Het ontwikkelen van Neuroimaging Fenotypes van de default-in PTSS: Integratie van de Resting State, werkgeheugen, en structurele Connectiviteit

Summary

This protocol describes the complementary neuroimaging techniques of resting state structural connectivity, task-induced deactivation, and structural connectivity analyses to examine the default network in post-traumatic stress disorder. The use of synergistic methods could potentially lead to improved diagnostics and assessments of severity, outcome, and other relevant clinical factors.

Abstract

Complementaire structurele en functionele neuroimaging technieken die worden gebruikt om de standaard modus Netwerk (DMN) onderzoeken zou kunnen verbeteren evaluaties van psychiatrische ziekte ernst en bieden toegevoegde geldigheid van de klinische diagnostische proces. Recente neuroimaging onderzoek suggereert dat DMN processen kunnen worden verstoord in een aantal stressgerelateerde psychiatrische ziekten, zoals posttraumatische stress-stoornis (PTSS).

Hoewel er geen specifieke DMN functies blijven in onderzoek, wordt algemeen gedacht te worden betrokken in introspectie en zelf-verwerking. Bij gezonde individuen vertoont het grootste activiteit tijdens perioden van rust, met minder activiteit waargenomen in de vorm deactivering, tijdens cognitieve taken, bijvoorbeeld werkgeheugen. Dit netwerk bestaat uit de mediale prefrontale cortex, posterior cingulate cortex / precuneus, laterale pariëtale cortex en de mediale temporale regio's.

Meerdere functionele en structurele verbeeldingng benaderingen zijn ontwikkeld om de DMN bestuderen. Deze hebben ongekende mogelijkheden om het begrip van de functie en dysfunctie van dit netwerk te bevorderen. Functionele benaderingen, zoals de evaluatie van de toestand van rust connectiviteit en-taak veroorzaakte deactivering, hebben uitstekende mogelijkheden om gerichte neurocognitieve en neuroaffective (functionele) diagnostische merkers te identificeren en kunnen ziekte ernst en prognose met grotere nauwkeurigheid of specificiteit te geven. Structurele benaderingen, zoals de evaluatie van morfometrie en connectiviteit, kunnen unieke markers van etiologie en lange termijn resultaten te bieden. Gecombineerd, functionele en structurele methoden leveren sterk multimodaal, complementaire en synergetische aanpak van valid-DMN gebaseerde beeldvorming fenotypes in stressgerelateerde psychiatrische stoornissen te ontwikkelen. Dit protocol is bedoeld om deze methoden te integreren om DMN structuur en functie te onderzoeken in PTSS, met betrekking bevindingen ziekte ernst en relevante klinische factoren.

Introduction

Neuroimaging is een instrument met ongekende mogelijkheden om diagnostische validiteit, ernst van de ziekte, prognose en behandeling respons in de neuropsychiatrie onderzoeken. Een breed scala van complementaire neuroimaging technieken is nu beschikbaar voor de structuur en functie van de belangrijkste systemen in de hersenen te karakteriseren, en om te helpen bij de identificatie van neuroimaging fenotypes in psychiatrische populaties. Van deze systemen is de standaard modus Netwerk (DMN) veel aandacht gekregen in de cognitieve en klinische neurowetenschappen literatuur in het afgelopen decennium.

De DMN is een zogenaamde "rusttoestand netwerk" dat de mediale prefrontale cortex (MPFC) als belangrijkste voorste knooppunt posterior cingulate cortex / precuneus (PCC) het beginsel achterste knoop, samen met de inferieure pariëtale cortex-laterale en omvat mediale temporale regio's. Ze belangrijk kenmerk van dit netwerk is dat het zijn hoogste activiteit vertoont tijdens perioden van rust, whilech optreedt terwijl onderwerpen zijn wakker en alert, maar niet betrokken zijn bij een specifieke taak; deze toestand van rust activiteit werd bedacht de "Default Mode" van de hersenfunctie ^1. Rusttoestand activiteit in het DMN ook zeer gesynchroniseerd, die wordt beschreven als rusttoestand functionele connectiviteit. De andere belangrijke eigenschap van de DMN is dat het aantoont verminderde activiteit tijdens periodes van verhoogde externe cognitieve eisen, die wordt waargenomen als taak-geïnduceerde deactivering tijdens functionele neuroimaging paradigma ^2,3. Er wordt verondersteld dat de balans tussen de interne (dwz de rusttoestand) en externe (dwz taak-gerelateerde activiteiten) eisen zijn nodig om gezond functioneren van de hersenen ^3-5 te houden.

De volgende paragrafen geven een kort overzicht van drie methoden om de DMN bestuderen: functionele connectiviteit en-taak in verband deactivering, gevolgd door structurele connectiviteit. Deze drie methoden zijn described als complementaire wijze om dit netwerk te karakteriseren in klinische monsters, zoals patiënten met post-traumatische stress-stoornis en verwante psychiatrische stoornissen.

Rusttoestand DMN functionele connectiviteit

Resting state functionele connectiviteit is sinds kort een gemeenschappelijke aanpak gebruikt om patronen van de uitgangswaarde hersenfunctie te evalueren in de afwezigheid van taakeisen. Functionele connectiviteit is een analytische methode die samenhang kwantificeert, of de mate van synchronie in bloed zuurstof niveau afhankelijk (BOLD) signaal in de tijd, tussen verschillende hersengebieden. Een groeiende hoeveelheid literatuur suggereert dat de typische patronen van DMN connectiviteit in klinische en at-risk populaties kunnen worden gewijzigd, en in het bijzonder die met eerdere blootstelling aan significante stress of trauma. De meest voorkomende bevinding is verlaagd DMN rusttoestand functionele connectiviteit in verband met PTSS ^6. Deze verminderde connectiviteit kan have directe klinische toepassingen, zoals verminderde DMN connectiviteit kan voorspellend voor degenen die PTSS na een acute stressor ⁷ kan ontwikkelen. Verminderde DMN functionele connectiviteit geïnterpreteerd kan worden op verschillende manieren, meestal dat het weerspiegelt slechte communicatie tussen cruciale hersengebieden die betrokken zijn bij zelf-verwerking, wat kan leiden tot een onvermogen om interne middelen te verschuiven van een basislijn DMN behandeling aan externe eisen. Dit netwerk verstoring kan kern klinische symptomen van psychiatrische aandoeningen zoals PTSS en andere stressgerelateerde psychiatrische stoornissen ⁸ uitleggen. Nader onderzoek naar de oorzaak van deze verstoringen is een belangrijk gebied voor toekomstig onderzoek.

Vanuit een meer algemeen perspectief, de voordelen van de behandeling van de functionele connectiviteit van de DMN bevatten relatief eenvoudige implementatie en een robuust patroon van resting state functionele connectiviteit in gezonde controles die zorgt voor een betrouwbare vergelijking ^9,10 </sinschrijven>. Daarom is deze werkwijze heeft de potentie om te ontwikkelen tot een gemakkelijk te implementeren en robuuste neuroimaging biomarker van stress-gerelateerde psychiatrische stoornissen die hoe de hersenfuncties informeert bij afwezigheid van specifieke taak eisen individuen met PTSS en andere stress-gerelateerde psychiatrische stoornissen.

Taak-Bijbehorende DMN deactivaties

Onderzoeken DMN respons tijdens werkgeheugen (WM) biedt een andere benadering van de functie en dysfunctie van dit netwerk dan rusttoestand synchroniteit onderzoeken. Deze aanpak, die een meer standaard methode van functionele magnetische resonantie (fMRI) weerspiegelt, geeft verschillende informatie over de reactie op taakeisen die klinische betekenis ¹¹ kan hebben. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat de deelnemers met PTSS vertonen verminderd WM werking en een grotere mate van DMN deactiveringen tijdens WM taken, wellicht als gevolg van verhoogde cognitieve inspanning ^12-15. Using WM als een fMRI uitdaging heeft verschillende voordelen. Zo betrouwbaar loskomt aantal belangrijke DMN gebieden van rust naar een actieve toestand. Meest relevant zijn voor PTSS en andere stressgerelateerde psychiatrische aandoeningen, WM taken betrouwbaar maak de MPFC, de grote voorste DMN knooppunt dat betrokken is in kritieke paden verstoord bij PTSS. Het is bekend dat de MPFC moduleert oplopende amygdala-activiteit, en waarschijnlijk speelt een cruciale rol bij vreesconditionering ^16. Evaluaties van MPFC activiteit kan ook een nuttige metrische in toekomstige klinische zorg. Bijvoorbeeld, in een eerdere studie van getraumatiseerde politiemensen, blootstelling psychotherapie verhoogde MPFC activiteit en verminderde amygdala activiteit tijdens traumatische geheugen ophalen. Deze neuroimaging veranderingen werden geassocieerd met een verminderde PSTD symptomen ^17. Deze vermelding van WM-geïnduceerde MPFC deactivering is slechts een voorbeeld van hoe neuroimaging metrieken worden toegepast op klinische populaties en verder onderzoekandere DMN componenten is waarschijnlijk een vruchtbaar gebied van toekomstig onderzoek.

In dit protocol wordt de n-back taak van het verbaal werkgeheugen gebruikt. De n-back taak wordt veel gebruikt in fMRI-onderzoek, en biedt betrouwbare activering van uitvoerende activering en default mode netwerk deactivering regio ^18,19. Deze taak omvat drie componenten, een 0-back brief vigilantietaak, de 2-back taak van het werkgeheugen en de basiswaarde in rusttoestand voor vergelijking. Tijdens de 0-back vigilantietaak, deelnemers reageren "ja" wanneer een vooraf bepaald doel medeklinker ("H" of "h") verscheen en "nee" voor andere medeklinkers behulp van een twee-knop reactie doos terwijl in de scanner. Zes 0-back controle blokken van 9 medeklinkers worden gepresenteerd tijdens deze taak. Tijdens de 2-rug zijn een aantal medeklinkers visueel voorgesteld voor elke 500 msec, met interstimulus interval van 2500 ms. Deelnemers maken een "ja" of "nee"respons na elke medeklinker gepresenteerd aan te geven of het hetzelfde is of verschillend van de medeklinker presenteerde twee eerder een reeks (bijv.., W, N, R, N, R, Q, r, q, N, W enz.. , met de juiste antwoorden vetgedrukt). Tijdens de 2-back, zes 45 sec reeks 15 medeklinkers worden gepresenteerd. Om succesvol uit te voeren moet de deelnemer een veeleisende cognitieve set die constant fonemisch buffering (dwz. Met medeklinkers in korte termijn geheugen), subvocal fonemisch repetitie (dwz. Herhalen medeklinkers zonder articuleren hardop) en uitvoerende coördinatie valt te handhaven. Zowel 0 – en 2-achterblokken de snelheid van presentatie is hetzelfde, 33% doelen worden in willekeurige plaatsen en activering wordt gerandomiseerd verbale codering bevorderen. Een 30 sec basiswaarde in rusttoestand met een crosshair fixatie punt wordt gepresenteerd voorafgaand aan elke 0-back block; Deze basislijn wordt gebruikt voor subsequent vergelijkingen van-taak in verband activiteit vergeleken met de uitgangswaarde tijdens data-analyses.

Samen genomen, de bestaande gegevens suggereren dat de karakterisering van-taak in verband DMN activiteit tijdens een verscheidenheid aan taken een belangrijke rol kunnen spelen in het klinisch gebruik van functionele DMN analyse. Er zijn nog andere voordelen aan het gebruik WM als een fMRI uitdaging in stressgerelateerde psychiatrische stoornissen. Net als bij rusttoestand connectiviteit, is er een duidelijk patroon van DMN deactiveringen tijdens WM bij gezonde personen, die vergelijkingen met klinische monsters vergemakkelijkt. WM is ook trauma neutraal, wat kan voorkomen triggering klinische PTSS-symptomen tijdens het scannen. Daarom is deze methode heeft ook het potentieel om te worden ontwikkeld tot een neuroimaging biomarker die weergeeft hoe de hersenen reageren op externe eisen aan stressgerelateerde psychiatrische stoornissen.

DMN Structurele Connectiviteit

Terwijl functionele beeldvorming is in staat om verandering te beschrijvens in de hersenen connectiviteit of activiteit in verband met blootstelling aan stress, functionele benaderingen niet de etiologie achter waargenomen veranderingen in de hersenen te beschrijven. Structurele beeldvormende technieken, zoals diffusion tensor imaging (DTI), zijn in staat om te meten en kwantificeren van de integriteit van de witte stof traktaten aansluiten hersengebieden. DTI is de meest voorkomende structurele neuroimaging aanpak en maatregelen integriteit witte stof op basis van de anisotrope (dwz directioneel) stroming van watermoleculen langs witte stof traktaten, als waterstromen overwegend langs witte stof traktaten (in vergelijking met over hen). Dit verschil in stroomrichting wordt uitgedrukt als fractionele anisotropie (FA). Lagere niveaus van FA wordt verondersteld om microstructurele veranderingen in de witte stof stukken die manifestaties van neuronale schade kan van diverse oorzaken, waaronder de gevolgen van spanningsblootstelling ⁴ weerspiegelen. Vanuit een netwerk perspectief, gecoördineerd hersenactiviteit (dwz resting state activiteit of coorneerde taakgerichte activiteit) moet vertrouwen op structurele verbindingen. Bij eerdere DMN bevindingen structurele schade vermindert de communicatie tussen DMN knooppunten leidt tot verminderde DMN functionele connectiviteit. Evenzo kan verhoogde patronen van deactivering microschade dat de aanwerving van grotere gebieden van de cortex vereist tijdens taak antwoord te geven. Relevante PTSD en DMN hebben verscheidene studies aangetoond verminderde FA in de cingulum bundel ^20,21, de witte stof stelsel die grote limbische structuren van de hersenen ²² verbindt. Het is waarschijnlijk dat meer precieze maatregelen gebruik te maken tractography (dwz die direct traceren witte stof traktaten op neuronaal niveau) in staat om specifiek toe te lichten welke witte stof vezels zijn betrokken bij netwerkstoring zal zijn. De voordelen DTI beeldvorming is dat het relatief gemakkelijk te verkrijgen aangezien er geen vereiste taken zijn de scanner.

In de following protocol, de functionele benaderingen van resting state functionele connectiviteit en kwantificering van taak-geïnduceerde deactiveringen worden gecombineerd met een onderzoek naar structurele connectiviteit via DTI, om DMN structuur en functie in kaart en relateren deze bevindingen ziekte ernst en relevante klinische factoren bij PTSS . We hebben eerder pasten deze benadering trauma blootgestelde gezonde volwassenen ^18,23 en vonden dat dit protocol verschaft een coherente methode om de DMN dat zich leent voor aanpassing aan de studie van PTSS en andere stress-gerelateerde psychiatrische aandoeningen karakteriseren.

Protocol

Aanmerking komende deelnemers ondertekenen geschreven, geïnformeerde toestemming voor deelname aan het onderzoeksproject. Onderzoek wordt uitgevoerd in overeenstemming met de institutionele, nationale en internationale richtlijnen voor het menselijk welzijn. 1. Deelnemer Screening en Diagnostiek Interviews Na informed consent, voeren diagnostische interviews om de diagnose van PTSS en ziekte ernst controleren. LET OP: Deze maatregelen omvatten de Structured Clinical Interview voo…

Representative Results

Representatieve resultaten zijn gebaseerd op gegevens die zijn verzameld met behulp van dezelfde imaging benadering in twee verschillende monsters van personen met een geschiedenis van jeugdtrauma en mishandeling, maar zonder PTSS 21,22. Resultaten uit resting state functionele connectiviteit analyses bleek een ruimtelijk patroon overeenstemming met de belangrijke knooppunten van de DMN (figuur 1) 1-3,8 waaronder de MPFC, PCC, hoekige gyrus / inferieure pariëtale lobule en middels…

Discussion

De twee meest kritische stappen voor een succesvolle implementatie van de neuroimaging-protocol worden nauwkeurig vastleggen rusttoestand en werkgeheugen effecten.

Conceptueel, de overname van rusttoestand beelden is eenvoudig. Omdat er geen taak uit te voeren, onderzoekers vaak hersenactiviteit beschrijven tijdens deze tijdperken als "rust." Echter, omdat dit gebied is relatief nieuw in vergelijking met andere gebieden van de neuroimaging ^1, is er geen expliciete consen…

Materials

Name of Material/ Equipment	Company	Catalog Number	Comments/Description
3T TIM TRIO	Siemens		3T MRI
MRI-compatible pulse oxymeter	Siemens	model # 07389567
Analysis of Functional Neuroimaging	NIH	http://afni.nimh.nih.gov/	Data analysis software package
Eprime	Psychology Software Tools, LLC	http://www.pstnet.com/eprime.cfm	Stimulus presentation software
Slicer	Brigham and Women's Hospital	http://www.slicer.org/	Probabilistic tractography software