Summary
この研究の目的は、肝線維症の早期診断のための新しい3次元デジタルモデルを開発することでした、 患者の肝臓の各ボクセルの硬さを含むため、さまざまな線維症段階での患者の肝臓の分布比を計算するために使用できます。
Abstract
肝線維症は肝硬変の初期段階であり、この疾患の検出と評価にこれ以上の非侵襲的で便利な方法はありません。磁気共鳴エラストグラフィ(MRE)に基づく肝硬さマップ(LSM)は順調に進んでいますが、手作業による焦点決定、関心領域(ROI)の手動選択、構造情報のない不連続なLSMデータなど、克服すべき限界がまだいくつかあり、肝臓全体を評価することはできません。本研究では、MREに基づく肝線維症の早期診断のための新しい3次元(3D)デジタルモデルを提案する。
MREは、磁気共鳴画像法(MRI)を使用して、人間とコンピューターの相互作用を通じてスキャン部位の肝臓の硬さを測定する非侵襲的イメージング技術です。研究は、MREによって得られたLSMと肝線維症の程度との間に有意な正の相関関係があることを示しました。しかし、臨床目的のためには、肝線維症の程度を包括的かつ正確に定量化することが必要である。これに対処するために、本研究では、3D肝組織画像とMREインジケーターのアライメントによって得られる各肝ボクセルの3D硬さ体積を指す肝硬さ分布(LSD)の概念が提案されました。これは、肝線維症の診断と治療のためのより効果的な臨床ツールを提供します。
Introduction
肝線維症とは、通常、肝障害または疾患の結果として、肝臓に過剰な瘢痕組織が形成されることを指します1,2,3,4。慢性肝障害の結果として頻繁に発生し、慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、アルコール性肝疾患などの肝疾患と一般的に関連しています。治療せずに放置すると、肝線維症は肝硬変に進行する可能性があり、重大な罹患率と死亡率に関連する生命を脅かす可能性のある状態です。
この分野では、肝線維症の病因の根底にある細胞および分子メカニズムを解明し、患者の転帰を改善するための新しい診断および治療戦略を開発することを目的として、活発な研究が行われています。もう一つの目的は、肝線維症期の非侵襲的検出であり、これは疾患の診断、治療法の選択、予後評価に直結する重要な側面である。肝線維症の正確な診断とモニタリングの重要性にもかかわらず、肝生検などの従来の診断方法は侵襲的であり、重大なリスクを伴います。対照的に、磁気共鳴エラストグラフィ5,6(MRE)は、肝硬直を定量化することにより、肝線維症の診断とモニタリングの可能性を実証した有望な非侵襲的イメージング技術です。
近年、肝線維症の診断におけるMREの精度と信頼性、および従来の診断方法に対する潜在的な利点を評価することに焦点を当てた重要な研究が行われています。MREの肝硬直指標は、米国食品医薬品局(FDA)から臨床診断の承認を受けており、臨床現場では病理学的結果との広範な比較分析が行われています。結果は、MREによって生成された剛性マップが、肝線維症のさまざまな段階と強い正の相関を示すことを示しています7,8,9,10,11,12。しかし、肝構造画像とMREを照合し、肝硬さ分布(LSD)を定量的に解析し、患者の肝線維化の進行を正確に評価・追跡する研究は、これまであまり進んでいません。
本研究では、医用画像群解析技術13,14,15を導入し、MREが生成した3D空間の硬さマップと肝臓構造画像を正確に位置合わせし、肝臓全体の各ボクセルの肝硬さ値を算出することを可能にした。LSDの3Dデジタルモデルに基づいて、患者固有の肝線維症の病期分類の正確な分布を計算し、評価することができます。これは、初期段階の肝線維症の正確な定量的診断のための強固な基盤を築きます。
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
この研究では、3DデジタルLSDモデリングを利用して、臨床的に肝線維症が確認された典型的な患者の肝臓を再建しました。患者は、中国・北京の有名な肝疾患治療機関「You An Hospital」から募集され、同意を得た上で定期的な上腹部磁気共鳴画像法(MRI)とMRE画像検査を受けました。病理学的検査により肝線維症の病期分類が確認され、明らかな臨床症状がないことから、本研究の症例研究が早期肝線維症患者の診断に適用可能であり、臨床的価値が高いことから、本研究法を症例研究対象として選択した。この論文では、この患者の肝臓と健康な肝臓の定量的比較も行っています。この研究で使用したソフトウェアツールは、 材料表に記載されています。
1. データ収集と準備
注:パラメータの違いは、研究方法の影響を受けません。
- MRIスキャン戦略
注:この研究では、GE製の磁気共鳴画像法(MRI)デバイスを使用した臨床画像から得られた実際のDICOMデータを使用しました。データの内容には、IDEAL(反復的分解による水と脂肪のエコー非対称性と最小二乗推定)、水脂肪分離イメージング、および磁気共鳴エラストグラフィ(MRE)イメージングが含まれます。- IDEALデータの水平解像度が256ピクセル×256ピクセル、ピクセル間隔1.5625mm、スライスの厚さが10mmであることを確認します。
注:スキャン戦略はさらに最適化できますが、この研究で採用された方法論は、より高精度の医用画像に適用できます。
- IDEALデータの水平解像度が256ピクセル×256ピクセル、ピクセル間隔1.5625mm、スライスの厚さが10mmであることを確認します。
- すべてのシーケンスのフォルダーの名前を変更します。
注:装置からエクスポートされたDICOMデータは配列名を明示的に提供しないため、前処理段階では、後の分析と処理を容易にするために、各配列に明示的な名前を追加する必要があります。- すべてのDICOMデータをカスタマイズされた作業ディレクトリにコピーします。
- MATLAB の作業ディレクトリ内のデータを含むディレクトリに移動します。
- Description_Name 関数を実行して、各シーケンスのフォルダーにわかりやすい名前を追加します。
- 名前変更前と変更後の比較については、 図 1 を参照してください。各画像シーケンスフォルダーに説明名を追加して、さまざまな分析目的に必要な画像シーケンスの識別を容易にします。
- IDEALの画像をすばやく確認します。
- IDEALを使用してイメージングするために別々のフォルダに保存されていた、同相相、外相相、水相、脂肪相など、さまざまな相のフォルダのディレクトリを変更します。
- 関数 Slice_View を実行して、各フェーズの衝撃シーケンスを表示します。
- MRI-IDEALシーケンスのインタラクティブ・グラフィック・ユーザー・インターフェース(GUI)の画像については、 図2 を参照してください。GUIの下部にあるスクロールバーを使用して、さまざまなシーケンスをすばやく参照できます。
- MRI-IDEAL のアウトフェーズ シーケンスは、肝組織の境界をより明確に記述するためのMRIシーケンスのタイプとして使用します。
注:以下の操作では、IDEALのアウトフェーズシーケンスを使用して肝臓の3D領域を描写することに焦点を当てます。
2.肝臓の3D領域を抽出します
注:肝臓の3D領域にある個々のボクセルはLSDの空間キャリアとして機能し、各ボクセルの剛性値はMREから導き出されます。肝組織の3D領域を抽出することは、融合前に必要なステップです。深層学習は、このタスクをより効率的に達成するために使用できますが、この研究の焦点ではありません。したがって、成熟したソフトウェアツール(MIMICSなど)は、肝臓組織の3D領域を抽出するためにここでも使用されています。
- MIMICSソフトウェアを起動するには、[ 新しいプロジェクト ]を選択し、次のダイアログボックスで、IDEALの位相外像を含むフォルダに移動します。 NEXT | Convert ボタンをクリックして続行し、シーケンス編集状態に入ります。
- 空のマスクを作成するには、右側にある [マスク] ダイアログ ボックスの [新規] ボタンをクリックし、最大しきい値を選択します。
- すべての水平ビューで肝臓の領域を区切るには、[セグメント] ラベルの下にある [マスクの編集 ] ツールを使用します。
- 肝臓の3D空間部分を生成するには、描写された肝臓マスクを選択し、[ マスクからパーツを計算 ]ボタンをクリックします。抽出された肝臓の3D領域を 図3に示します。
- [ファイル] |エクスポート |Dicomコマンドを選択します。ポップアップダイアログボックスで、肝臓マスクを選択し、ファイルパスとファイル名を設定し、 OK ボタンをクリックして、肝臓の3D領域の指定したDICOMファイルへのエクスポートを完了します。
3. 肝臓の硬さマップシーケンス
注:早期線維症患者のMRE剛性範囲は、通常8kpa未満です。これを表示するには、「SE27_ST8K_(Pa)」というラベルの付いたシーケンス画像を選択する必要があります。
- ディレクトリを、肝臓の硬さマップシーケンスを含む「SE27_ST8K_(Pa)」のフォルダに変更します。
- 各剛性マップを参照するには、MATLAB のワークスペースで関数 MRE_show を実行し、関数の引数は指定されたパスにあるファイル名です。
- 図 4 に示す肝臓の硬さマップは、512 ピクセル x 512 ピクセル x 3 マトリックスのデータ構造を持つ RGB トゥルーカラー画像であり、各ピクセル ポイントには 3 つの原色 RBG を表す 3 つの値があります。左側のカラーバーには、さまざまな色のピクセルの対応する剛性値が表示されます。各ピクセルの正確な剛性を、それぞれの相関関係を使用して計算します。
- 図4の補足情報には、配列の説明、スキャン位置、時間、患者情報、画像パラメータなどのデータが含まれています。これらのデータ、特に画像パラメータを使用して、MRE配列とIDEAL配列の間の空間的関係を確立します。
4.3D-肝臓のこわばり分布の体積
注: 3D 肝臓の硬さボリュームの各ボクセルは、 図 4 の各ピクセルの硬さの値から導出された、3D 肝臓領域の対応するボクセルの硬さの値を表します。図 3 の 3D 肝臓領域を 図 4 の硬さマップに合わせることで、各ボクセルの硬さの値を抽出し、3D 肝臓の硬さボリュームを生成できます。
- 図 3 に示す 3D 肝臓領域と図 4 の肝臓硬さマップを入力パラメーターとして関数 LSD_Slice を呼び出し、図 5 に示すように、肝臓の硬さ分布の 3D-Volume を取得します。
- 肝臓の各層の剛性マップを表示するには、 図5に示すGUIの下のスクロールバーをドラッグします。
注: ただし、図4とは異なり、ここでは肝臓組織のみが正確に保持されます。 - GUIの右上隅にあるアイコン(図5)で、ズームイン、ズームアウト、グローバルビューへの復帰、選択したピクセルの座標のマークなどを確認します。
注:デフォルトのカラーバーは「jet」のカラーマップで、青から赤までの対応する値(単位kpa)が低いものから高いものまであります。 - LSD_Sliceと同じ入力でLSD_Volume関数を実行すると、図6に示すように、3D肝臓LSDの空間分布が得られます。LSDの3Dボリュームを任意の視点から表示するには、マウスの左ボタンを押しながら画面をドラッグします(図6)。
5. LSDの定量分析
注:この研究の重要な定量分析の焦点は、患者の肝臓におけるLSDボクセルのさまざまな段階の割合を提供することです。 図6 は、患者の肝線維症の分布が異なる空間位置で不均一であることを示しています。臨床症状がまだ明らかでない理由は、主に肝臓組織のかなりの割合が正常な段階にあるためです。そのため、患者さんと健常者の違いを正確に定量化する必要があります。これは、本研究の重要な定量的概念である。
- 図 7 に示すように、肝線維症のさまざまな段階の硬さ値の数値範囲を決定します。
- 図6に示すLSDの3Dボリュームの入力パラメータを使用してHepatic_Fibrosis関数を呼び出すことにより、さまざまな線維症段階における患者の肝臓ボクセル全体の分布を計算します(図8)。
- 同じ手順を使用して、完全に健康な肝臓の結果を計算し、上記の典型的な肝線維症患者と比較します(図9)。
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
DICOMファイルの Description_Name フィールドの情報を利用することにより、元のMRIフォルダの名前を変更して、イメージンググループでの分析プロセス中に必要なイメージングシーケンスの迅速な局在化を容易にすることができます。MRI-IDEALアウトフェーズシーケンスは、肝組織の境界をより明確に記述するために使用されるタイプのMRIシーケンスです。これは、MRI-IDEALの位相がずれたシーケンスが、特定の画像処理技術によって異なる組織の磁化強度と角度をより適切に区別できるためです。
MRI-IDEALの逆位相シーケンスは、グラジエントエコーシーケンス(GRE)を使用して画像を生成し、画像取得中に逆位相制御を利用することで機能します。これにより、イメージング中の組織間の磁場の不均一性が低減され、組織構造の画像の解像度とコントラストが向上します。さらに、MRI-IDEALのアウトフェーズシーケンスは、脂肪シグナルを抑制することもできるため、イメージングにおける脂肪の干渉を低減し、隣接する組織構造をより適切に表示することができます。要約すると、MRI-IDEALの位相外相シーケンスは、磁場制御や脂肪シグナル抑制などの技術を使用することで、画像の解像度とコントラストを向上させ、より明確な組織境界をもたらすことができます。
深層学習ツールを使って肝臓の3D解剖学的構造を抽出することができますが、この方法にはある程度の機械学習誤差があります。この研究の焦点は、肝線維症の正確な定量化です。そのため、MIMICSツールを使用して3D肝組織領域を抽出し、専門家の経験と組み合わせて、比較的正確な肝組織領域を抽出しました。
MRE剛性マップは、上腹部の各水平スキャン内のさまざまな空間位置のせん断剛性を表示できます。この研究は、肝線維症の初期段階に焦点を当てました。したがって、数値範囲は0〜8kPaであった。 図4 は、GEデバイスのMRE-Liver Stiffness Mapの標準バージョンであり、剛性マップが含まれていますが、肝臓の解剖学的構造を区別することは困難です。この研究の中核となる革新は、MRE-肝臓硬さマップを 図3に示す肝臓の解剖学的構造に合わせることによって達成された正確な定量化です。
図5 は肝臓の正確な硬さマップを提供し、医師と患者は漠然とした感覚ではなく、早期肝線維症病変の位置と大きさを正確に理解することができます。これにより、さらなる数値定量分析への道が開かれます。
図6 は、3D空間の水平軸に沿ってスキャンされた各肝臓層の剛性マップを再構成することによって得られます。図 6 は、 図 5 の 3D バージョンです。3D空間では、患者の肝線維症の程度と位置をより明確に識別できます。
MRE硬直と病理学的検査結果を比較、分析、および研究した結果は、他の場所で見つけることができます9。患者における肝線維症の病期の数値分布をさらに定量化するために、 図7 に、以前の研究結果に基づいて、この研究で使用されたさまざまな病期の硬さ間隔の範囲を示します。
図7に示した肝線維症のさまざまな段階の硬さの数値範囲に従って、患者のさまざまな段階における肝臓3Dボクセルの特定の割合を計算することができます。この計算は、図6に示す3D LSDのデータに基づいています。したがって、図8は、患者の肝線維症の定量的結果を示しており、肝線維症のさまざまな段階に該当する患者の肝臓の割合を示しています。
図 8に示した結果に基づいて、 図9に示すように、本研究で研究した方法の定量的効果を示すために、比較として健康な肝臓のデータを計算しました。両者の正確な定量化の違いを可視化することができます。この研究パラダイムに基づいて、今後の研究では、健康な肝臓のLSDと初期段階の肝線維症の定量的分類についてさらに調査を行います。
図1:すべてのMRIシーケンスの説明名。 MRIスキャンシーケンスのフォルダ名を示します。 この図の拡大版をご覧になるには、ここをクリックしてください。
図2:各IDEAL相シーケンスのスライスのグラフィックユーザーインターフェース。 MRI-IDEALの閲覧例。MRI-IDEALは、特に脂肪と水分の分離が重要な場合に、MRI画像の品質と解釈可能性を向上させる強力なツールです。 この図の拡大版をご覧になるには、ここをクリックしてください。
図3:肝臓の抽出された3D領域。 肝臓の構造画像に基づいて、肝臓の 3D 空間範囲を表示します。 この図の拡大版をご覧になるには、ここをクリックしてください。
図4:肝臓の硬さマップ。 MRE-肝臓剛性マップの標準バージョン。 この図の拡大版をご覧になるには、ここをクリックしてください。
図5:肝臓の硬さ分布のスライス。 肝臓に属する正確な剛性マップ。 この図の拡大版をご覧になるには、ここをクリックしてください。
図6:肝臓の硬さ分布の3Dボリューム。 これは、 図 5 の 3D バージョンです。 この図の拡大版をご覧になるには、ここをクリックしてください。
図7:肝線維症のさまざまな段階。 これまでの研究結果に基づいて、この研究で使用した各段階の剛性間隔の範囲のリスト。 この図の拡大版をご覧になるには、ここをクリックしてください。
図8:各段階の肝硬さ分布。 患者の肝線維症の定量的結果は、肝線維症のさまざまな段階に分類される患者の肝臓の割合を示します。略語:LSD = 肝硬直分布。 この図の拡大版をご覧になるには、ここをクリックしてください。
図9:肝臓の硬さ分布の比較。 健康な肝臓と早期肝線維症の患者との詳細な定量的比較。略語:LSD = 肝硬直分布。 この図の拡大版をご覧になるには、ここをクリックしてください。
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
臨床現場では、初期段階の肝線維症患者の状態を正確に定量化して追跡することは困難です。 図9 に示す比較は、健康な肝臓と比較した患者の肝線維症の程度を完全に反映しています。もちろん、この数値は、治療効果の評価に使用される、患者の2つの異なる期間間の比較にもなり得ます。この正確な定量化法は、この研究の中核をなす重要なステップです。さらに、図 5 および 図6 に示すLSDの3D体積の計算方法は、患者の肝臓における線維化病変の空間的位置と大きさを正確に特定することができ、初期段階の肝線維症の正確な診断のための確固たる定量的基盤を提供する。また、3Dデジタルモデルを使用して、正確にガイドされた肝臓穿刺の科学的サポートを提供することもできます。
この研究は、3D LSDの概念と、肝線維症のさまざまな段階におけるその正確な定量化を提案しています。その結果、この手法により、早期肝線維症患者の疾患進行を効果的に定量的に評価できることが示されました。さらなる改善と進化には、MREスキャンのスキャン精度、特に水平スキャン間隔の改善が含まれます。肝臓磁気共鳴構造画像の画像精度の向上。肝臓の3D領域の迅速な抽出を支援するディープラーニング技術の導入。健康な肝臓のLSDデータをさらに蓄積し、診断比較のベースラインを確立する。また、肝線維症の各段階についてより多くの患者データを蓄積し、より正確な分類基準を開発します。
本研究で提案する方法は、3D LSDに基づいて早期肝線維症を定量的に病期分類することができますが、疾患発症の根本的なメカニズムには対処していません2。機器やスキャン方法が異なると、結果に一貫性がなくなる可能性があります。より標準化された普遍的な計算プロトコルの開発は依然として困難です。
肝線維症の従来の侵襲的診断方法と比較して、この論文で提示された研究には、次の顕著な利点があります。まず、定期的な上腹部MRIとMREはどちらも非侵襲的です。第二に、3D LSDは、3D空間で肝線維症病変のサイズと位置を正確に特徴付けることができます。第三に、定量的結果により、臨床医は肝線維症のさまざまな段階における肝ボクセルの割合を明確に理解することができます。最後に、この研究は、肝組織構造とMRE剛性マップの正確な位置合わせを達成し、臨床医が構造画像から硬さ値をインデックス化したり、 その逆を行ったりして、硬さマップ内の病変から肝臓組織の空間的位置をインデックス化できるようにしました。このアプローチは、早期肝線維症の正確な定量化に非常に役立ちます。
MRI-IDEAL技術は、複数のエコー時間でMRI画像を取得することで機能し、異なる共振周波数を利用して水と脂肪の信号を分離することができます。この分離は、画像の各ピクセルにおける水分と脂肪の相対的な比率を計算する反復分解プロセスによって実現されます。得られた画像は、肥満、糖尿病、肝疾患などの状態の診断と監視に役立つ体脂肪の分布と量に関する貴重な情報を臨床医に提供することができます。
本研究で提案する定量的手法は、早期肝線維症の定量的診断だけでなく、中期・後期肝硬変の診断にも適用可能である。また、肝線維症または肝硬変の患者を除外するためのグループ化およびスクリーニング技術として、またさまざまなタイプの肝硬変の予後ツールとしても使用できます。3D LSDは、正確な肝臓穿刺や手術のためのナビゲーションツールとしても使用できます。
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
本研究の 材料表 に記載されている肝線維症定量化のためのソフトウェアツールである HepaticFibrosis V1.0は、Beijing Intelligent Entropy Science & Technology Co Ltd.のソフトウェアツールです。本ソフトウェアツールの知的財産権は当社に帰属します。
Acknowledgments
この出版物は、国家中医薬管理局が主催する第5回全国漢方薬臨床優秀人材研究プログラムの支援を受けました。公式ネットワークリンクは「http://www.natcm.gov.cn/renjiaosi/zhengcewenjian/2021-11-04/23082.html.'
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| MATLAB | MathWorks | 2022B | Computing and visualization |
| Mimics | Materialise | Mimics Research V20 | Model format transformation |
| Tools for 3D_LSD | Intelligent Entropy | HepaticFibrosis V1.0 | Beijing Intelligent Entropy Science & Technology Co Ltd. Modeling for CT/MRI fusion |
References
- Henderson, N. C., Rieder, F., Wynn, T. A. Fibrosis: from mechanisms to medicines. Nature. 587 (7835), 555-566 (2020).
- Parola, M., Pinzani, M. Liver fibrosis: Pathophysiology, pathogenetic targets and clinical issues. Molecular Aspects of Medicine. 65, 37-55 (2019).
- Ramachandran, P., et al. Resolving the fibrotic niche of human liver cirrhosis at single-cell level. Nature. 575 (7783), 512-518 (2019).
- Stefan, N., Häring, H. -U., Cusi, K. Non-alcoholic fatty liver disease: causes, diagnosis, cardiometabolic consequences, and treatment strategies. The Lancet. Diabetes & Endocrinology. 7 (4), 313-324 (2019).
- Castera, L., Friedrich-Rust, M., Loomba, R. Noninvasive assessment of liver disease in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 156 (5), 1264.e4-1281.e4 (2019).
- Godoy-Matos, A. F., Silva Júnior, W. S., Valerio, C. M. NAFLD as a continuum: from obesity to metabolic syndrome and diabetes. Diabetology & Metabolic Syndrome. 12 (1), 1-20 (2020).
- Venkatesh, S. K., Xu, S., Tai, D., Yu, H., Wee, A. Correlation of MR elastography with morphometric quantification of liver fibrosis (Fibro-C-Index) in chronic hepatitis B. Magnetic Resonance in Medicine. 72 (4), 1123-1129 (2014).
- Yin, M., et al. Assessment of hepatic fibrosis with magnetic resonance elastography. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 5 (10), 1207-1213 (2007).
- Venkatesh, S. K., Wang, G., Lim, S. G., Wee, A. Magnetic resonance elastography for the detection and staging of liver fibrosis in chronic hepatitis B. European Radiology. 24, 70-78 (2014).
- Ichikawa, S., et al. Magnetic resonance elastography for staging liver fibrosis in chronic hepatitis C. Magnetic Resonance in Medical Sciences. 11 (4), 291-297 (2012).
- Chen, J., et al. Early detection of nonalcoholic steatohepatitis in patients with nonalcoholic fatty liver disease by using MR elastography. Radiology. 259 (3), 749-756 (2011).
- Singh, S., et al. Diagnostic performance of magnetic resonance elastography in staging liver fibrosis: a systematic review and meta-analysis of individual participant data. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 13 (3), 440.e6-451.e6 (2015).
- Ferro, M., et al. Radiomics in prostate cancer: an up-to-date review. Therapeutic Advances in Urology. 14, 17562872221109020 (2022).
- Nam, D., Chapiro, J., Paradis, V., Seraphin, T. P., Kather, J. N. Artificial intelligence in liver diseases: Improving diagnostics, prognostics and response prediction. JHEP Reports. 4 (4), 100443 (2022).
- Wu, Y. -J., Wu, F. -Z., Yang, S. -C., Tang, E. -K., Liang, C. -H. Radiomics in early lung cancer diagnosis: from diagnosis to clinical decision support and education. Diagnostics. 12 (5), 1064 (2022).
