Summary

Voorbereiding op stabiele bicyclische Aziridinium ionen en hun Ring-Opening voor de synthese van Azaheterocycles

Published: August 22, 2018
doi:

Summary

Bicyclische aziridinium ionen zoals 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptaan tosylate werden gegenereerd op basis van 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl] aziridine, die werd gebruikt voor de bereiding van gesubstitueerde piperidines en azepanes via regio- en stereospecific ring-expansie met verschillende nucleofielen. Dit zeer efficiënt protocol konden we bereiden gevarieerde azaheterocycles met inbegrip van natuurlijke producten zoals fagomine, analoog febrifugine en balanol.

Abstract

Bicyclische aziridinium ionen werden gegenereerd door het verwijderen van een geschikte verlaten groep via interne nucleofiele aanval door het stikstofatoom in de aziridine ring. Het nut van bicyclische aziridinium ionen, specifiek 1-azoniabicyclo [3.1.0] hexaan en 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptaan tosylate gemarkeerd in de openingen van de aziridine ring door de nucleofiel met de release van de stam van de ring aan opbrengst de corresponderende ring-uitgebreid azaheterocycles zoals pyrrolidine, piperidine en azepane met verschillende substituenten op de ring in de regio- en stereospecific manier. Hierin, rapporteren we een eenvoudige en handige methode voor de voorbereiding van de stabiele 1-azabicyclo [4.1.0] heptaan tosylate gevolgd door selectieve ring openen via een nucleofiele aanval op de brug of op de bruggenhoofd koolstof opbrengst piperidine en azepane ringen, respectievelijk. Deze synthetische strategie konden we biologisch actieve natuurproducten die piperidine en azepane motief met inbegrip van sedamine, allosedamine, fagomine en balanol op zeer efficiënte manier voor te bereiden.

Introduction

Onder drie ring cyclische verbindingen heeft aziridine soortgelijke energie van de stam van de ring als cyclopropaan en oxiraan veroorloven diverse stikstof bevattende cyclische en acyclische verbindingen via ring1,2,3te openen. Echter, de kenmerken en de reactiviteit van aziridine afhankelijk van de substituent ring stikstof. Aziridine met een intrekking van het elektron groep aan de ring stikstof4, heet “geactiveerde aziridine”, die is geactiveerd met de binnenkomende nucleofiel zonder enige extra activerend reagens reageren. Aan de andere kant, is “niet-geactiveerde aziridine” met elektron-doneren substituent op stikstof vrij stabiel en inerte aan het nucleofiel, tenzij het wordt geactiveerd als een aziridinium-ion als ikeen (Figuur 1a)5, 6 , 7. de ring-opening van een niet-geactiveerde aziridine hangt af van verschillende factoren zoals de substituenten aan C2 en C3 koolstof van aziridine, het elektrofiel de aziridine ring en de binnenkomende nucleofiel te activeren. De isolatie en de karakterisering van een aziridinium-ion is niet mogelijk vanwege haar hoge reactiviteit richting ring-opening reactie van een nucleofiel, maar zijn vorming en zijn kenmerken werden spectroscopically waargenomen met een niet-nucleofiele teller-anion 5 , 8 , 9 , 10. de regio- en Stereoselectieve ring-opening reactie van aziridinium ion door een geschikt nucleofiel levert stikstof bevattende acyclische waardevolle moleculen (Pik en Pii)5, 6,7,,8,,9,10.

Ook is een bicyclische aziridinium ion (Ikb) eventueel gegenereerd via de verwijdering van de verlaten groep door de nucleofiele aanval van ring stikstof van aziridine in intramoleculaire mode (Figuur 1b). Vervolgens ondergaat dit intermediair ring-expansie met de binnenkomende nucleofiel via de vrijlating van ring stam. De vorming en de stabiliteit van bicyclische aziridinium ion zijn afhankelijk van vele factoren zoals de substituenten, de grootte van de ring, en oplosmiddel middellange9. De regio- en stereoselectiviteit van de aziridine ring-expansie is een cruciaal aspect van de synthetische nut, die afhangt van de aard van de substituenten in het begin substraat en de kenmerken van toegepaste nucleofiel.

In onze vroege studie, gelukt om te bereiden 1-azoniabicyclo [3.1.0]hexane tosylate ikb (n = 1) wiens latere ring-expansie resulteerde in de vorming van een pyrrolidine en een piperidine (Piii enivvan het P, n = 1, Figuur 1)8. Als onderdeel van onze voortdurende studie over de bicyclische aziridinium ion chemie, we beschrijft hierin de vorming van 1-azoniabicyclo [4.1.0]heptane tosylate ikb (n = 2) als een representatief voorbeeld. Dit was bereid uit 2-(4-toluensulfonyloxybutyl) aziridine en zijn ring-expansie was trigged door een nucleofiel veroorloven waardevolle piperidine en azepane (Pik en Pii, n = 2, Figuur 1) met uiteenlopende substituenten rond de ring11. De ring-expansie van enantiomeer aziridine 4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1) resulteerde in de asymmetrische synthese van gesubstitueerde azaheterocycles die van toepassing zijn op biologisch bouwen actieve moleculen met piperidine en azepane skelet. Dit synthetische protocol is vereffend voor verschillende verbindingen, variërend van eenvoudige 2-cyanomethylpiperidine 5f, 2-acetyloxymethylpiperidine 5 h en 3-hydroxyazepane- 6j tot meer complexe moleculen met inbegrip van natuurlijke producten zoals fagomine (9), febrifugine, analoge (12) en balanol (15) in optisch zuivere vormen11.

Protocol

1. synthese van (6R) -1-[()-1-Phenylethyl)-1-Azoniabicyclo van deR[4.1.0] heptaan Tosylate (4) Synthese van 4-(R)-[1-(R) -1-phenylethyl) aziridin-2-yl] butyl 4-methylbenzenesulfonate (2) Toevoegen van 100 mg 4-[(R)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 (0.46 mmol, 1.0 equiv), 140 µL van triethylamine (Et3N, 1,0 mmol, 2.2 equiv), en een magnetische roer-bar in een rondbodemkolf oven gedr…

Representative Results

De reactie van 4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 met p- Tolueensulfonzuur anhydride en triethylamine in CH2Cl2 bij kamertemperatuur voor 1.0 h leverde de overeenkomstige 2 – opbrengst (4-tosyloxybutyl) aziridine 2 in 96. 1 H NMR (400 MHz) spectrum voor samengestelde 2 in CD3CN op verschillende …

Discussion

Piperidine en azepane zijn twee van de meest voorkomende azaheterocycles in vele levensreddende geneesmiddelen en antibiotica waaronder diverse biologisch actieve natuurproducten16. Om toegang tot zowel enantiomeer piperidine (5) en azepane (6) met verschillende substituenten, we develped een efficiënte synthetische methode door de vorming van 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptaan tosylate van entiopure 2-(4-hydroxybutyl) aziridne gevolgd door regiospecific nucleofiele…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Dit werk werd gesteund door de National Research Foundation Korea (NRF-2012M3A7B4049645 en hugs onderzoeksfonds (2018).

Materials

Thin Layer Chromatography (TLC) Merck 100390
UV light Sigma-Aldrich Z169625-1EA
Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer Bruker NA
JASCO P-2000 JASCO P-2000 For optical rotation
High resolution mass spectra/ MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry AB SCIEX 4800 Plus  High resolution mass spectra
(2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester, 98% Sigma-Aldrich 57,054-0
(2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester Sigma-Aldrich 57,051-6
Triethylethylamine DAEJUNG 8556-4400-1L CAS No: 121-44-8
Dichloromethane SAMCHUN M0822-18L CAS No: 75-09-2
p-Toluenesulfonic anhydride Sigma-Aldrich 259764-25G CAS No: 4124-41-8
n-Hexane SAMCHUN H0114-18L CAS No: 110-54-3
Ethyl acetate SAMCHUN E0191-18L CAS No: 141-78-6
Sodium sulfate SAMCHUN S1011-1kg CAS No: 7757-82-6
Acetonitrile-d3 Cambridge Isotope Laboratories, Inc 15G-744-25g CAS No: 2206-26-0
Acetonitrile SAMCHUN A0127-18L CAS No: 75-05-8
1,4-Dioxane SAMCHUN D0654-1kg CAS No: 123-91-1
Sodium hydroxide DUKSAN A31226-1kg CAS No: 1310-73-2
Sodium acetate Alfa Aesar 11554-250g CAS No: 127-09-3
Lithium aluminum hydride TCI L0203-100g CAS No: 16853-85-3
Tetrahydrofuran SAMCHUN T0148-18L CAS No: 109-99-9
Sodium azide D.S.P 703301-500g CAS No: 26628-22-8
Cesium fluoride aldrich 18951-0250-25g CAS No: 13400-13-0
Tetrabutylammonium bromide aldrich 426288-25g CAS No: 1643-19-2
Sodium iodide aldrich 383112-100g CAS No: 7681-82-5
Sodium cyanide Acros Organics 424301000-100g CAS No: 143-33-9
Sodium thiocyanate aldrich 467871-250g CAS No: 540-72-7
Sodium methoxide aldrich 156256-1L CAS No: 124-41-4
Benzylamine Alfa Aesar A10997-1000g CAS No: 100-46-9
Phenol TCI P1610-500g CAS No: 108-95-2
Sodium benzoate Alfa Aesar A15946-250g CAS No: 532-32-1
Chloroform-d Cambridge Isotope Laboratories, Inc DLM-7TB-100S/16H-239, 100g CAS No: 865-49-6
Dimethyl sulfoxide-d6 Cambridge Isotope Laboratories, Inc DLM-10-25, 25g CAS No: 2206-27-1
Methanol SAMCHUN M0585-18L CAS No: 67-56-1
Ninhydrin Alfa Aesar A10409-250g CAS No: 485-47-2
Phosphomolybdic acid hydrate TCI P1910-100g CAS No: 51429-74-4
p-Anisaldehyde aldrich A88107-5g CAS No: 123-11-5

References

  1. Singh, G. S., D’hooghe, M., De Kimpe, N. Synthesis and Reactivity of C-Heteroatom-Substituted Aziridines. Chem. Rev. 107, 2080-2135 (2007).
  2. Yudin, A. . Aziridines and Epoxides in Organic Synthesis. , (2006).
  3. Lee, W. K., Ha, H. J. Highlight of the Chemistry of Enantiomerically Pure Aziridine-2-carboxylates. Aldrichimica Acta. 36, 57-63 (2003).
  4. Ghorai, M. K., Bhattacharyya, A., Das, S., Chauhan, N. Ring Expansions of Activated Aziridines and Azetidines. Top. Heterocycl. Chem. 41, 49-142 (2016).
  5. Kim, Y., Ha, H. -. J., Yun, S. Y., Lee, W. K. The preparation of stable aziridinium ions and their ring-openings. Chem. Commun. , 4363-4365 (2008).
  6. D’hooghe, M., Van Speybroeck, V., Waroquier, M., De Kimpe, N. Regio- and stereospecific ring opening of 1,1-dialkyl-2-(aryloxymethyl)aziridinium salts by bromide. Chem. Commun. , 1554-1556 (2006).
  7. Stankovic, S., D’hooghe, M., Catak, S., Eum, H., Waroquier, M., Van Speybroeck, V., De Kimpe, N., Ha, H. J. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chem. Soc. Rev. 41, 643-665 (2012).
  8. Ji, M. K., Hertsen, D., Yoon, D. H., Eum, H., Goossens, H., Waroquier, M., Van Speybroeck, V., D’hooghe, M., De Kimpe, N., Ha, H. J. Nucleophile-Dependent Regio- and Stereoselective Ring Opening of 1-Azoniabicyclo[3.1.0]hexane Tosylate. Chem. Asian J. 9, 1060-1067 (2014).
  9. Mtro, T. -. X., Duthion, B., Gomez Pardo, D., Cossy, J. Rearrangement of β-amino alcohols viaaziridiniums: a review. Chem. Soc. Rev. 39, 89-102 (2010).
  10. Dolfen, J., Yadav, N. N., De Kimpe, N., D’hooghe, M., Ha, H. J. Bicyclic Aziridinium Ions in Azaheterocyclic Chemistry-Preparation and Synthetic Application of 1-Azoniabicyclo[n.1.0]alkanes. Adv. Synth. Catal. 358, 3485-3511 (2016).
  11. Choi, J., Yadav, N. N., Ha, H. -. J. Preparation of a Stable Bicyclic Aziridinium Ion and Its Ring Expansion toward Piperidines and Azepanes. Asian J. Org. Chem. 6, 1292-1307 (2017).
  12. Yadav, N. N., Choi, J., Ha, H. -. J. One-pot multiple reactions: asymmetric synthesis of 2,6-cis-disubstituted piperidine alkaloids from chiral aziridine. Org. Biomol. Chem. 14, 6426-6434 (2016).
  13. Angoli, M., Barilli, A., Lesma, G., Passarella, D., Riva, S., Silvani, A., Danieli, B. Remote Stereocenter Discrimination in the Enzymatic Resolution of Piperidine-2-ethanol. Short Enantioselective Synthesis of Sedamine and Allosedamine. J. Org. Chem. 68, 9525-9527 (2003).
  14. Shaikh, T. M., Sudalai, A. Enantioselective Synthesis of (+)-α-Conhydrine and (-)-Sedamine by L-Proline-Catalysed α-Aminooxylation. Eur. J. Org. Chem. , 3437-3444 (2010).
  15. Miyabe, H., Torieda, M., Inoue, K., Tajiri, K., Kiguchi, T., Naito, T. Total Synthesis of (−)-Balanol. J. Org. Chem. 63, 4397-4407 (1998).
  16. Castillo, J. A., Calveras, J., Casas, J., Mitjans, M., Vinardell, M. P., Parella, T., Inoue, T., Sprenger, G. A., Joglar, J., Clapes, P. Fructose-6-phosphate Aldolase in Organic Synthesis: Preparation of d-Fagomine, N-Alkylated Derivatives, and Preliminary Biological Assays. Org. Lett. 8, 6067-6070 (2006).
  17. Kikuchi, H., Yamamoto, K., Horoiwa, S., Hirai, S., Kasahara, R., Hariguchi, N., Matsumoto, M., Oshima, Y. Exploration of a New Type of Antimalarial Compounds Based on Febrifugine. J. Med. Chem. 49, 4698-4706 (2006).

Play Video

Cite This Article
Yadav, N. N., Ha, H. Preparation of Stable Bicyclic Aziridinium Ions and Their Ring-Opening for the Synthesis of Azaheterocycles. J. Vis. Exp. (138), e57572, doi:10.3791/57572 (2018).

View Video