Utilisant une bande Dissoudre Oralement pour les études pharmacologiques et toxicologiques: une alternative simple et Humane à Oral Gavage pour les animaux
Summary
Le protocole suivant décrit une nouvelle méthode pour l'administration de médicaments par voie orale chronique à l'aide d'une bande de dissolution par voie orale (ODS) au lieu de la méthode de gavage plus communément utilisée par voie orale. Nous démontrons que la délivrance de médicaments précliniques, par voie orale selon la méthode ODS représente une alternative sûre, pratique et humain de gavage oral.
Abstract
Avant de tester de nouveaux produits thérapeutiques chez l' homme, à court et à long terme préclinique (c. -à- animal), pharmacologique répétitif et les tests toxicologiques sont nécessaires. Dans la plupart des cas, la voie d'administration préférée est par administration orale. A l'heure actuelle, l'administration orale est le plus souvent réalisée en utilisant une procédure de gavage oral, en partie, parce qu'elle peut obtenir un dosage constant et précis dans le modèle animal. Bien que cette méthode est bien établi qu'il n'ont des complications qui peuvent entraîner un taux élevé d'attrition des animaux. A cette fin, la procédure instituée ici décrit une alternative à la méthode de gavage oral, dans lequel le médicament souhaité est incorporé dans un exhausteur de goût, la dissolution par voie orale bande (ODS) qui peut être simplement présentée à l'animal d'essai où il est ensuite repris rapidement avec manipulation minimale du sujet d'essai. Ici, nous démontrons que la délivrance de médicaments précliniques, par voie orale selon la méthode ODS représente un alte sûr, pratique et humainrnative à un gavage oral.
Introduction
Pour la traduction réussie d'un médicament à partir de (expérimentation animale) préclinique au développement clinique, une série de bien définie, les études pharmacologiques et toxicologiques aiguës et chroniques doivent être effectuées dans des modèles animaux en utilisant la voie d'administration clinique d'administration envisagée (qui est normalement la voie orale). Pour atteindre cet objectif, la plupart des études pré-cliniques utilisent actuellement une procédure de gavage oral étant donné que les résultats de cette méthode dans une prestation uniforme et précise du composé d'essai à l'animal. Cependant, dans de nombreux cas, par gavage oral est pas bien tolérée par l'animal et accumulation de preuves suggère que la méthode est associée à une quantité importante de stress induction 1.
Cela est particulièrement vrai dans le développement de traitements pour les conditions de vie à long chroniques qui nécessitent des études précliniques à plus long terme, comme est le cas, mais sans s'y limiter, presque tous les troubles neuropsychiatriques. Pour instance, dans un modèle de souris transgénique de la maladie d'Alzheimer, il a été récemment suggéré que la méthode de gavage lui – même pourrait brouiller les résultats expérimentaux en raison de le dosage du stress 2 induite. De même, dans un modèle de souris de la consommation d'alcool, les résultats non publiés de notre propre laboratoire ont montré que l'insertion répétitive du tube de gavage – en soi – peut réduire de manière significative le niveau de consommation d'alcool au point de mettre en péril l'intégrité de l'expérimentation paradigme (voir Figure 1).
Compte tenu des limitations mentionnées ci-dessus associés à la procédure de gavage oral, un effort considérable a été mis vers le développement de nouvelles méthodes de prestation préclinique de médicaments par voie orale. Approches actuelles comprennent l' incorporation du composé d'essai dans des mélanges de beurre d'arachide 3, moules gélatineux 4-5, pastilles de chocolat 6, l' eau 7, et des craquelins de plaquettes 8 potable, qui sont tous associATED avec des degrés de questions , y compris l'incapacité variant à utiliser de manière fiable dans le modèle animal, le manque d'adoption de l' absorption du composé d'essai par le sujet de test ou de préférence individuelle pour la saveur qui rend le médicament moins facilement consommé 9.
La procédure introduite ici décrit un procédé dans lequel le médicament souhaité est incorporé dans une aromatisée, bande de dissolution par voie orale (ODS) qui peut être facilement et rapidement être utilisé pour administrer oralement le composé d'essai à l'animal d'essai. Ce document met l'accent sur la démonstration de l'efficacité de la méthode ODS en utilisant des souris. Cependant, il n'y a aucune raison de penser que la même méthode ne serait pas aussi utile dans d'autres rongeurs, ainsi que des sujets mammifères plus grands. Cliniquement, l'utilisation des SAO commence à être adoptée chez les patients pédiatriques et gériatriques, comme un moyen de surmonter les difficultés de déglutition 10. Nous proposons que les SAO peut également être utilisé avec succès dans les programmes de découverte de médicaments précliniques comme un coffre-fort, pratiqueEt alternative humaine au gavage oral.
Protocol
Representative Results
Discussion
Gavage oral est associée à de nombreuses complications qui résultent de la collecte des données potentiellement compromis et des taux élevés d'attrition des animaux 1. Voici une méthode simple de délivrance de médicaments par voie orale est introduit à travers laquelle des souris (et potentiellement d'autres animaux) peuvent facilement et de manière fiable consommer le médicament de choix par le biais d'une bande de dissolution par voie orale (ODS). Notamment, l'utilisation de cett…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Les auteurs tiennent à remercier Jamie Thuy pour le travail technique. Ce travail a été soutenu en partie par des subventions de recherche SC CTSI NIH / NCRR / NCATS – UL1TR000130 (DLD), AA022448 (DLD), et l'USC School of Pharmacy. En outre, à dissolution rapide films oraux contenant IVM ont été aimablement fournies par Cure Pharmaceutical (Oxnard, CA).
Materials
| Orally Dissolving Strip | Cure Pharmaceutical | Available upon special request. Alternatively, ODS may also be prepared in-house. | |
| Gavage Feeding Needle | VWR | 7912 | Our rodent studies utilized a 18-gauge feeding needle. This size may need to be adjusted for use in other mammilian species. |
| Sucrose | Sigma Aldrich | S0389-500G |
References
- Brown, A. P., Dinger, N., Levine, B. S. Stress produced by gavage administration in the rat. Contemp Top Lab Anim Sci. 39 (1), 17-21 (2000).
- Gonzales, C., et al. Alternative method of oral administration by peanut butter pellet formulation results in target engagement of BACE1 and attenuation of gavage-induced stress responses in mice. Pharmacol Biochem Behav. 126, 28-35 (2014).
- Walker, M. K., et al. A less stressful alternative to oral gavage for pharmacological and toxicological studies in mice. Toxicol Appl Pharmacol. 260 (1), 65-69 (2012).
- Zhang, L. Voluntary oral administration of drugs in mice. Protocol Exchange: Nature Publishing Group. , (2011).
- Froehlich, J. C., Hausauer, B. J., Federoff, D. L., Fischer, S. M., Rasmussen, D. D. Prazosin reduces alcohol drinking throughout prolonged treatment and blocks the initiation of drinking in rats selectively bred for high alcohol intake. Alcohol Clin Exp Res. 37 (9), 1552-1560 (2013).
- Goldkuhl, R., Carlsson, H. E., Hau, J., Abelson, K. S. P. Effect of subcutaneous injection and oral voluntary ingestion of buprenorphine on post-operative serum corticosterone levels in male rats. Eur Surg Res. 41 (3), 272-278 (2008).
- Marx, J. O., Vudathala, D., Murphy, L., Rankin, S., Hankenson, F. C. Antibiotic administration in the drinking water of mice. J Am Assoc Lab Anim Sci. 53 (3), 301-306 (2014).
- Ferguson, S. A., Boctor, S. Y. Use of food wafers for multiple daily oral treatments in young rats. J Am Assoc Lab Anim Sci. 48 (3), 292-295 (2009).
- Turner, P. V., Brabb, T., Pekow, C., Vasbinder, M. A. Administration of substances to laboratory animals: routes of administration and factors to consider. J Am Assoc Lab Anim Sci. 50 (5), 600-613 (2011).
- Bala, R., Pawar, P., Khanna, S., Arora, S. Orally dissolving strips: A new approach to oral drug delivery system. Int J Pharm Investig. 3 (2), 67-76 (2013).
- Potashkin, J. A., Blume, S. R., Runkle, N. K. Limitations of animal models of Parkinson’s disease. Parkinsons Dis. 2011, (2010).
- Machholz, E., Mulder, G., Ruiz, C., Corning, B. F., Pritchett-Corning, K. R. Manual restraint and common compound administration routes in mice and rats. Journal of Visualized Experiments JoVE. (67), e2771 (2012).
- Yardley, M. M., et al. Ivermectin reduces alcohol intake and preference in mice. Neuropharmacology. 63, 190-201 (2012).
- Hoggatt, A. F., Hoggatt, J., Honerlaw, M., Pelus, L. M. A spoonful of sugar helps the medicine go down: a novel technique to improve oral gavage in mice. J Am Assoc Lab Anim Sci. 49, 329-334 (2010).
- Yardley, M. M., Huynh, N., Rodgers, K. E., Alkana, R. L., Davies, D. L. Oral delivery of ivermectin using a fast dissolving oral film: implications for repurposing ivermectin as a pharmacotherapy for alcohol use disorder. Alcohol. 49 (6), 553-559 (2015).
