Магнитные, акустические и оптические тройные микропузырьки для магнитной гипертермии и пототермической комбинированной терапии рака
Summary
Здесь представлен протокол для изготовления микропузырьков с наночастицами оксида железа (NSM) путем самосборки, синергизирующей магнитной, акустической и оптической реакции в одной нанотерапевтической платформе для магнитной гипертермии и фототермической комбинированной терапии рака.
Abstract
Точность доставки противораковых агентов, которые нацелены на целенаправленную и глубоко проникающих доставок, а также контролируемое высвобождение в месте опухоли, была поставлена под сомнение. Здесь мы изготавливаем микропузырьки с наночастицами оксида железа (NSM) путем самосборки, синергизирующей магнитной, акустической и оптической реакции на одной нанотерапевтической платформе. Наночастицы оксида железа служат как магнитными, так и фототермическими агентами. После внутривенной инъекции NSM можно магнитно направлять к месту опухоли. Ультразвук запускает высвобождение наночастиц оксида железа, облегчая проникновение наночастиц вглубь опухоли из-за кавитационного эффекта микропузырьков. После этого магнитная гипертермия и фототермическая терапия могут быть выполнены на опухоли для комбинированной терапии рака, решения для резистентности рака из-за гетерогенности опухоли. В этом протоколе был выполнен синтез и характеристика NSM, включая структурные, химические, магнитные и акустические свойства. Кроме того, противораковой эффективность при тепловой терапии исследовали с использованием культур клеток in vitro. Предлагаемая стратегия доставки и комбинированная терапия имеют большие перспективы в лечении рака для улучшения как доставки, так и противоопухолевой эффективности.
Introduction
Рак является одним из самых смертоносных заболеваний, вызывая миллионы смертей каждый год во всем мире и огромные экономические потери1. В клиниках обычные противоопухолевые методы лечения, такие как хирургическая резекция, лучевая терапия и химиотерапия, все еще не могут обеспечитьудовлетворительную терапевтическую эффективность2. Ограничениями этих методов лечения являются высокие токсические побочные эффекты, высокая частота рецидивов и высокая частота метастазирования3. Например, химиотерапия страдает от низкой эффективности доставки химиопрепаратов именно к месту опухоли4. Неспособность лекарств проникать глубоко в опухолевую ткань через биологические барьеры, включая внеклеточный матрикс и высокое давление опухолевой интерстициальной жидкости, также отвечает за низкую терапевтическую эффективность5. Кроме того, резистентность опухоли обычно бывает у пациентов, получавших лечение однократной химиотерапией6. Таким образом, методы, при которых происходит термическая абляция опухоли, такие как фототермическая терапия (PTT) и терапия магнитной гипертермии (MHT), показали многообещающие результаты для снижения резистентности опухоли и появились в клинических испытаниях7,8,9.
PTT запускает термическую абляцию раковых клеток действием фототермических конверсионных агентов при облучении лазерной энергией. Генерируемая высокая температура (выше 50 °C) вызывает полный некроз клеток10. Совсем недавно было продемонстрировано, что наночастицы оксида железа (ИОНП) можно считать фототермическим конверсионным агентом, который может быть активирован ближним инфракрасным (NIR) светом11. Несмотря на низкий коэффициент молярной абсорбции в ближней инфракрасной области, ИОНП являются кандидатами на низкотемпературную (43 °C) фототермическую терапию, модифицированную терапию для уменьшения повреждений, вызванных тепловым воздействием на нормальные ткани, и для инициирования противоопухоляного иммунитета против метастазирования опухоли12. Одним из ограничений PTT является низкая глубина проникновения лазера. Для глубоко расположенных опухолей переменным магнитным полем (AFM), индуцированный нагрев наночастиц оксида железа, также называемый магнитной гипертермией, является альтернативной терапией для PTT13,14. Основным преимуществом МГТ является высокое проникновение магнитного поля15. Однако требуемая относительно высокая концентрация ИОНП остается основным недостатком для его клинического применения. Эффективность доставки наномедицины (или наночастиц) к солидным опухолям у животных была 1-10% из-за ряда препятствий, включая кровообращение, накопление и проникновение16,17. Поэтому контролируемая и целенаправленная стратегия доставки ИОНП с возможностью достижения высокого проникновения в ткани представляет большой интерес в лечении рака.
Ультразвуковая опосредоваемая доставка наночастиц показала свою способность облегчать проникновение наночастиц вглубь опухолевой ткани, благодаря явлению, называемому микросубблированной кавитацией18,19. В настоящем исследовании мы изготавливаем микропузырьки с оболочкой IONP (NSM) путем самосборки, синергизирующей магнитной, акустической и оптической реакции на одной нанотерапевтической платформе. NSM содержит воздушное ядро и оболочку из наночастиц оксида железа диаметром около 5,4 мкм. NSM могут быть магнитно направлены к месту опухоли. Затем высвобождение ИОНП запускается ультразвуком, сопровождающимся кавитацией микробубблинга и микропотоком. Импульс, полученный от микропотока, облегчает проникновение ИОНП в опухолевую ткань. PTT и MHT могут быть достигнуты путем лазерного облучения NIR или применения AFM, или с комбинацией обоих.
Protocol
Representative Results
Discussion
Здесь мы представили протокол изготовления микропузырьков с наночастицами оксида железа (NSM) путем самосборки, синергизирующей магнитной, акустической и оптической реакции на одной нанотерапевтической платформе. ИОНП были плотно упакованы вокруг воздушного ядра, образуя магнитную о?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Эта работа была поддержана Национальным фондом естественных наук Китая (81601608) и NUPTSF (NY216024).
Materials
| 808 nm laser power | Changchun New Industries Optoelectronics Tech | MDL-F-808-5W-18017023 | |
| Calcein-AM | Thermo Fisher SCIENTIFIC | C3099 | |
| Fetal bovine serum | Invitrogen | 16000-044 | |
| Fluorescence Microscope | Olympus | IX71 | |
| Function generator | Keysight | 33500B series | 20 MHz, 2 channels with arbitrary waveform generation capability |
| Gelatin gel | Sigma | 9000-70-8 | |
| Heating machine | Shuangping | SPG-06- II | |
| Homemade focused transducer | Frequency=855, R-X=36.2W+5.8W, |Z|-θ=37W+8° | ||
| Homogenizer | SCILOGEX | D-160 | 8000-30000 rpm |
| Hydrophone | T&C | NH1000 | |
| ICR male mice | OG Pharmaceutical. Co. Ltd | 8-week-old | |
| Inductively coupled plasma optical emission spectrometry | PerkinElmer | ||
| Infrared thermal imaging camera. | FLIR | E50 | |
| Iron(II,III) oxide | Alfa Aesar | 1317-61-9 | 50-100nm APS Powder |
| Laser power meter | Changchun New Industries Optoelectronics Tech | ||
| Oscilloscope | Keysight | DSOX3054T | Bandwidth 500 MHz, Sampling Rate 5 GS/S, 4 channels |
| RF Power Amplifier | T&C | AG1020 | The signal source can also be connected to an external signal source. The gain can be adjusted from 0 to 100%. It has multiple functions such as frequency sweep, pulse, and triangle. |
| Roswell Park Memorial Institute-1640 | KeyGEN BioTECH | KGM31800 | |
| Sodium dodecyl sulfate | Sigma | 151-21-3 | |
References
- Kievit, F. M., Zhang, M. Cancer nanotheranostics: improving imaging and therapy by targeted delivery across biological barriers. Advanced Materials. 23 (36), 217-247 (2011).
- Wu, H., et al. Fe3O4-Based Multifunctional Nanospheres for Amplified Magnetic Targeting Photothermal Therapy and Fenton Reaction. ACS Biomaterials Science & Engineering. 5 (2), 1045-1056 (2018).
- Thorat, N. D., et al. Physically stimulated nanotheranostics for next generation cancer therapy: Focus on magnetic and light stimulations. Applied Physics Reviews. 6 (4), 041306 (2019).
- Sun, Q., Zhou, Z., Qiu, N., Shen, Y. Design of Cancer Nanomedicine: Nanoproperty Integration and Synchronization. Advanced Materials. 29 (14), 1606628 (2017).
- Minchinton, A. I., Tannock, I. F. Drug penetration in solid tumours. Nature Reviews Cancer. 6 (8), 583-592 (2006).
- Anchordoquy, T. J., et al. Mechanisms and Barriers in Cancer Nanomedicine: Addressing Challenges, Looking for Solutions. ACS Nano. 11 (1), 12-18 (2017).
- Cazares-Cortes, E., et al. Recent insights in magnetic hyperthermia: From the “hot-spot” effect for local delivery to combined magneto-photo-thermia using magneto-plasmonic hybrids. Advanced Drug Delivery Reviews. 138, 233-246 (2019).
- Espinosa, A., et al. of Iron Oxide Nanoparticles in Cancer Therapy: Amplification of Heating Efficiency by Magnetic Hyperthermia and Photothermal Bimodal Treatment. ACS Nano. 10 (2), 2436-2446 (2016).
- Rastinehad, A. R., et al. Gold nanoshell-localized photothermal ablation of prostate tumors in a clinical pilot device study. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 116 (37), 18590-18596 (2019).
- Sharma, S. K., Shrivastava, N., Rossi, F., Tung, L. D., Thanh, N. T. K. Nanoparticles-based magnetic and photo induced hyperthermia for cancer treatment. Nano Today. 29, 100795 (2019).
- Das, R., Rinaldi-Montes, N. Boosted Hyperthermia Therapy by Combined AC Magnetic and Photothermal Exposures in Ag/Fe3O4 Nanoflowers. ACS Applied Materials & Interfaces. 8 (38), 25162-25169 (2016).
- Yang, Y., et al. 1D Coordination Polymer Nanofibers for Low-Temperature Photothermal Therapy. Advanced Materials. 29 (40), 1703588 (2017).
- Curcio, A., et al. Iron Oxide Nanoflowers CuS Hybrids for Cancer Tri-Therapy: Interplay of Photothermal Therapy, Magnetic Hyperthermia and Photodynamic Therapy. Theranostics. 9 (5), 1288-1302 (2019).
- Espinosa, A., et al. Hyper)Thermia or Photothermia? Progressive Comparison of Iron Oxide and Gold Nanoparticles Heating in Water, in Cells, and In Vivo. Advanced Functional Materials. 28 (37), 1803660 (2018).
- Xu, C., et al. Magnetic Hyperthermia Ablation of Tumors Using Injectable Fe(3)O(4)/Calcium Phosphate Cement. ACS Applied Materials & Interfaces. 7 (3), 13866-13875 (2015).
- Wilhelm, S., et al. Analysis of nanoparticle delivery to tumours. Nature Reviews Materials. 1, 16014 (2016).
- Chen, H., Zhang, W., Zhu, G., Xie, J., Chen, X. Rethinking cancer nanotheranostics. Nature Reviews Materials. 2, (2017).
- Rapoport, N. Y., Kennedy, A. M., Shea, J. E., Scaife, C. L., Nam, K. H. Controlled and targeted tumor chemotherapy by ultrasound-activated nanoemulsions/microbubbles. Journal of Controlled Release : The Official Journal of the Controlled Release Society. 138 (3), 268-276 (2009).
- Gao, Y., et al. Controlled nanoparticle release from stable magnetic microbubble oscillations. NPG Asia Materials. 8 (4), 260 (2016).
- Bao, B., et al. Mussel-inspired functionalization of semiconducting polymer nanoparticles for amplified photoacoustic imaging and photothermal therapy. Nanoscale. 11 (31), 14727-14733 (2019).
- Wu, H., et al. Enhanced Tumor Synergistic Therapy by Injectable Magnetic Hydrogel Mediated Generation of Hyperthermia and Highly Toxic Reactive Oxygen Species. ACS Nano. 13 (12), 14013-14023 (2019).
- Alzaraa, A., et al. Targeted microbubbles in the experimental and clinical setting. American Journal of Surgery. 204 (3), 355-366 (2012).
