Summary

げっ歯類での抑うつ症状を扇動、行動の変化と負の健康アウトカムのための予測不可能な慢性的な軽度のストレスプロトコル

Published: December 02, 2015
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Summary

The unpredictable chronic mild stress (UCMS) protocol is a validated method for studying behavioral and physiological changes associated with chronic stress and depressive symptoms. Eight weeks of imposition of the UCMS protocol induces behavioral changes and poor health outcomes in rodents of either gender.

Abstract

慢性の、未解決の応力が臨床的うつ病の発症の主要な危険因子です。ストレス誘発性うつ病の多くの前臨床モデルが報告されているが、予測不可能なchronic軽度のストレスは(UCMS)は、プロトコルは、無快感症、変更されたグルーミング行動などの一般的に臨床的鬱病に関連する行動症状を誘導するための確立された翻訳関連モデルであり、無力感を学びましたげっ歯類インチUCMSプロトコルはまた、生理的な誘導(E .G。、高コルチゾール血症、高血圧症)および神経学的臨床的うつ病に関連付けられている変更例えば、無快感症は、無力感を学びました)。重要なことは、UCMS誘発性抑うつ症状は、共通のSSRIと、慢性、急性ではない処理によって改善することができます。このように、UCMSプロトコルは、より極端なストレス要因を利用急性ストレスプロトコルまたはプロトコルよりも多くの利点を提供しています。私たちのプロトコルは、7明確なSTREに無作為化、日常のリスクを伴いますssors:湿った寝具、寝具の除去、ケージチルト、明/暗サイクルの変化、社会的ストレス、浅い水浴、および捕食者は/がにおいが聞こえます。 8週間、3-4時間、毎日これらの軽度のストレス因子にげっ歯類を施すことにより、我々は重要な行動の変化や心血管系への貧しい人々の健康の成果の両方を示しています。このアプローチは、同様に新たな可能性のある治療薬または介入戦略のテストのために、慢性ストレス誘発性のうつ病と関連し、神経学的行動、および生理的な変化の詳細な尋問を可能にします。

Introduction

うつ病の精神疾患は、現在、世界的に障害や病気の負担の主要な原因として認識さである複合体神経障害です。 NIMHは、アメリカ人の約12%が男性1対の影響を受け倍の多くの女性に、うつ病に罹患していると報告しています。米国だけでは、うつ病は、ドルの直接医療費を数十億を占め及び(利益を低下させ、生産性を失った)間接費で推定$ 193 billionより2。うつ病の症状は、無快感症、体重、睡眠サイクルの変化、身体活動や個人衛生の減少、絶望や罪悪感、および/または死または自殺の再発思考が含まれます。この十年間、疫学および臨床研究は、うつ病は、心臓血管疾患(CVD)の罹患率および死亡率3の独立したリスク因子であり、心血管病理のより重度の予後を予測する、を含むことを示していますかかわらず、明白なCVD 4の既往歴のtherosclerosis、高血圧、心筋梗塞、冠動脈疾患、。増加罹患率とうつ病の有害公衆衛生への影響にもかかわらず、この疾患の病因と関連する病態生理学は十分に理解されていないと、様々な要因例えば遺伝的、生物学的、および環境要素)に障害の不均一性はに臨床診断が困難になっています定義されています。

証拠は解決できない心理的ストレスがうつ病の病気を開発するための主要な要因であり、また、原因5,6軸視床下部-下垂体-副腎(HPA)の破壊および調節不全に一部、うつ病とCVDを結ぶ強力な病原因子であり得ることを示しています。 HPA軸の機能障害は、うつ病やいくつかのCVD危険因子の開発において観察された行動や生理的な変化に関連している主要なメカニズムであるなど、脂質異常症、肥満、糖尿病7。うつ病の複数の前臨床モデルは、臨床的うつ病の改変されたHPA軸活性特性のメカニズムを再現する試みで開発されてきました。このようなモデルは、動物における慢性及び急性ストレスに関連する行動、神経学的および生理学的変化を調査するための検証手段を提供します。疾患の動物モデルの妥当性は、モデルの設計と解剖学、神経生理学を再現する能力、およびヒト疾患において観察された行動の特徴の病因および進行の関連性に基づいています。また、(などのSSRIなど)の治療に前臨床応答は、臨床現場で観察されたものと同様の結果が得られるはず。

ストレス誘発性うつ病のいくつかの動物モデルは、現在、学習性無力感、早期の生活上のストレス、および社会的敗北ストレスとして、研究に利用されています。しかしながら、これらのモデルの各々は、固有の欠点を有していますそれは、彼らの翻訳効能8を軽減 。過去数十年の中では、予測できない慢性マイルドストレス(UCMS)プロトコルは、げっ歯類9におけるうつ病の病態生理学を研究するための最も翻訳関連モデルの一つとして浮上しています。このモデルは、ストレス要因への慢性曝露はストレス応答システムを破壊し、最終的には抑うつ障害の発症につながる基本的な概念に基づいています。 UCMSプロトコルの間、動物は、日常的に穏やかな環境的・社会的ストレス要因のランダム化された一連のにさらされています。人間の状況に、このモデルの妥当性を向上させる重要な要因は、ストレス要因の予測不可能性と制御不能の高いだけでなく、それらが導入される時間です。さらに、UCMSプロトコルではなく、人生の早い段階または積極的な物理的刺激に頼るので、軽度のストレス因子を使用しています。 UCMS暴露の期間にわたり、抑うつ行動が開発し、CLINに匹敵しますiCalの症状は、報酬(無快感症)、身体活動と調査行動(無力感と絶望)、コート状態の悪化と変更された性的行為10の変化に対する応答性を低下含みます。ほとんどすべての抑うつ症状の実証は、このモデルを使用して報告されており、研究では、これらの行動は、ストレスの停止後数週間持続することが実証されています。密接にヒトでのこれらの薬剤の臨床アクションと変数の有効性を反映治療的改善の類似した神経学的効果を示唆し、また、これらのUCMS誘発性うつ病の行動は徐々に慢性によって尊敬することができますが、特に抗うつ薬ではない急性、治療11,14- 18。ここでは、UCMSプロトコルの詳細な説明を報告し、マウスでの典型的な行動や血管転帰について説明します。

Protocol

以下で説明するすべての手順を見直し、ウェストバージニア大学健康科学センターの施設内動物管理使用委員会によって承認されています。 動物モデルの1選定注:UCMSモデルで最も一般的に使用される種は、スプラーグ・ドーリー、およびWistarラットおよびBALB / cJのマウスを含みます。他のマウスモデルは、限られた有効性を示した(DBA / 2、C57BL…

Representative Results

UCMS手順次の1週間のスケジュールの例を表1。毎週に示され、ストレッサーは歓呼を防止し、毎日ストレス負荷の予測不可能性を確保するために、無作為化しました。 行動のような抑うつの対策 UCMSの8週間後、彼らの非ストレス対照株に比べて慢性的にストレスを受けげっ歯類の両方の行動や生理的な結果に有意な変化がありました。 UCM…

Discussion

Extensive clinical and epidemiological evidence has indicated that chronic stress is one of the most potent precipitating factors for depression. Repeated exposure to stressors may potentiate individual vulnerability to depression and other neuropsychiatric disorders as a consequence of the psychological and physical demands within the body that accumulate over time. The use of validated preclinical animal models offers a valuable translational tool for studying depression and comorbid diseases. Firstly, an ideal animal …

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

This study was supported by the American Heart Association (IRG 14330015, PRE 16850005, PRE 20380386, EIA 0740129N), and the National Institutes of Health (RR 2865AR; P20 RR 016477).

Materials

Temporary animal cages with lids n/a n/a  Provided by your animal care facility
Rodent bedding n/a n/a  Provided by your animal care facility
Predator fur or urine n/a n/a  Provided by your animal care facility
Rodent cage drinking bottles n/a n/a  Provided by your animal care facility
1000 ml graduated cylinder variable variable This is optional.  Any container from which a known quantiity of water can be poured will be appropriate
Wooden blocks cut from 2×4 variable variable 8 inch sections are cut to facilitate cage tilt procedures
Soft paper towels n/a n/a  Provided by your institution
Small spray bottle  Walmart n/a  100-200 ml volume is sufficient, used for sucrose splash test
Medium (mice) or large (rats) plastic tubs for swim testing Walmart variable Should be of sufficient depth that the animals cannot touch bottom (e.g., 2 feet)

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Frisbee, J. C., Brooks, S. D., Stanley, S. C., d’Audiffret, A. C. An Unpredictable Chronic Mild Stress Protocol for Instigating Depressive Symptoms, Behavioral Changes and Negative Health Outcomes in Rodents. J. Vis. Exp. (106), e53109, doi:10.3791/53109 (2015).

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