Возбудимости нервных оценки в вызванной химиотерапией Нейротоксичность

Summary

Этот абстрактный описывает новый метод для оценки развития нейротоксичности у больных, получавших химиотерапии. В то время как традиционные методы оценки ограничены в своей способности обнаруживать ранние изменения в нервных функций, методов возбудимости нервных обеспечить раннее выявление больных с риском тяжелой нейротоксичности и понимания патофизиологии.

Abstract

Chemotherapy-induced neurotoxicity is a serious consequence of cancer treatment, which occurs with some of the most commonly used chemotherapies^1,2. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy produces symptoms of numbness and paraesthesia in the limbs and may progress to difficulties with fine motor skills and walking, leading to functional impairment. In addition to producing troubling symptoms, chemotherapy-induced neuropathy may limit treatment success leading to dose reduction or early cessation of treatment. Neuropathic symptoms may persist long-term, leaving permanent nerve damage in patients with an otherwise good prognosis³. As chemotherapy is utilised more often as a preventative measure, and survival rates increase, the importance of long-lasting and significant neurotoxicity will increase.

There are no established neuroprotective or treatment options and a lack of sensitive assessment methods. Appropriate assessment of neurotoxicity will be critical as a prognostic factor and as suitable endpoints for future trials of neuroprotective agents. Current methods to assess the severity of chemotherapy-induced neuropathy utilise clinician-based grading scales which have been demonstrated to lack sensitivity to change and inter-observer objectivity⁴. Conventional nerve conduction studies provide information about compound action potential amplitude and conduction velocity, which are relatively non-specific measures and do not provide insight into ion channel function or resting membrane potential. Accordingly, prior studies have demonstrated that conventional nerve conduction studies are not sensitive to early change in chemotherapy-induced neurotoxicity^4-6. In comparison, nerve excitability studies utilize threshold tracking techniques which have been developed to enable assessment of ion channels, pumps and exchangers in vivo in large myelinated human axons^7-9.

Nerve excitability techniques have been established as a tool to examine the development and severity of chemotherapy-induced neurotoxicity^10-13. Comprising a number of excitability parameters, nerve excitability studies can be used to assess acute neurotoxicity arising immediately following infusion and the development of chronic, cumulative neurotoxicity. Nerve excitability techniques are feasible in the clinical setting, with each test requiring only 5 -10 minutes to complete. Nerve excitability equipment is readily commercially available, and a portable system has been devised so that patients can be tested in situ in the infusion centre setting. In addition, these techniques can be adapted for use in multiple chemotherapies.

In patients treated with the chemotherapy oxaliplatin, primarily utilised for colorectal cancer, nerve excitability techniques provide a method to identify patients at-risk for neurotoxicity prior to the onset of chronic neuropathy. Nerve excitability studies have revealed the development of an acute Na⁺ channelopathy in motor and sensory axons^10-13. Importantly, patients who demonstrated changes in excitability in early treatment were subsequently more likely to develop moderate to severe neurotoxicity¹¹. However, across treatment, striking longitudinal changes were identified only in sensory axons which were able to predict clinical neurological outcome in 80% of patients¹⁰. These changes demonstrated a different pattern to those seen acutely following oxaliplatin infusion, and most likely reflect the development of significant axonal damage and membrane potential change in sensory nerves which develops longitudinally during oxaliplatin treatment¹⁰. Significant abnormalities developed during early treatment, prior to any reduction in conventional measures of nerve function, suggesting that excitability parameters may provide a sensitive biomarker.

Protocol

1. Подготовка пациента Пациенты называют из отдела медицинской онкологии для базового возбудимости нервных тестирования до начала на химиотерапию. Пациент пригодности для возбудимость тестирования должны быть определены. Пациенты должны быть исключены, если они имеют в анамнезе или базовые нейрофизиологические доказательства периферическая невропатия, ранее получавших нейротоксическое химиотерапии или есть какие-то противопоказания для возбудимость тестирования. 2. Аксонального процедуры Возбудимость Проведение сенсорной и моторной возбудимостью протоколов на срединный нерв, с помощью полуавтоматической системы компьютеризированного QTracS (Институт неврологии, королева площади, Великобритания), изолированной линейной биполярной постоянного тока стимулятор (Digitimer, Welwyn Garden City, Великобритания) и усилителя ( Sapphire IIA, Medelec, Великобритания). Подготовка поверхности кожи на запястье и предплечье с абразивным гелем или колодки уменьшить кожисопротивления, с последующим применением спиртом. Подготовьте место для записей, двигатель с неполяризуемых электродами, расположенными на мышцы живота похитителя pollicis Brevis и 4 см дистального электрода для записи соединения двигателя потенциалы действия (CMAPs). Подготовьте место для сенсорной записи – с помощью кольца электродами, помещенными в проксимальных и дистальных межфаланговых суставов для записи и электродов, соответственно, для записи соединения сенсорных потенциалов действия (CSAPs). Поместите электрохирургического нейтральной пластины земли в ладони, с проводящим гелем. Электрические помехи в настройки записи следует удалить как можно больше, используя Humbug 50/60 Гц Шум выпрямитель (Quest Scientific Instruments, Северный Ванкувер, Канада). Стимулирование срединного нерва в запястье. Стимуляция сайт должен быть выбран в качестве места низкий порог, используя перемещаемый биполярного электрода, а затем не рolarizable электрода. Анодный электрод должен быть помещен 10 см проксимальнее стимулирующий электрод на кости. Мониторинг температуры в месте раздражения на протяжении всего испытания и убедиться, что температура превышает 32 ° C. 3. Аксонального протоколы Возбудимость Запись стимул-реакция кривой постепенного увеличения стимула до реакции максимальна и не увеличивает стимул, когда интенсивность еще более возрастает. Целевая амплитуда порог слежения автоматически устанавливается на 30% -40% от максимальной амплитудой, соответствующей области крутому склону на стимул-реакция кривой. В соответствии с методом Босток и соавт., 1998, изменения в порогового тока, необходимое для достижения целевого амплитуда отслеживаются онлайн. Запись нескольких параметров возбудимости, в том числе порог электротон (TE), восстановление цикла (RC) и текущего порога (I / V) отношениякак описано в Kiernan и соавт., 2000 и Kiernan и соавт., 2001. Порог электротон оценивается по 100 мс подпороговых поляризационные токи, с поляризационным текущий набор в пределах ± 40% порогового контроля (рис. 1). Изменение порогового тока, необходимые для поддержания амплитуды целевой ответа после как де-и гипер-поляризация записывается. Порог электротон дается оценка межузловых проводимости и мембранного потенциала, с ответами в гиперполяризующих направлении в конце поляризующего импульса (90-100 мс) тесно связан с мембранным потенциалом. Восстановление цикла оценивали с помощью парного импульса парадигмы (рис. 2), с начальным сверхпиковым стимул кондиционирования следуют через разные промежутки на тестовый стимул (от 2,5 мс до 200 мс). После сверхпиковым стимул, труднее для создания последующих ответов, называется «огнеупорность», что отражает инактивации напряжения гated Na +-каналов. После рефрактерный период, в течение содействие известный как superexcitability происходит. Текущий порог отношений оценивается с помощью поляризационного тока 200 мс, которые различаются по силе от +50% до 100% порога. 4. Оценка пациентов Используя эти методы, пациенты оценивали как остро и продольно по лечению химиотерапией. Для оценки острой нейротоксичности, пациенты возвращаются для последующей химиотерапией оценки в течение 48 часов с момента получения обращения. Для изучения хронической нейротоксичности, оценки, принятых до вливания химиотерапии по сравнению продольно по лечению циклов. В дополнение к аксонального тестирование возбудимости, обычной клинической классификации весы должны быть использованы для оценки вызванной химиотерапией нейротоксичности, в том числе Национальный институт рака – Common Criteria для неблагоприятных событий сенсорной невропатии подшкале, Общая оценка нейропатия и погладитьдиентом, сообщили результат оценки. 5. Анализ и интерпретация Для выявления острой нейротоксичности, сравнение результатов до и после химиотерапии. Для оценки развития продольных изменений в нервной функции, сравнение результатов по лечению. Основные параметры для оценки включают огнеупорность, superexcitability, протяженность порога изменение порога электротон (гиперполяризующих 90-100 мс), в дополнение к обычным параметрам, как максимальная амплитуда и время задержки. Для оценки общего изменения возбудимости параметры по лечению, композитный оценка возбудимости рассчитывается. Изменения в трех параметров – superexcitability, огнеупорность и порог электротон (гиперполяризующих 90-100 мс) – суммируется от начального до окончательного лечения, чтобы дать общий маркер изменения. 6. Представитель Результаты Примеры возбудимость приводит к погладитьдиентом получавших оксалиплатин предоставляются. Сразу после инфузии оксалиплатина, резкие изменения как в сенсорной и моторной возбудимостью разработки, указывающие на развитие функциональных Na + channelopathy 10 -13. Тем не менее, существенные изменения в нескольких параметров возбудимость постепенно развивается через оксалиплатин лечение только в сенсорных аксонов, с аксонов двигателя не влияет (рис. 3), что отражает широкое сенсорных аксонального повреждения и изменения мембранного потенциала. Эта модель соответствует клинические проявления симптомов при хроническом оксалиплатин-индуцированной нейротоксичности. Возбудимость изменения в сенсорной аксонов предшествует снижение максимальной амплитудой, как оценивали с помощью традиционных методов нервной проводимости, и показывают, что аксонального методы возбудимость может служить чувствительным инструментом оценки рано оксалиплатин-индуцированной нейротоксичности. Рисунок 1. </stРонг> Threshold электротон, изображающие сигналы в ответ на длительное подпороговых поляризующего тока (100 мс), с гиперполяризующих направлении построена в нижнем квадранте (синий) и деполяризующего направление укладывается в верхний квадрант (красный). Ниже стимул напряжения на генерацию порога срабатывания электротон. Рисунок 2. Восстановление цикла возбудимости, демонстрируя характерные последовательности возбудимость изменения после проведения импульса, с периодом снижения возбудимости (огнеупорность) до 3 мс после стимула сверхпиковым, после периода повышенной возбудимости (superexcitability) с максимумом на 5 -7 мс, а затем уменьшить возбудимость (subexcitability). Парных импульсов парадигма стимул протокол вставкой. ИнжирЮр 3. возбудимость изменения в сенсорной аксонов оксалиплатин пациентов, с базовой записи черным цветом и последующей обработки записей белого цвета, после 4-6 месяцев лечения оксалиплатина. Эти изменения, как считается, отражают широкое распространение аксонального повреждения и изменения мембранного потенциала. Картина возбудимость настройка в условиях онкологии показан слева. Нажмите здесь, чтобы увеличить изображение .

Discussion

Вызванной химиотерапией нейропатии является серьезным побочным эффектом лечения рака, которые могут повлиять на курс лечения и производят длительное пациента инвалидности. Существует недостаток чувствительной и объективной оценки мер по специально измерять нерва дисфункции у пациентов химиотерапия. Клинического развития аксонов методы возбудимость оказывает полезные и интеллектуального информации для оценки вызванной химиотерапией нейротоксичность. Предоставляя информацию о функции ионного канала, потенциал покоя и аксонального функцию мембраны, эти методы позволяют понимание патофизиологических процессов, лежащих в основе аксонального дисфункции у больных раком лечить с помощью химиотерапии. Кроме того, аксонального методы возбудимость было продемонстрировано, что возможно в клинической онкологии, и одного теста может быть завершена в течение 5-10 минут.

В оксалиплатин пациентов, аксонального методы обеспечивают возбудимостьчувствительный биомаркер, который позволяет раннего выявления пациентов с риском развития тяжелой нейротоксичности. По сравнению с обычными нервной проводимости исследований, которые идентифицируют оксалиплатин вызванной повреждением нервов только после аксонального потерь уже произошла, аксонального исследования возбудимости обеспечивает интеллектуальный маркеров дисфункции нерва до аксонального потери. Таким образом, аксонального исследования возбудимость могут быть использованы для оказания оценки функции нерва в ходе клинических испытаний потенциальных нейропротекторное стратегии, объективно определить эффективность нейропротекторного.

Materials

Equipment and Materials	Company
QTracS program	Digitimer, Institute of Neurology, Queen Square, UK
DS5 isolated linear bipolar constant current stimulator	Digitimer
Sapphire IIA Amplifier	Medelec
Humbug 50/60 Hz Noise eliminator	Quest Scientific Instruments
Non-polarizable electrodes	Unomedical
Electrosurgical neutral earth plate	Unomedical