Summary
Представлен подробный масштабируемый протокол непрерывного потока для синтеза арилфторида из ариламина через реакцию Бальца-Шимана.
Abstract
Спрос на ароматические фториды неуклонно растет в фармацевтической и тонкой химической промышленности. Реакция Бальца-Шимана представляет собой простую стратегию получения арилфторидов из ариламинов путем получения и конверсии промежуточных продуктов тетрафторбората диазония. Тем не менее, существуют значительные риски безопасности при обращении с солями арилдиазония при масштабировании. Чтобы свести к минимуму опасность, мы представляем протокол непрерывного потока, который был успешно выполнен в килограммовом масштабе, который исключает выделение солей арилдиазония, одновременно способствуя эффективному фторированию. Процесс диазотизации выполняли при 10 °C со временем пребывания 10 мин, за которым следовал процесс фторирования при 60 °C со временем пребывания 5,4 с выходом около 70%. Время реакции было значительно сокращено благодаря внедрению этой многоступенчатой системы непрерывного потока.
Introduction
Реакция Бальца-Шимана является классическим методом замены диазониевой группы фтором путем нагрева ArN2+BF4− без растворителя 1,2. Реакция может быть применена к широкому спектру ариламинных субстратов, что делает ее общеприменимым подходом к синтезу ариламинов, которые часто используются для передовых промежуточных продуктов в фармацевтической или тонкой химической промышленности 2,3. К сожалению, в реакции Бальца-Шимана часто используются суровые условия реакции, и реакция генерирует потенциально взрывоопасные соли арильдиазония 4,5,6,7,8. Другими проблемами, связанными с реакцией Бальца-Шимана, являются образование побочных продуктов в процессе термического разложения и его скромный выход. Чтобы свести к минимуму образование побочных продуктов, термическую дедиазотизацию можно проводить в неполярных растворителях или с использованием аккуратных солей диазония 9,10, что означает, что соли арилдизана должны быть выделены. Однако диазотизация ароматических аминов, как правило, экзотермическая и быстрая, что является риском, связанным с выделением взрывоопасной диазония соли, особенно при крупномасштабном производстве.
В последние годы технологии синтеза непрерывного потока помогли преодолеть проблемы безопасности, связанные с реакциями Бальца-Шимана11,12. Хотя существует несколько примеров диазотизации ароматических аминов с использованием непрерывных микрореакторов для дезаминирования в позициях пара-арил-хлоридов, 5-азодий и хлорсульфонилирования, эти вклады были зарегистрированы только в лабораторном масштабе 13,14,15,16,17. Ю и его коллеги разработали непрерывный киломасштабный процесс синтеза ариломторидов18. Они показали, что улучшенный тепло- и массообмен системы потока принесет пользу как процессу диазотизации, так и процессу фторирования. Однако они использовали два отдельных реактора с непрерывным потоком; поэтому процессы диазотизации и термического разложения исследовались отдельно. Еще один вклад был опубликован Бухвальдом и его коллегами19, где они представили гипотезу о том, что если образование продукта происходит через механизм SN2Ar или SN1, то выход может быть улучшен за счет увеличения концентрации источника фтора. Они разработали гибридный процесс реактора с непрерывным перемешиванием (CSTR), в котором соли диазония генерировались и потреблялись непрерывным и контролируемым образом. Тем не менее, эффективность тепло- и массопереноса CSTR недостаточно хороша в качестве трубчатого проточного реактора, и нельзя ожидать, что большой CSTR будет использоваться со взрывоопасными солями диазония в крупномасштабном производстве. Впоследствии Набер и его коллеги разработали полностью непрерывный процесс потока для синтеза 2-фтордаденина из 2,6-диаминопурина20. Они обнаружили, что экзотермическую реакцию Бальца-Шимана легче контролировать непрерывным потоком и что размеры трубки проточного реактора будут влиять на аспекты теплопередачи и контроля температуры - трубчатый реактор с большими размерами показывает положительное улучшение. Тем не менее, эффект масштабирования трубчатого реактора будет заметным, а плохая растворимость полярной соли арильдиазония в органических растворителях является проблематичной для статических трубчатых реакторов, которые сталкиваются с риском засорения. Несмотря на то, что был достигнут значительный прогресс, все еще существуют некоторые проблемы, связанные с крупномасштабными реакциями Бальца-Шимана. Таким образом, разработка усовершенствованного протокола, который обеспечил бы быстрый и масштабируемый доступ к ариломторидам, по-прежнему имеет большое значение.
Проблемы, связанные с крупномасштабной обработкой реакции Бальца-Шимана, включают следующее: (i) тепловую нестабильность накопленного промежуточного диазония в течение короткого периода времени21; ii) длительные сроки обработки; и iii) неравномерный нагрев или присутствие воды в фтороборате диазония, приводящее к неконтролируемому термическому разложению и увеличению образования побочных продуктов22,23. Кроме того, (iv) в некоторых режимах обработки потока по-прежнему требуется выделение промежуточного диазония из-за его низкой растворимости14, которая затем подается в неконтролируемую реакцию разложения со скоростью. Риска обработки большого количества поточной соли диазония не избежать. Таким образом, существует значительная выгода в разработке стратегии непрерывного потока для решения вышеупомянутых проблем и предотвращения как накопления, так и изоляции нестабильных видов диазония.
Чтобы создать более безопасное производство химических веществ в фармацевтических препаратах, наша группа сосредоточилась на многоступенчатой технологии непрерывного потока. В этой работе мы применяем эту технологию к синтезу Бальца-Шимана в килограммовом масштабе таким образом, чтобы исключить выделение солей арилдиазония, одновременно способствуя эффективному фторированию.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
ВНИМАНИЕ: Тщательно проверьте свойства и токсичность химических веществ, описанных здесь, для надлежащего химического обращения с соответствующим материалом в соответствии с паспортами безопасности материала (MSDS). Некоторые из используемых химических веществ вредны для здоровья, и необходимо соблюдать особую осторожность. Избегайте вдыхания и контакта с кожей этих материалов. Пожалуйста, носите соответствующие СИЗ в течение всего процесса.
1. Подготовка кормов к протоколу непрерывного потока
- Купить BF3· Et2Oс концентрацией 8,1 ммоль/мл. Маркировка стеклянной бутылки с 2,5 кг BF3· Et2O как корм A.
- Приготовьте раствор субстрата 1 в качестве корма В. Добавьте 12,7 л тетрагидрофурана (ТГФ) в чистый сосуд объемом 50 л с механической мешалкой. Запустите мешалку со скоростью 150 об/мин, а затем аккуратно добавьте в вышеуказанный сосуд 2-метилпиридин-3-амин (0,5 кг). Визуально проверьте полное растворение. Затем остановите мешалку и переложите раствор в контейнер и пометьте как корм А.
ПРИМЕЧАНИЕ: Убедитесь, что содержание воды в реакции ТГФ по Карлу Фишеру (КФ) ниже 0,5% мас./мас. Содержание воды влияет на образование побочных продуктов, таких как гидролизованный OH Imp-1; поэтому использовался безводный ТГФ. Если содержание воды в реакционной смеси составляет более 1%, процент побочных продуктов увеличится до 5%. ТГФ с содержанием воды <0,5% является нормальным стандартом, а не строго для безводного стандарта ТГФ. - Приготовьте раствор трет-бутилнитрита в качестве корма С. Добавьте 10,7 л ТГФ в чистый сосуд объемом 50 л с механической мешалкой. Запустите мешалку с умеренными оборотами и добавьте трет-бутилнитрит (0,53 кг) в вышеуказанный сосуд. Перемешивать в течение 10 мин. Затем переложите раствор в контейнер и пометьте его как Feed C.
- Маркировка контейнера с 25 л гептана как Feed D.
ПРИМЕЧАНИЕ: Убедитесь, что содержание воды в реакции КФ гептана ниже 0,5%. Гептан играет две роли в этом протоколе: i) разбавлять суспензии соли диазония, которая может замедлить поток газа в процессе разложения диазония; и ii) для удаления неполярных примесей в процессе дистилляции во время первого разделения фаз. - Маркируйте контейнер с 2 л ТГФ как Feed E, который будет использоваться в качестве моющего раствора.
2. Настройка оборудования непрерывного потока
- Подготовьте два модуля микропоточного реактора с внутренним реакционным объемом 9 мл, один динамический смесительный трубчатый реактор с 500 мл внутреннего реакционного объема, один насос с постоянным потоком с головкой насоса из PTFE и три насоса с постоянным потоком с головкой насоса 316 л.
- Соберите оборудование в соответствии с технологической схемой, показанной на рисунке 1. Перед использованием проверьте механическую целостность всех соединений между насосами, трубопроводами и проточными реакторами.
- Для насосов настройте следующие скорости потока: насос А при 23,8 мл/мин; насос B при 3,4 мл/мин; насос C при 22,8 мл/мин; и насос D при 50 мл/мин.
- Поддерживать регулирование температуры путем установки температуры на выходе из оболочки зоны предварительного смешивания и диазониевой соли на уровне -5 °C и температуры выходного отверстия рубашки зоны термического разложения на уровне 60 °C.
- Для проверки безопасности оборудования и испытания на герметичность выполните следующие действия.
- Поместите дозирующие трубопроводы насосов A, B, C и D в бутылочку Feed E. Поместите сливной трубопровод в бутылку для сбора отходов.
- Запустите насосы A, B, C и D. Медленно регулируйте противодавление до 3 бар.
- Следите за стабильностью каждого насоса и проверяйте все соединения, трубопроводы и реакторы на наличие утечки растворителей.
- Наблюдайте за температурой на входе и выходе рубашки в каждой зоне и давлением на входе в режиме реального времени каждого насоса и проверьте, находятся ли они в пределах целевых диапазонов.
- Остановите насосы A, B, C и D через 10 мин равновесия в установившемся состоянии.
3. Непрерывная обработка реакции потока
- Поместите дозирующие трубопроводы A, B, C и D в насосы A, B, C и D соответственно. Поместите сливной трубопровод в бутылку для сбора отходов.
- Запускайте насосы A и B одновременно и записывайте время. Запустите насос C через 30 с и насос D через 8 мин.
- Поместите разгрузочный трубопровод в сосуд для сбора продукта через 10 мин равновесия в установившемся состоянии.
- Наблюдайте и записывайте температуру каждой зоны и давление каждого насоса.
- Поместите дозирующий трубопровод B в подачу E по завершении перекачки корма B.
- Поместите сливной трубопровод в бутылку для сбора отходов. Поместите дозирующие трубопроводы A, C и D в бутылку Feed E.
- Остановите насосы A, B, C и D через 10 минут процесса промывки.
4. Дистилляция органических растворителей
- Отрегулируйте значение pH до 1-2, добавив 4 M HCl в сосуд для сбора продукта при 20-30 °C.
- Отделите водный слой на промежуточный сосуд.
ПРИМЕЧАНИЕ: После добавления 4 M HCl для корректировки значения pH в сосуде есть два слоя. Продукт подкисляли в виде гидрохлоридной соли, которая может быть растворена в нижнем водном слое, в то время как некоторые неполярные примеси растворялись в верхнем гептановом слое. - Отрегулируйте значение pH вышеуказанного выделенного водного слоя до 9-10, добавив 20% NaOH водной воды при 20-30 °C.
- Добавьте трет-бутилметиловый эфир (5,4 л) в вышеуказанный сосуд.
- Перемешайте смесь в течение 10 минут, прежде чем дать смеси постоять еще 10 минут.
- Разделите смесь между органическим слоем и водным слоем. Соберите органический слой в контейнер и выгрузите водный слой в сосуд сепаратора.
- Добавьте тер-бутилметиловый эфир (4,6 л) в сосуд сепаратора.
- Перемешайте смесь в течение 10 минут, прежде чем дать смеси постоять еще 10 минут.
- Разделите смесь между органическим слоем и водным слоем. Держите органический слой в сосуде сепаратора и соберите водный слой в контейнер для отходов.
- Добавьте первую часть отделенного органического слоя в сосуд сепаратора.
- Промыть комбинированную органическую фазу с 4% лимонной кислотой до рН 4-5.
- Разделите вышеуказанную смесь и переложите органический слой на дистилляционное оборудование.
- Дистиллируйте органические растворители при 1 атм и 60 °C, а затем вакуумную дистилляцию (25 мм рт.ст.) при 60 °C для получения продукта.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Модельная реакция показана на рисунке 2. 2-метилпиридин-3-амин (соединение 1 на фиг.2) был выбран в качестве исходного материала для получения 2-метилпиридин-3-фторида (соединение 3 на фиг.2) посредством реакции Бальца-Шимана. Экспериментальные параметры систематически исследовались по изменяющейся температуре реакции и времени пребывания. Корм А составляет 0,35 М2-метилпиридин-3-амин в ТГФ. Корм B является чистым BF3· Et2Oпри концентрации 8,1 М. Подача A и подача B были впервые введены в модуль микропотока предварительного смешивания и охлаждения. Затем подачу С загружали в реактор с динамически смешанным потоком для слияния с предварительно смешанным соединением 1 и BF3· Et2O для поколения солей диазония. Твердое вещество было достаточно диспергировано до суспензионного состояния в динамическом трубчатом реакторе без блокировки трубы. Молярное соотношение соединения 1:BF3· Et2O: трет-бутилнитрит равен 1:3.4:1.2. Наконец, суспензия диазония была подана в реактор микропотока термического разложения. Корм D загружали в зону термического разложения одновременно с суспензией диазония. Общая смесь собиралась в сосуд для сбора продукта. Дальнейшая очистка проводилась пакетным способом.
По сравнению с результатами партии (показанными в таблице 3) температуру реакции экспериментов с потоком успешно контролировали при 10 °C при получении сырого продукта с чистотой ВЭЖХ >70% (таблица 1, запись 5), которая была выше, чем та, которая была получена при периодической обработке (таблица 3 и дополнительный файл 1). Основными примесями, образующимися в реакции, являются гидролизованный продукт/арилгидроксид, называемый imp-1, и восстановленный материал, называемый imp-2 (дополнительный файл 1 и дополнительный файл 2). Обычно образуется имп-1 из влаги в реакционной системе. Поэтому спецификацию содержания воды в растворителе и сорастворителе установили ниже 0,5%. Типичным экспериментальным процессом партии была реакция образования диазония, проводимая в сухом ТГФ. К перемешиваемому раствору 1 (10 г, 89,0 ммоль) в ТГФ (150 мл) при -10 °С под аргоном, ДП3· Et 2O (38,18 г, 266 ммоль) добавляли по каплям. Через 0,5 ч t-БуНО2 (10,17 г, 98 ммоль) добавляли по каплям при сохранении внутренней температуры от -20 до -10 °C. Твердые осадки образовывались через 1 ч. Твердое вещество медленно переносили в 150 мл н-гептана при 60 °C (примечание по безопасности: избегайте выделения твердого вещества; эксперименты в небольших масштабах показали, что оно нестабильно при температуре от 0 °C до комнатной температуры). Остаток делили между органическими растворителями и HCl (1 М акт., 50 мл). Органический слой промывали водой, сушили над MgSO4 и концентрировали. Почти 6,1 г красновато-коричневой маслянистой жидкости было получено с выходом 60%, проанализированной с помощью MS, 1H ЯМР и 9F ЯМР (Дополнительный файл 3, Дополнительный файл 4 и Дополнительный файл 5).
Почти 98% конверсии было достигнуто в течение 10-минутного времени пребывания, когда скорость потока составляет 50 мл/мин (сумма подачи от А до С; Таблица 2, позиция 2). Увеличение расхода с 50 мл/мин до 100 мл/мин приведет к тому, что в реакции останется много исходного материала (таблица 2, запись 3). Снижение расхода может привести к полному расходу исходного материала (таблица 2, запись 1), но эффективность производства будет ограничена. Поэтому для масштабирования производства с суточной производительностью 72 л/сут выбран расход 50 мл/мин.
Рисунок 1: Блок-схема непрерывной обработки потока. Существует три зоны: премиксирование, образование диазония и зона термического разложения. Внутренний объем каждого реактора составляет 9 мл, 500 мл и 9 мл соответственно. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Рисунок 2: Синтез 2-метилпиридина-3-фторида из 2-метилпиридина-3-амина посредством реакции Бальца-Шимана. В процессе образуются две основные примеси, одна из которых является побочным продуктом гидролиза imp-1, а другая - восстановленным побочным продуктом imp-2. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
| Вход | Зона диазотизации | Зона термического разложения | Преобразование 1 | Чистота ВЭЖХ 3 | ||
| Расход (мл/мин) | Время (ы) проживания | Расход (мл/мин) | Время (ы) проживания | |||
| 1 | 33 | 909 | 66 | 8.20 | 100.00% | 69.35% |
| 2 | 50 | 600 | 100 | 5.40 | 98.13% | 70.63% |
| 3 | 100 | 300 | 200 | 2.70 | 56.30% | 45.64% |
Таблица 1: Температурное воздействие процесса образования диазония. Стандартные скорости потока насосов A, B, C и D составляют 23,8 мл/мин, 3,4 мл/мин, 22,8 мл/мин и 50,0 мл/мин соответственно. Время пребывания указано следующим образом: зона предварительного смешивания 20 с, зона образования диазония 600 с и зона теплового разложения 5,4 с. Температура реакции термического разложения составляет 60 °C.
| Способ процесса | Температура образования диазония (°C) | Размер партии | Преобразование 1 | ВЭЖХ Чистота 3 |
| Пакетный процесс | -20 | 10 г | 100.00% | 66.62% |
| Поточный процесс | 10 | 0.5 кг | 98.00% | 70.63% |
Таблица 2: Влияние на время пребывания процессов диазотизации и термического разложения. Расход в зоне диазотизации представляет собой сумму подач от А до С. Стандартная температура реакции составляет 0 °C. Внутренний объем зоны диазотизации составляет 500 мл, а зоны термического разложения – 9 мл.
| Вход | Внутренняя температура (°C) | Чистота ВЭЖХ (%) | ||||
| 1 | 3 | Имп-1 | Имп-2 | Неизвестный Имп-3 | ||
| 1 | -20 | 1.84 | 60.80 | 9.98 | 0.00 | 1.53 |
| 2 | -10 | 0.53 | 58.56 | 6.17 | 0.00 | 2.08 |
| 3 | 0 | 0.00 | 70.99 | 9.16 | 1.12 | 1.31 |
| 4 | 5 | 0.06 | 64.85 | 0.00 | 3.54 | 6.74 |
| 5 | 10 | 0.00 | 70.63 | 0.00 | 0.00 | 5.84 |
| 6 | 20 | 0.00 | 56.07 | 0.00 | 0.00 | 5.22 |
Таблица 3: Сравнение пакетных и поточных процессов. Результаты МПК отображаются в Дополнительном файле 1 и Дополнительном файле 2. Сокращения: IPC = Управление в процессе, ВЭЖХ = Высокоэффективная жидкостная хроматография, Imp = Примесь.
Дополнительный файл 1: Результаты Фторирования МПК ВЭЖХ в периодическом процессе. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы загрузить этот файл.
Дополнительный файл 2: Результаты Фторирования ВЭЖХ МПК в процессе потока. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы загрузить этот файл.
Дополнительный файл 3: Спектр MS 3. MS (ESI), м/з рассчитан - 112,05 (М+Н)+ и обнаружен - 112,07. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы загрузить этот файл.
Дополнительный файл 4: Спектр ЯМР 1Ч 3. 400 МГц в CDCl3: δ8.32 (dt, J = 4.8, 1.5 Гц, 1H), 7.34 (ddd, J = 9.5, 8.2, 1.4 Гц, 1H), 7.20-7.09 (m, 1H), 2.55 (d, J = 3.0 Гц, 3H). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы загрузить этот файл.
Дополнительный файл 5: ЯМР 19F спектра 3. 376,5 МГц в CDCl3: δ-124,10. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы загрузить этот файл.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Протокол непрерывного потока реакции Бальца-Шимана был успешно выполнен с помощью комбинации микроканального проточного реактора и реактора с динамически смешанным потоком. Эта стратегия имеет ряд преимуществ по сравнению с периодическим процессом: (i) безопаснее при контролируемом образовании солей диазония; ii) он более поддается более высокой температуре реакции, 10°С по сравнению с -20°С; и iii) он более эффективен без выделения промежуточного диазония, состоящего из двух этапов в одном непрерывном процессе. В частности, процесс настройки оборудования с непрерывным потоком имеет решающее значение для этого протокола, поскольку, помимо химического преобразования, надежность процесса потока в основном зависит от стабильности оборудования. Короче говоря, этот протокол обеспечивает технику для использования с широким спектром ариламинных субстратов, которые невозможно диазотизировать и в дальнейшем реагировать в условиях партии.
Есть некоторый опыт, которым можно поделиться в отношении разработки технологии потока после этого масштабируемого проекта непрерывного потока Бальца-Шимана. При рассмотрении того, как развиваются проточные процессы, твердый образование является важным параметром. В этой ситуации можно было бы опробовать следующие стратегии. Во-первых, (i) модифицировать протокол в периодическом режиме для поддержания однородной фазы на протяжении всей реакции путем изменения реагентов, растворителей или температуры (ii) или выбрать подходящий проточный реактор, который позволяет обрабатывать суспензии, такие как реактор с динамически смешанным потоком. Другая ситуация заключается в том, что кормом из сырья является навозная жижа. Как правило, трудно последовательно и эффективно перекачивать тонкие суспензии в увеличенном потоке. Обратите внимание на способность насоса перекачивать вязкую жидкость при работе с перепадом давления. Кроме того, накопление частиц в реакторе, особенно в реакторе с микропотоком, может привести к засорению и, в конечном итоге, к выходу из строя. Поэтому комбинации типов проточных реакторов с дополнительными преимуществами необходимо рассматривать для соответствия химическим характеристикам при проведении непрерывной обработки потока. Действительно, это является движущей силой, в данном примере, для выбора двух типов реакторов для реализации этого процесса непрерывного потока, который можно назвать процессом гибридного потока.
Есть еще некоторые ограничения этого протокола. Эффективность тепло- и массопереноса реактора с динамически смешанным потоком не так хороша, как в реакторе с микропотоком. При продолжении увеличения расхода будет наблюдаться эффект среднего масштабирования. В этом протоколе нет мониторов расхода, что может привести к несоответствию соотношения материалов, если у насоса возникнут проблемы без уведомления.
В целом было показано, что процесс химии потока превосходит процесс периодического синтетического превращения в следующих ситуациях: (i) использование взрывчатых или высокореактивных реагентов с большим риском безопасности (т.е. избегание большого количества активного материала в реакторе); ii) образование высокоактивных или нестабильных промежуточных продуктов (т.е. избегание длительного времени выдержки перед закалкой); iii) необходимость точного регулирования температуры (т.е. недопущение неравномерного теплопередачи); и iv) с участием реакций с несколькими жидкофазными фазами (т.е. требующих усиленного перемешивания для ускорения скорости реакции). Для тех периодических процессов, которые могут быть перенесены в процесс потока, существуют преимущества повышения качества и воспроизводимости продукции за счет улучшенного и точного контроля параметров процесса.
Проточная технология открыла новые возможности для химических путей. Несмотря на то, что это не может быть универсальным решением для решения всех производственных проблем, которые были нежизнеспособными в процессе партии, с экологической, безопасной и финансовой точек зрения, это мощный инструмент для эффективного проведения многоэтапных процессов для химических веществ с высокой добавленной стоимостью в фармацевтической и тонкой химической промышленности.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Ни один из авторов этого протокола не имеет каких-либо конкурирующих финансовых интересов или конфликта интересов.
Acknowledgments
Мы хотели бы поблагодарить за поддержку Шэньчжэньской научно-технической программы (грант No KQTD20190929172447117).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 2-Methylpyridin-3-amine | Raffles Pharmatech Co. Ltd | C2021236-SM5-H221538-008 | HPLC: >98%, Water by KF ≤0.5% |
| 316L piston constant flow pump | Oushisheng (Beijing) Technology Co.,Ltd | DP-S200 | |
| BF3.Et2O | Whmall.com | B802217 | |
| Citric acid | Titan Technology Co., Ltd | G83162G | |
| con.HCl | Foshang Xilong Huagong | 1270110101601M | |
| Dynamically mixed flow reactor | Autichem Ltd | DM500 | 316L reator with 500 mL of internal volume |
| Heptane | Shenzhen Huachang | HCH606 | Water by KF ≤0.5% |
| Micro flow reactor | Corning Reactor Technology Co.,Ltd | G1 Galss AFR | Glass module with 9 mL of internal volume |
| PTFE piston constant flow pump | Sanotac China | MPF1002C | |
| Sodium hydroxide | Foshang Xilong Huagong | 1010310101700 | |
| tert-Butyl methyl ether | Titan Technology Co., Ltd | 01153694 | |
| tert-Butyl nitrite | Whmall.com | XS22030900060 | |
| Tetrahydrofuran | Titan Technology Co., Ltd | 1152930 | Water by KF ≤0.5% |
References
- Alexander, J. C., Stephen, G. D., Paul, M. R., James, E. T. Beyond the Balz-Schiemann reaction: The utility of Tetrafluoroborates and Boron Trifluoride as nucleophilic fluoride sources. Chemical Reviews. 115 (2), 566-611 (2014).
- Mo, F., Qiu, D., Zhang, L., Wang, J. Recent development of Aryl Diazonium chemistry for the derivatization of aromatic compounds. Chemical Reviews. 121 (10), 5741-5829 (2021).
- Riccardo, P., Maurizio, B., Alessandra, P. Flow chemistry: Recent developments in the synthesis of pharmaceutical products. Organic Process Research & Development. 20 (1), 2-25 (2016).
- Ball, N. D., Sanford, M. S. Synthesis and reactivity of a Mono-σ-aryl Palladium(iv) fluoride complex. Journal of the American Chemical Society. 131 (11), 3796-3797 (2009).
- Griffete, N., Herbst, F., Pinson, J., Ammar, S., Mangeney, C. Preparation of water-soluble magnetic nanocrystals using aryl diazonium salt chemistry. Journal of the American Chemical Society. 133 (6), 1646 (2011).
- Stefan, A., Gunther, S., Matthew, J. F., Heinz, S. A one-pot Diazotation-Fluorodediazoniation reaction and fluorine gas for the production of fluoronaphthyridines. Organic Process Research & Development. 18 (8), 993-1001 (2014).
- Carl, T., Alexandre, L., Rajeev, S. B., Réjean, R. Concise and efficient synthesis of 4-Fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine. Organic Letters. 5 (26), 5023-5025 (2003).
- Nicolas, O., Erwan, L. G., François, X. F. Handling diazonium salts in flow for organic and material chemistry. Organic Chemistry Frontiers. 2 (5), 590-614 (2015).
- Fortt, R., Wootton, R., Mello, A. D. Continuous-flow generation of anhydrous diazonium species: Monolithic microfluidic reactors for the chemistry of unstable intermediates. Organic Process Research & Development. 7 (5), 762-768 (2003).
- Liu, Y., Zeng, C., Wang, C., Zhang, L. Continuous diazotization of aromatic amines with high acid and sodium nitrite concentrations in microreactors. Journal of Flow Chemistry. 8 (3-4), 139-146 (2018).
- Arlene, B., Aisling, L., Alex, C. P., Marcus, B. Forgotten and forbidden chemical reactions revitalised through continuous flow technology. Organic & Biomolecular Chemistry. 19 (36), 7737-7753 (2021).
- Jianli, C., Xiaoxuan, X., Jiming, L., Zhiqun, Y., Weike, S. Revisiting aromatic diazotization and aryl diazonium salts in continuous flow: highlighted research during 2001-2021. Reaction Chemistry & Engineering. 7 (6), 1247-1275 (2022).
- Li, B., Widlicka, D., Boucher, S., Hayward, C., Young, J. Telescoped flow process for the syntheses of N-Aryl pyrazoles. Organic Process Research & Development. 16 (12), 2031-2035 (2012).
- Zhi, Y., Yan, L., Chuan, Y., Wei-ke, S. Continuous flow reactor for Balz-Schiemann reaction: a new procedure for the preparation of aromatic fluorides. Tetrahedron Letters. 54 (10), 1261-1263 (2013).
- Li, B., Steven, G. Development of flow processes for the syntheses of N-aryl pyrazoles and diethyl cyclopropane-cis-1,2-dicarboxylate. Acs Symposium. 1181 (14), 383-402 (2014).
- Zhiqun, Y., Hei, D., Xiaoxuan, X., Jiming, L., Weike, S. Continuous-Flow diazotization for efficient synthesis of Methyl 2-(Chlorosulfonyl)benzoate: An example of inhibiting parallel side reactions. Organic Process Research & Development. 20 (12), 2116-2123 (2016).
- Jiming, L., et al. Continuous-flow double diazotization for the synthesis of m-difluorobenzene via Balz-Schiemann reaction. Journal of Flow Chemistry. 10 (4), 589-596 (2020).
- Zhiqun, Y., Yanwen, L., Chuanming, Y. A Continuous kilogram-scale process for the manufacture of o-Difluorobenzene. Organic Process Research & Development. 16 (10), 1669-1672 (2012).
- Hathaniel, H. P., Timothyl, J. S., Stephen, L. B. Rapid synthesis of aryl fluorides in continuous flow through the Balz-Schiemann reaction. Angewandte Chemie International Edition. 55 (39), 11907-11911 (2016).
- David, R. S., François, L., William, J. M., John, R. N. An improved Balz-Schiemann reaction enabled by ionic liquids and continuous processing. Tetrahedron. 75 (32), 4261-4265 (2019).
- He, G., Wang, D., Liang, C., Chen, H. Theoretical study on thermal safety of preparing fluorobenzene by the Balz-Schiemann reaction and fluorodenitration reaction. Journal of Chemical Health & Safety. 20 (1), 30-34 (2013).
- Schotten, C., Leprevost, S. K., Yong, L. M., Hughes, C. E., Browne, D. L. Comparison of the thermal stabilities of diazonium salts and their corresponding triazenes. Organic Process Research & Development. 24 (10), 2336-2341 (2020).
- Sharma, Y., Nikam, A. V., Kulkarni, A. A. Telescoped sequence of exothermic and endothermic reactions in multistep flow synthesis. Organic Process Research & Development. 23 (2), 170-176 (2018).
