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癌症研究

Probengewinnung und gleichzeitige chromatographische Quantifizierung von Doxorubicin und Mitomycin C nach Kombination Medikamentenabgabe in Nanopartikel zur Tumor-tragenden Mäusen

Published: October 05, 2017
doi:
10.3791/56159
, , , , , , ,
1Department of Pharmaceutical Sciences,University of Toronto, 2Departments of Medical Biophysics and Radiation Oncology, University of Toronto, Ontario Cancer Institute,University Health Network

Summary

Dieses Protokoll beschreibt eine effiziente und komfortable analytischen Prozess der Probengewinnung und gleichzeitige Bestimmung von mehreren Medikamenten, Doxorubicin (DOX), Mitomycin C (MMC) und ein Cardio-toxische DOX Metabolit, Doxorubicinol (DOXol), in der biologischen Proben aus einem präklinischen Brust-Tumor-Modell mit Nanopartikel Formulierungen von synergistischen Arzneimittelkombination behandelt.

Abstract

Kombinations-Chemotherapie wird häufig in der Klinik zur Behandlung von Krebs verwendet; damit verbundenen negative Auswirkungen auf Normalgewebe schränken jedoch seine therapeutischen Nutzen. Nanopartikel-basierte Arzneimittelkombination hat sich gezeigt, um die Probleme der freien Kombination der Arzneimitteltherapie zu mildern. Unsere früheren Studien haben gezeigt, dass die Kombination von zwei Krebsmedikamente, Doxorubicin (DOX) und Mitomycin C (MMC), produziert einen synergistischen Effekt gegen beide Murine und menschlichen Brustkrebs Zellen in Vitro. DOX und MMC Co geladenen Polymer-Lipid Hybrid Nanopartikel (DMPLN) umgangen verschiedenen Efflux-Transporter-Pumpen, die multidrug-Resistenz und nachgewiesene verbesserte Wirksamkeit bei Brustkrebs Tumormodellen übertragen. Im Vergleich zu konventionellen Lösung Formen, wurde diese überlegene Wirksamkeit von DMPLN die synchronisierten Pharmakokinetik von DOX und MMC und erhöhte intrazelluläre Medikament Bioverfügbarkeit innerhalb von Tumorzellen aktiviert, indem die Nanocarrier PLN. zugeschrieben

Zur Bewertung der Pharmakokinetik und Bio-Vertrieb von verwaltet Co DOX und MMC in kostenlose Lösung und Nanopartikel Formen, eine einfache und effiziente Multi-Drug-Analysemethode mit Reverse-Phase Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) wurde entwickelt. Im Gegensatz zu den bisher gemeldeten Methoden, die DOX oder MMC einzeln im Plasma analysiert, ist diese neue HPLC-Methode in der Lage, gleichzeitig DOX, MMC und ein großer Cardio-toxische DOX Metabolit, Doxorubicinol (DOXol), in verschiedenen biologischen Matrizen ( quantitate z. B. Vollblut, Brusttumor und Herz). Ein dual fluoreszierende und UV absorbierende Sonde 4-Methylumbelliferone (4-MU) diente als interner Standard (I.S.) für einstufige Erkennung von mehreren Drogen-Analyse mit verschiedenen Wellenlängen. Diese Methode wurde erfolgreich eingesetzt, um die Konzentrationen von DOX und MMC geliefert durch Nanopartikel und Lösung Ansätze im Vollblut und verschiedenen Geweben in einer orthotopen Brust Tumor Mausmodell zu bestimmen. Die analytische Methode vorgestellt ist ein nützliches Werkzeug für die prä-klinischen Analyse von Nanopartikel-basierte Lieferung von Medikamenten-Kombinationen.

Introduction

Chemotherapie ist eine primäre Behandlungsmethode für viele Krebsarten, dennoch es oft mit schweren Nebenwirkungen und begrenzte Wirksamkeit aufgrund von Resistenzen und anderen Faktoren1,2,3 ist. Um das Ergebnis der Chemotherapie zu verbessern, wurden Drogen Kombination Therapien angewendet in der Klinik basierend auf Kriterien wie nicht-überlappende Toxizitäten, verschiedene Mechanismen der Wirkdauer und nicht Kreuz Medikament Widerstand4,5 , 6. in klinischen Studien eine bessere Tumor-Response-Rate wurde oft beobachtet, gleichzeitig mit Medikamenten-Kombinationen im Vergleich zu einer Therapie von sequentiellen Medikament Lieferung7,8verabreicht. Gleichzeitige Injektion von mehreren Medikamenten kann jedoch durch suboptimale Bio-Verteilung des freien Arzneiformen, prominente Normalgewebe Toxizität verursachen, die die therapeutische Wirkung9,10,11überwiegt. Nanocarrier-based Drug-Delivery hat sich gezeigt, die Pharmakokinetik und Bio-Vertrieb von gekapselten Medikamenten, Verbesserung der Tumor gezielt Ansammlung12,13,14ändern. Wie in unserem letzten Artikel überprüft, haben Nanopartikel Co geladen mit synergistischen Wirkstoffkombinationen die Fähigkeit, die Probleme der freien Medikamenten-Kombinationen aufgrund ihrer kontrollierten zeitlichen und räumlichen Co Lieferung von mildern gezeigt. mehrere Medikamente zur Tumor-Gewebe, so dass synergistische Drogenwirkungen gegen Krebs Zellen4,15,16. Infolgedessen wurden in beiden präklinischen und klinischen Studien4,17,18überlegenen therapeutischen Wirksamkeit und geringe Toxizität nachgewiesen.

Unsere bisherigen in-vitro- Studien festgestellt, dass die Kombination von zwei Krebsmedikamente, Doxorubicin (DOX) und Mitomycin C (MMC), eine synergistische Wirkung gegen mehrere Brust-Krebs-Zelllinien hergestellt und darüber hinaus Co laden DOX und MMC innerhalb Polymer-Lipid-Hybrid-Nanopartikel (DMPLN) überwand verschiedenen multiresistenten verbunden Efflux Pumpen (z. B. P-Glykoprotein und Brust Krebs beständig Protein)19,20,21. In Vivo, konnten DMPLN räumlich-zeitliche Co Lieferung von DOX und MMC zu Tumor Websites und erhöhte Bioverfügbarkeit von Medikamenten innerhalb von Krebszellen, wie durch Moderation der Bildung von DOX Metaboliten Doxorubicinol (DOXol)22angegeben. Infolgedessen verbessert die DMPLN Tumor Zelle Apoptosis, Tumor Wachstumshemmung und längeren Host überleben im Vergleich um zu kostenlosen DOX und MMC-Kombination oder eine liposomale DOX Formulierung22,23,24, 25.

Die tatsächliche Menge an Drogen Co geliefert durch eine Nanocarrier Analyse ist von entscheidender Bedeutung für die Gestaltung effektiver Nanopartikel Formulierungen. Viele Methoden wurden entwickelt, um die Plasmaspiegel von DOX oder MMC Einzeldosen mit Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) allein oder in Kombination mit Massenspektrometrie (MS)26,27,28 analysieren , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34. diese Methoden sind jedoch oft zeitaufwändig und unpraktisch für Kombinationstherapie wie eine große Anzahl von biologischen Proben muss separat für die Analyse von mehreren Medikamenten (manchmal einschließlich Droge Metaboliten) vorbereitet werden. Neben der starken Plasmaproteinbindung von DOX und MMC haben roten Blutkörperchen auch eine große Fähigkeit zu binden und konzentrieren sich viele Krebsmedikamente35,36. So kann Plasmaanalyse DOX oder MMC tatsächliche Droge Blutkonzentrationen verschleiern. Die vorliegende Arbeit (Abbildung 1) beschreibt eine einfache und robuste mehrere Drogen Analysemethode mit umgekehrter Phase HPLC gleichzeitig extrahieren und quantitate DOX, MMC und DOX Metaboliten Doxorubicinol (DOXol) aus Vollblut und verschiedenen Geweben ( z. B. Tumoren). Sie ist erfolgreich angewendet worden, um die Pharmakokinetik und Bio-Vertrieb von DOX und MMC sowie die Bildung von DOXol nach Drug-Delivery über kostenlose Lösungen oder Nanopartikel Formulare (d.h., DMPLN und liposomalen DOX) in einer Orthotopically zu bestimmen implantiert murinen Brusttumor Mausmodell nach intravenösen (i.v.) Injektion22.

Protocol

alle Tierversuche wurden genehmigt durch die Animal Care Ausschuss des University Health Network am Ontario Cancer Institute und im Einklang mit dem Canadian Council über Animal Care Leitlinien. 1. biologische Probenvorbereitung sammeln die Vollblut, wichtige Organe und Brust-Tumor zu vorgegebenen Zeitpunkten nach der intravenösen (i.v.) Verabreichung von wirkstoffhaltigen Formulierungen (z.B. DMPLN, liposomale DOX) injizieren ein Brust-Tumor-tra…

Representative Results

Zwei Krebsmedikamente, DOX und MMC sowie der DOX Metabolit, DOXol, wurden gleichzeitig ohne biologische Störungen unter der gleichen angewandte Gradienten HPLC Zustand mit 4-MU als die I.S. für die Fluoreszenz und die UV-Detektoren nachgewiesen. DOX, MMC, DOXol und 4-MU waren gut getrennt voneinander mit Retentionszeiten von 5,7 min für MMC, 10,4 min für DOXol, 10,9 min für 4-MU und 11,1 min für DOX (Abbildung 2). Jedes Medikament im Vollblut und versch…

Discussion

Im Vergleich zu anderen chromatographischen Methoden, die den Nachweis einer einzigen Wirkstoff-Spezies zu einem Zeitpunkt zu ermöglichen, ist dieses HPLC-Protokolls in der Lage, gleichzeitig drei Wirkstoffe (DOX, MMC und DOXol) in der gleichen biologischen Matrix ohne die Notwendigkeit zu ändern quantitate die mobile Phase. Diese Vorbereitung und Analyse-Methode wurde erfolgreich eingesetzt, um die Pharmakokinetik und Bio-Vertrieb von zwei Nanopartikel-based Drug Delivery Systeme bestimmen (z. B. liposomalen …

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Die Autoren erkennen dankbar der Anlagen Zuschuss von naturwissenschaftlichen und technischen Forschung (NSERC) Council of Canada für HPLC, Betriebskostenzuschuss seitens des Canadian Institute of Health Research (CIHR) und Canadian Breast Cancer Research (CBCR) Allianz X.Y. Wu und der University of Toronto-Stipendium für R.X. Zhang und T. Zhang.

Materials

Doxorubicin  Polymed Theraeutics 111023 Anticancer drug
Mitomycin C Polymed Theraeutics 060814 Anticancer drug
Doxorubicinol (DOXol) Toronto Research Chemicals D558020 Metabolite of DOX
4-Methylumbelliferone sodium salt  Sigma-Aldrich M1508 Internal standard
Myristic Acid Sigma-Aldrich 544-63-8   Materials for poly-lipid hybrid nanoparticles
Polyoxyethylene (100) Stearate Spectrum M1402 Materials for poly-lipid hybrid nanoparticles
Polyoxyethylene (40) Stearate Sigma-Aldrich P3440 Materials for poly-lipid hybrid nanoparticles
Pluronic F68 (PF68) BASF Corp. 9003-11-6 Materials for poly-lipid hybrid nanoparticles
Ultrasonication (UP100H) Hielscher, Ultrasound Technology NA Nanoparticle preparation
Water Bath (ISOTEMP 3016HS) Fisher Scientific NA Nanoparticle preparation
Liposomal Doxorubicin  (Caelyx) Janssen Purchased from the pharmacy Princess Margaret Hospital Clinically-approved nanoparticle formulation 
HPLC-graded Methanol Caledon Chemicals 6701-7-40 HPLC mobile phase composition
HPLC-graded H2O Caledon Chemicals 8801-7-40 HPLC mobile phase composition
HPLC-graded Acetonitrile  Caledon Chemicals 1401-7-40 HPLC mobile phase composition
Trifluoroacetic Acid Sigma-Aldrich 302031 HPLC mobile phase composition
0.45 μm Nylon Membrane Filter Paper Whatman WHA7404004 HPLC mobile phase preparation
1cc Plastic Syringes Becton, Dickinson and Company 2606-309659 Treatment injection
5cc Plastic Syringes Becton, Dickinson and Company 2608-309646 Tissue collections
30G 1/2 Needles Becton, Dickinson and Company 305106 Treatment injection
25G 5/8 Needles Becton, Dickinson and Company 305122 Tissue collections
Sterile 0.9% Saline Univeristy of Toronto House Brand 1011 Tissue perfusion
13 ml Rounded-bottom conical tube  SARSTEDT 62.515.006 Prolyprolene, tissue homogenization
Alpha Minimum Essential Medium (MEM)  Gibco 12571063 Cell medium
1 x Phosphate Buffer Saline Gibco 10010023 Tissue homogenization
Triton X-100 Sigma-Aldrich X100-100 ML Tissue homogenization
Formic acid Caledon Chemicals 1/5/3840 Adjust pH for extraction solvent
Sodium heparin sprayed plastic tubes Becton, Dickinson and Company 367878 Blood collection
Analytical Weigh Balance  Sartorius  CPA225D NA
pH meters  Fisher Scientific 13-637-671 accumet BASIC
Vortex Mixter Fisher Scientific 02-215-365 Vortexing samples at desired speed
1.5 ml  Microcentrifuge Tube Fisherbrand 2043-05408129 Prolyprolene
Model 1000 homogenizer Fisher Scientific 08-451-672 Tissue homogenization
Centrifuge 5702R Eppendorf 5702R Extraction preparation
Heated Evaporator System Glas-Col NA Sample reconstitution
HPLC Screw Thread Vials DIKMA 5320 HPLC sample injection
HPLC Screw Caps with PTFE White Silicone Septa DIKMA 5325 HPLC sample injection
HPLC Polypropylene Insert   Agilent Technologies 5182-0549 Maximum volume 250 μl, HPLC sample injection
Xbridge C18 Column Waters Corporation 186003117 Drug analysis
Gradient pump  Waters Corporation W600 Drug analysis
Auto-sampler Waters Corporation W2707 Drug analysis
Photodiode array detector  Waters Corporation W2998 Drug analysis
Multi λ fluoresence detector  Waters Corporation W2475 Drug analysis
EMPOWER 2 Waters Corporation NA Data analysis software
Scientist Micromath NA Pharmacokinetic analysis
Female Balb/c Mice Jackson Laboratory 001026 In vivo
EMT6/WT Breast Cancer Cells Provided by Dr. Ian Tannock; Ontario Cancer Institute NA In vivo
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Zhang, R. X., Zhang, T., Chen, K., Cheng, J., Lai, P., Rauth, A. M., Pang, K. S., Wu, X. Y. Sample Extraction and Simultaneous Chromatographic Quantitation of Doxorubicin and Mitomycin C Following Drug Combination Delivery in Nanoparticles to Tumor-bearing Mice. J. Vis. Exp. (128), e56159, doi:10.3791/56159 (2017).
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