrrole-2-ones and 1-Boc-2-oxo-1,7,9-triazaspiro[4,5]-dec-3-ene. Heterocycles. 50 (1), 203-214 (1999).
  44. Laughlin, R. G. The basicity of aliphatic sulfonamides. Journal of the American Chemical Society. 89 (17), 4268-4271 (1967).
  45. Moreira, J. A., Rosa da Costa, A. M., García-Río, L., Pessêgo, M. Equilibrium constants and protonation site for N-methylbenzenesulfonamides. Beilstein Journal of Organic Chemistry. 7 (1), 1732-1738 (2011).
  46. Song, K., et al. Highly active ruthenium metathesis catalysts enabling ring-opening metathesis polymerization of cyclopentadiene at low temperatures. Nature Communications. 10, 3860 (2019).
  47. Fukuta, Y., et al. De novo synthesis of Tamiflu via a catalytic asymmetric ring-opening of meso-aziridines with TMSN3. Journal of the American Chemical Society. 128 (19), 6312-6313 (2006).
  48. Jiang, H., et al. Intramolecular radical aziridination of allylic sulfamoyl azides by cobalt (II)-based metalloradical catalysis: effective construction of strained heterobicyclic structures. Angewandte Chemie International Edition. 55 (38), 11604-11608 (2016).
  49. Righi, G., Bovicelli, P., Barontini, M., Tirotta, I. Dimethyl carbonate in the regio-and stereocontrolled opening of three-membered heterocyclic rings. Green Chemistry. 14 (2), 495-502 (2012).
  50. Righi, P., et al. Solution- and solid-phase synthesis of 4-hydroxy-4,5-dihydroisoxazole derivatives from enantiomerically pure N-tosyl-2,3-aziridine alcohols. Organic Letters. 4 (4), 497-500 (2002).
  51. Yadav, N. N., Choi, J., Ha, H. -J. One-pot multiple reactions: asymmetric synthesis of 2, 6-cis-disubstituted piperidine alkaloids from chiral aziridine. Organic & Biomolecular Chemistry. 14 (27), 6426-6434 (2016).
  52. Rhee, H. J., et al. Preparation and utilization of contiguous bisaziridines as chiral building blocks. Advanced Synthesis & Catalysis. 363 (13), 3250-3257 (2021).

Tags

Kemi udgave 185 Sammenhængende bisaziridin aktiveret aziridin ikke-aktiveret aziridin ringåbningsreaktion chiral byggesten aziridination organokatalyse
Fremstilling af sammenhængende bisaziridiner til regioselektive ringåbningsreaktioner
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Lee, Y., Byeon, H., Ha, H. J., Yang, … More

Lee, Y., Byeon, H., Ha, H. J., Yang, J. W. Preparation of Contiguous Bisaziridines for Regioselective Ring-Opening Reactions. J. Vis. Exp. (185), e64019, doi:10.3791/64019 (2022).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter